文|動脈網(wǎng)
12月上旬，一則疑似賀建奎的微信朋友圈表示，自己將重新帶領(lǐng)真邁生物走向IPO，這個小目標(biāo)不禁讓國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)的生存現(xiàn)狀，再次成為行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。
誠然，2022年，國產(chǎn)基因測序儀行業(yè)可謂風(fēng)光無限，資金又再大舉涌入這個賽道。就在今年，成立6年的華大智造登陸科創(chuàng)板，多家基因測序儀企業(yè)重新斬獲融資，新的頗具實(shí)力的基因測序儀企業(yè)不斷涌現(xiàn)。
這些成立或早或晚的國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)，似乎在一夜之間又再站上風(fēng)口。
國產(chǎn)基因測序儀的井噴
除了普遍增強(qiáng)的吸金能力外，國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)最耀眼的一個關(guān)鍵成熟標(biāo)志在于，他們已經(jīng)紛紛推出了商業(yè)化的自主基因測序儀。
1月，賽納生物發(fā)布S100基因測序儀。賽納生物在臨床專家云集的發(fā)布會上表示，這款帶著一步法測序化學(xué)、兩相流生物芯片、三位編碼系統(tǒng)等核心技術(shù)標(biāo)簽的機(jī)器，具有靈活、高效、更精準(zhǔn)的特征。
4個月后，在重慶，銘毅智造也舉辦了一場產(chǎn)品發(fā)布會，推出其歷時4年打造的單色熒光高通量基因測序儀UniSeq2000?。這場發(fā)布會同樣邀請到一眾國內(nèi)外臨床專家參與，銘毅智造表示，UniSeq2000 ?特別適用于本地化實(shí)驗(yàn)室需求，也可以解決醫(yī)院本地化開機(jī)難、開機(jī)貴的痛點(diǎn)。
6月，齊碳科技半年內(nèi)的第二場產(chǎn)品發(fā)布會在線舉行，迭代后的QNome-3841hex納米孔測序儀正式亮相。QNome-3841hex采用的全新的納米孔，測序讀長從300Kb左右提升到了2Mb，四代測序儀長讀長的優(yōu)勢，在這個版本的納米孔測序儀上得到了體現(xiàn)。
9月，華大智造發(fā)布G99高通量測序儀，主打小型化的特點(diǎn)，號稱全球同等通量測序儀中速度最快的機(jī)型之一，適用于靶向基因測序和小型基因組測序，數(shù)據(jù)產(chǎn)出速度快、質(zhì)量高。
隨后，在11月，真邁生物兩度舉行新品上市會，相繼發(fā)布了GenoCare 1600和ASTASeq 300兩款基因測序儀，前者主打單分子測序，強(qiáng)調(diào)下沉和普及到基層醫(yī)院，后者則是一款中小通量桌面型基因測序系統(tǒng)，主打極致靈活、極簡操作、極速交付的特征，面向靶向測序、全基因組低深度測序等需求。
同樣是在11月，成立剛2年的賽陸醫(yī)療，也發(fā)布測序儀新品Salus Pro，距離他們官宣獲得億元融資也僅1個月。這款產(chǎn)品也致力于顯著提升基因測序儀的適應(yīng)性和靈活性，去充分滿足臨床和科研端多場景多樣化需求。
似乎基因測序儀這個科學(xué)儀器皇冠上的明珠，正在被國內(nèi)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)攻破。
眾所周知，基因測序儀有著極高的技術(shù)壁壘，和嚴(yán)密的專利壁壘，以往大多由海外品牌提供技術(shù)授權(quán)，形成了上一代國產(chǎn)基因測序儀最主要的模式特征，而S100、UniSeq2000、QNome-3841hex們，卻多以自主開發(fā)的核心測序技術(shù)為基礎(chǔ)，它們在國內(nèi)團(tuán)隊(duì)手中走完了從技術(shù)到原型機(jī)再到商品機(jī)的過程，這無疑開啟了國產(chǎn)基因測序儀更豐富多彩的下一程。
頂級教授的新舞場
動脈網(wǎng)查閱公開信息發(fā)現(xiàn)，賽納生物、銘毅智造、齊碳科技、真邁生物等在年內(nèi)相繼發(fā)布自主基因測序儀的企業(yè)，在其核心創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)中，都有著高校教授的身影。
比如，賽納生物的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)中，有北京大學(xué)的謝曉亮、黃巖誼兩位教授，銘毅智造則由美國哥倫比亞大學(xué)的鞠景月教授聯(lián)合幾位博士創(chuàng)立，明星項(xiàng)目齊碳科技創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)中的白凈衛(wèi)博士，同時也在清華大學(xué)藥學(xué)院做博士生導(dǎo)師，而真邁生物的前身瀚?；?，則由前南方科技大學(xué)教授賀建奎創(chuàng)立。
而進(jìn)一步搜索相關(guān)的專利信息可以看出，這些教授和他們的專利，構(gòu)成了前述企業(yè)最硬核的部分。換言之，手握基因測序核心專利的教授們和他們打造的國產(chǎn)基因測序儀，代表著科研成果轉(zhuǎn)化的一種成功樣本。
2015年4月，謝曉亮教授、黃巖誼教授和吳鐳博士在北京創(chuàng)立了賽納生物。其中，謝曉亮教授是美國兩院院士、北京大學(xué)未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心主任、國際著名科學(xué)家，黃巖誼則是北京大學(xué)工學(xué)院教授、北大基因診斷高精尖創(chuàng)新中心研究員、曾任國家863計劃“新一代測序儀及配套試劑研發(fā)”首席專家。
據(jù)介紹，S100中所采用的一步法測序化學(xué)，即Fluorogenic熒光發(fā)生測序化學(xué)技術(shù)由謝曉亮教授首次提出，核心團(tuán)隊(duì)以此為基礎(chǔ)反復(fù)改進(jìn)，形成了三位編碼ECC（Error-Correction Code）技術(shù)，即通過自我糾錯機(jī)制實(shí)現(xiàn)檢測準(zhǔn)確度幾何級提高，而后才有了賽納生物。ECC測序技術(shù)能夠在不額外付出測序時間的前提下，經(jīng)過三輪簡并測序形成具有50%冗余信息的糾錯編碼，將真正的突變挑選出來。
實(shí)際上，ECC技術(shù)成型后，賽納生物研究進(jìn)展速度很快，僅用了1年時間就完成了基因測序儀原理樣機(jī)的開發(fā)，并在2019年完成了工程樣機(jī)的外部測試。盡管直到2022年初，S100基因測序儀才正式發(fā)布，早在2020年，它就已經(jīng)開始投入生產(chǎn)。
2016年9月26日，成都齊碳科技成立。這支成立伊始就頗受關(guān)注的明星團(tuán)隊(duì)，由來自斯坦福大學(xué)藥學(xué)院Michael Snyder教授實(shí)驗(yàn)室的生物信息學(xué)專家謝丹博士、北京大學(xué)的納米孔蛋白專家白凈衛(wèi)博士和清華大學(xué)的電子專家胡庚組成。
納米孔測序的原理，是通過電場力驅(qū)動單鏈核酸分子穿過納米尺寸的蛋白孔道，由于不同的堿基通過納米孔道時產(chǎn)生了不同阻斷程度的電流信號，由此可根據(jù)電流信號識別每條核酸分子上的堿基信息，從而實(shí)現(xiàn)對單鏈核酸分子的測序。在這個過程中，流體芯片、控速蛋白、納米孔蛋白、信號處理電路、生信分析等都是需要攻破的關(guān)鍵技術(shù)節(jié)點(diǎn)。其中，納米孔蛋白的優(yōu)劣，在一定程度上決定了測序儀的性能高低。在齊碳科技，白凈衛(wèi)博士主要負(fù)責(zé)解決與蛋白相關(guān)的問題。
前文提到，從QNome-3841到QNome-3841hex，齊碳科技將納米孔測序的序列讀長從kb級別提升到mb級別，主要就是源于納米孔技術(shù)的迭代。動脈網(wǎng)查詢專利發(fā)現(xiàn)，齊碳科技的《一種新型孔蛋白單體及其應(yīng)用》發(fā)明專利在2022年8月被公開，由清華大學(xué)與齊碳科技共同申請，白凈衛(wèi)博士位列發(fā)明人之首。
據(jù)介紹，這項(xiàng)專利提供了一種新型孔蛋白單體，一種突變孔及其在表征靶分析物中的應(yīng)用。這種孔蛋白單體包含多位點(diǎn)突變，帶來了在納米孔測序過程中全新的作用模式，對孔蛋白與控速蛋白相互作用界面的穩(wěn)定性，提高納米孔測序的分辨率有積極影響。
銘毅智造于2018年成立于深圳，由基因測序領(lǐng)域著名科學(xué)家、美國哥倫比亞大學(xué)基因技術(shù)中心主任 Jingyue Ju （鞠景月）教授與伍建博士等人聯(lián)合創(chuàng)立，是一家專業(yè)從事基因測序分析平臺及相關(guān)技術(shù)研發(fā)，轉(zhuǎn)化，制造以及應(yīng)用的科技公司。
動脈網(wǎng)查詢發(fā)現(xiàn)，Uniseq2000的測序原理來自《基于環(huán)境敏感染料的單色熒光MRT基因測序試劑及方法》這份專利。盡管這份新專利在2022年3月公開，伍建博士等主要發(fā)明人，它的本質(zhì)是對鞠景月教授開發(fā)的SBS測序法的進(jìn)一步優(yōu)化。簡而言之。在這個新的測序系統(tǒng)中，加入的dNTP是經(jīng)過如下修飾的。其中A-Cy5（帶有Cy5熒光基團(tuán)）、T-HCyC647（帶有HCyC647熒光基團(tuán)）、C-biotin（帶生物素修飾），G除了跟大家一樣帶一個疊氮基修飾外并無其他修飾。第一次檢測拍照A/T發(fā)光，G/C不發(fā)光。完成后，加入Cy5-鏈霉親和素，與C結(jié)合，同時調(diào)整pH值使得T-HCyC647淬滅，但不影響Cy5發(fā)光。再次拍照，結(jié)果就是A/C發(fā)光，T/G不發(fā)光。
由此可見，在國產(chǎn)基因測序儀井噴的背后，是來自國內(nèi)外高校的頂級教授們在初創(chuàng)企業(yè)中的深度參與。這不同于以往純粹技術(shù)授權(quán)，或者教授以科學(xué)顧問的角色提供指導(dǎo)不同，持有技術(shù)專利的教授作為核心團(tuán)隊(duì)共同創(chuàng)業(yè)，無疑會改變創(chuàng)新企業(yè)生長的底層邏輯，而這也為基因測序儀這種極其復(fù)雜的高端儀器開發(fā)創(chuàng)造了更適合的條件。
機(jī)構(gòu)瘋搶
實(shí)際上，無論是賽納生物的謝曉亮教授和黃巖誼教授，還是齊碳科技的白凈衛(wèi)，或者銘毅智造的鞠景月教授，他們都是基因測序的特定領(lǐng)域中特別出色的研究者，都曾在全球最前沿的基因科技實(shí)驗(yàn)室、企業(yè)任職，本身就是基因測序領(lǐng)域中具有先發(fā)優(yōu)勢的難得人才。他們在創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)域中的亮相，自然極大地吸引了投資機(jī)構(gòu)的目光。從華大智造、賽納生物、齊碳科技到真邁生物、銘毅智造，無一不是甫一創(chuàng)立就得到了機(jī)構(gòu)資金的大舉加持，為產(chǎn)品的早期開發(fā)注入了強(qiáng)勁動力。
相關(guān)企業(yè)的部分融資經(jīng)歷
只是簡單梳理2022年有新機(jī)發(fā)布的國產(chǎn)測序儀企業(yè)融資歷程，我們就可以發(fā)現(xiàn)這一賽道投資的幾大鮮明特征。
第一，投早期。教授們創(chuàng)立的國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)，往往在成立之初就會受到投資機(jī)構(gòu)的關(guān)注，并且早期估值就不菲。比如，賽納生物在成立當(dāng)年就完成了5000萬元的A輪融資，前3年募集外部資金數(shù)億元；齊碳科技則在成立次年被包括BV百度風(fēng)投在內(nèi)的明星機(jī)構(gòu)看中，估值在1年之間翻了數(shù)倍；真邁生物在成立的第3年，就拿到了超2億元的B輪融資。如果考慮到這些融資都發(fā)生在醫(yī)療創(chuàng)新泡沫產(chǎn)生之前，由知名教授帶隊(duì)的國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)吸金能力便可見一斑。
一個有意思的現(xiàn)象是，在2022年10月完成超億元pre-A輪融資的賽陸醫(yī)療，它的創(chuàng)始人趙陸洋博士，原本就是曾任職國泰君安和鍥鏤投資的一位投資人，而他的搭檔也是來自美國高校的助理教授，可見投資機(jī)構(gòu)對于基因科技教授的青睞，還可以始于比創(chuàng)業(yè)早期更早的階段。
第二，持續(xù)跟投。那些曾在成立之初就投資過教授們的機(jī)構(gòu)，大多都選擇在此后漫長的研發(fā)和試錯生涯中不斷加持。比如，BV百度風(fēng)投自2017年的天使輪融資入股齊碳科技以來，在次年的Pre-A輪融資和2021年的B輪融資中，又疊加2輪注資，雅惠投資也先后2次投資齊碳科技。而真邁生物則在橫跨3年的A輪和B+輪融資中得到珂璽資本的持續(xù)加持，在2020年和2021年相繼完成的B輪、B+輪融資中，都引入了叱石燎原作為主要的投資機(jī)構(gòu)。
早期即入股，后續(xù)多輪跟進(jìn)的美談，在風(fēng)險極高的醫(yī)療創(chuàng)新領(lǐng)域并不多見，卻在國產(chǎn)基因測序儀賽道中頻頻發(fā)生，可見頂級教授的投入與堅守，錨定企業(yè)成長路線的同時，也給了投資機(jī)構(gòu)更強(qiáng)的信心。
第三，投資熱度持續(xù)提升?？梢钥闯觯越淌陬I(lǐng)銜創(chuàng)立國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)以來，這個領(lǐng)域的投資持續(xù)數(shù)年，新的投資機(jī)構(gòu)不斷涌入。2020年，華大智造的B輪融資吸引了IDG資本、華泰紫金、基石資本等近10家投資機(jī)構(gòu)入局，而在2021年的齊碳科技B輪融資中，高瓴創(chuàng)投、華蓋資本、鼎暉VGC等頭部機(jī)構(gòu)大舉進(jìn)入，成為國產(chǎn)基因測序儀賽道的另一個高光時刻。
同時，獨(dú)立事件的融資金額也不斷攀升，國產(chǎn)基因測序儀的增長潛力，不斷被新的投資機(jī)構(gòu)認(rèn)知。比如，在賽納生物完成B輪融資的2017年，研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的高通量基因測序儀企業(yè)相應(yīng)股權(quán)份額的對價是1億元出頭，而到齊碳科技完成B融資的2021年，市場應(yīng)用成熟度更低的四代基因測序儀，相應(yīng)的股權(quán)對價就已經(jīng)高達(dá)4億元，更不用說賽陸生物在2022年完成的Pre-A輪融資斬獲1億元，而齊碳科技多年前的同樣輪次融資，只拿到2000萬元。
當(dāng)然，對于國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)而言，并非做高估值就是勝利，越到產(chǎn)品陸續(xù)走向市場的階段，越需要回歸未滿足的市場需求本質(zhì)。從前面的梳理可以看出，盡管不同國產(chǎn)基因測序儀廠商所選擇的核心技術(shù)有所差異，最終產(chǎn)品形態(tài)多以小型化為特征，主打靈活、便捷的使用體驗(yàn)，難免存在產(chǎn)品同質(zhì)化的擔(dān)憂。
這就要求國產(chǎn)基因測序儀企業(yè)具備造設(shè)備和造生態(tài)的多重能力。在這方面，略有先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)已然搶跑。
此前，依托華大基因的強(qiáng)大測序服務(wù)能力，華大智造快速在生殖檢測場景扎下根，并憑借強(qiáng)大的突破能力向臨床腫瘤、科研、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域拓展，真邁生物也相繼產(chǎn)業(yè)下游應(yīng)用的明碼生物、慧算生物、博瑞迪、宏元生物、奕檢等，產(chǎn)業(yè)中上游的諾維贊、翌圣等紛紛達(dá)成合作，迅速進(jìn)入了測序生態(tài)布局的新爭搶。從這個意義上講，剛剛推出新機(jī)的教授們，如何交出滿意的應(yīng)用生態(tài)答卷，或許才是這場大考中，最關(guān)鍵的命題。