文|氨基觀察

自2013年誕生以來，BTK抑制劑伊布替尼一路狂奔。2021年，其為艾伯維帶來了98億美元的收入。

超強的吸金能力，使得BTK抑制劑吸引了眾多選手加入競爭。目前，全球范圍內已有5款BTK抑制劑獲批上市。這還沒完，還有上百款BTK抑制劑處于在研階段。

當然，不是所有的BTK抑制劑都擁擠在血液瘤領域。一些藥企試圖在自身免疫疾病領域，重建BTK抑制劑的江湖秩序。

只是，創(chuàng)新藥開疆拓土向來不易。今年以來，BTK抑制劑在自身免疫疾病領域的探索，頻頻翻車。

先是賽諾菲因為潛在的肝損傷風險，而被FDA叫停臨床試驗；后有諾誠健華重蹈賽諾菲覆轍。

看起來，想要重建BTK抑制劑的領土，是一場頗具挑戰(zhàn)的戰(zhàn)爭。

01 揮之不去的肝損傷風云

多發(fā)性硬化癥是一種自身免疫性疾病，免疫系統會攻擊中樞神經系統導致脫髓鞘和神經變性。

當前，尚無一款藥物能夠真正治愈多發(fā)性硬化癥，患者們對于一款效果更好的藥物翹首以待，BTK抑制劑希望成為“游戲規(guī)則改變者”。

不少大廠均瞄準了這一適應癥。不過，在征服多發(fā)性硬化癥的路上，BTK抑制劑領域的探索者們，似乎躲不開“肝損傷問題”。

今年10月，德國默克更新了BTK抑制劑Evobrutinib，治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的2期臨床數據。

雖然Evobrutinib治療效果不錯，在復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者中年化復發(fā)率很低，藥物療效持續(xù)時間長達三年半。

但不可忽略的是，Evobrutinib存在較高的肝損傷風險。在臨床試驗中，治療組轉氨酶升高的患者比例達26%。

轉氨酶是反映肝細胞損傷的指標，轉氨酶升高意味著患者的肝功能出現問題。因為這一問題，更是有11%的病人退出試驗。

默克的經歷并非偶然，賽諾菲在多發(fā)性硬化癥領域的探索，也遭遇了肝損傷的問題。

2022年6月30日，FDA暫停了賽諾菲Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的開展的3期臨床試驗，原因就是出現多例藥物引發(fā)的肝損傷。

如今，BTK抑制劑肝損傷問題還在蔓延，國內選手諾誠健華同樣難以幸免。

12月23日，諾誠健華發(fā)布公告表示，FDA已對奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥實施部分臨床擱置，在美國進行的II期研究將不會開展新的患者招募。

促使FDA做出這一決策的原因，同樣是在臨床試驗過程中患者出現了肝損傷。這一消息對于諾誠健華來說，影響可謂不小。

畢竟，BTK抑制劑在自身免疫疾病的探索，是支撐諾誠健華估值的關鍵。受該消息影響，諾誠健華股價跌停，市值蒸發(fā)了55億人民幣。

02 影響究竟幾何？

看起來，肝損傷是BTK抑制劑在自免征程上的常見障礙。這到底是多發(fā)性硬化癥患者自身原因，還是BTK抑制劑的鍋？目前尚未有答案。

那么，揮之不去的肝損傷影響，又將帶來什么后果呢？參照海外藥企經歷，存在影響，但結果未知。

來看最近的例子賽諾菲。如上文所說，賽諾菲的Tolebrutinib在6月，被FDA暫停了臨床患者入組。賽諾菲認為，Tolebrutinib對肝功能正常的人群影響有限。

后續(xù)，賽諾菲修改了臨床試驗方案，在入組患者中將以前存在肝功能障礙的患者排除，并且增加對患者肝功能的檢測頻率。

經過臨床調整后，10月Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗得以繼續(xù)招募患者。

而默克的BTK抑制劑Evobrutinib，雖然在二期臨床中出現了肝損傷，但并未成為其臨床急需推進的攔路虎。目前，默克針對多發(fā)性適應癥的注冊性3期臨床試驗，仍在進行中。

總而言之，BTK抑制劑帶來的副作用，不至于將BTK抑制劑通往多發(fā)性硬化癥的路堵死。

那么，諾誠健華暫停的臨床，又將走向何方呢？據諾誠健華所述，影響可能有限。

一方面，患者轉氨酶升高的情況，在停用奧布替尼后均可逆轉。簡單來說，就是出現肝損傷這一副作用的患者，副作用可能有限。

另一方面，在臨床試驗中，發(fā)生轉氨酶升高的病例數極少。諾誠健華表示，目前針對多發(fā)性適應癥的二期臨床試驗患者入組已經接近尾聲。超過80%以上的患者已經用藥70天以上，并且沒有觀察到轉氨酶升高。

按照FDA的要求，受試者如果使用奧布替尼超過 70 天則可以繼續(xù)使用奧布替尼。也就是說，超過80%以上患者的臨床試驗還可以繼續(xù)。

若真如諾誠健華所說，那么此次肝損傷風波或許只是小挫折。當然，至于真相是否真如公司所說，還有待時間給出答案。

目前來看，市場對該說法存在一定疑慮。正如上文所說，諾誠建華股價應聲跌停?；蛟S，渤健對奧布替尼態(tài)度將是“風向標”。

去年7月，渤健以1.25億美元首付款以及8.12億美元的里程碑款，獲得奧布替尼治療多發(fā)性硬化癥的海外權益。

若“大腿”渤健終止奧布替尼相關臨床，或者出現退貨的情況，那么說明奧布替尼的肝損傷風險的潛在影響不容樂觀。

影響究竟如何，讓我們繼續(xù)看下去。

03 另一大終極挑戰(zhàn)

實際上，毒副作用過大，只是BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領域潛在的風險之一。相比之下，BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領域是否有“用武之地”，是終極挑戰(zhàn)。

的確，B細胞和骨髓細胞在多發(fā)性硬化癥的進展中發(fā)揮重要作用。B細胞能有效激活血液中的T細胞，進而觸發(fā)腦部炎癥，因而在治療多發(fā)型硬化癥中，靶向B細胞的療法或許更具治療前景。

BTK （布魯頓酪氨酸激酶）作為一種非受體酪氨酸激酶，在各種細胞表面受體(主要包括BCR)的信號傳導中發(fā)揮核心作用。

正是在這一背景下，在自身疾病領域，BTK抑制劑被藥企寄予厚望。但實際上，BTK抑制劑治療自身免疫疾病也存在“無效說”。

BTK抑制劑可以治療腫瘤的原因，是因為其可以抑制新的B細胞生成，從而阻止疾病進展。

但這一機制，對于自身免疫疾病或許不管用。因為BTK抑制劑對現有的B細胞沒有攻擊力，而現有病變的B細胞等免疫細胞，才是造成免疫疾病的罪魁禍首。

這種情況下，抑制新的B細胞生成機制，就有幾分“馬后炮”的意思了。“無效說”也由此而來。

可以看到的是，包括新基、阿斯利康、禮來和羅氏等在內，已經有多家巨頭的BTK抑制劑，在自身免疫疾病領域遭遇打擊。

很顯然，在自身免疫領域，BTK抑制劑存在巨大機遇，但危機也是重重。

安全性問題還可以想辦法改進，一旦治療機制遭遇挑戰(zhàn)，那無疑將對現有所有參與者造成重大打擊，甚至堵死BTK抑制劑治療自身免疫疾病的道路。

BTK抑制劑治療自身免疫疾病，到底行不行？這個問題的答案，將會直接決定國內外眾多藥企未來的前景。

那么，誰能給出答案呢？