文｜動(dòng)脈網(wǎng)
在過(guò)去一年中，橙果局訪問了近百位科學(xué)家，數(shù)十位創(chuàng)業(yè)者和投資人。在與他們的交流中，我們反復(fù)的去討論同一個(gè)話題，未來(lái)的創(chuàng)新在哪里？通過(guò)與這些人的交流，以及對(duì)產(chǎn)業(yè)的觀察，我們堅(jiān)信未來(lái)的創(chuàng)新將有技術(shù)引領(lǐng)。
未來(lái)屬于哪些技術(shù)呢？是頗具科幻概念的量子計(jì)算，還是各國(guó)戰(zhàn)略布局的重點(diǎn)的腦科學(xué)，又或者是被《Nature》譽(yù)為“生命科學(xué)”的下一個(gè)風(fēng)口的空間組學(xué)？
辭舊迎新，正是各類榜單集中發(fā)布的時(shí)候。作為關(guān)注前沿創(chuàng)新與成果轉(zhuǎn)化的垂直媒體，在大量訪談、調(diào)研和資料收集后，關(guān)于未來(lái)創(chuàng)新的技術(shù)猜想，橙果局也有一份清單要與你分享。Shall we?
量子計(jì)算
2022年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)授予奠定量子計(jì)算基礎(chǔ)的科學(xué)家Alain Aspect、John Clauser和Anton Zeilinger，他們因詳細(xì)描述了量子糾纏而獲得物理學(xué)最高榮譽(yù)。三位科學(xué)家彌合了理論與實(shí)際應(yīng)用之間的鴻溝，也為當(dāng)今的量子計(jì)算行業(yè)鋪平了道路。
本質(zhì)上，量子計(jì)算是一種新型計(jì)算模式，遵循量子力學(xué)規(guī)律。對(duì)照于傳統(tǒng)的通用計(jì)算機(jī)，其理論模型是用量子力學(xué)規(guī)律重新詮釋的通用圖靈機(jī)。從可計(jì)算的問題來(lái)看，量子計(jì)算機(jī)只能解決傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)所能解決的問題，但是從計(jì)算的效率上，由于量子力學(xué)疊加性的存在，某些已知的量子算法在處理問題時(shí)速度要快于傳統(tǒng)的通用計(jì)算機(jī)。
潘建偉院士曾指出，量子計(jì)算是基于量子力學(xué)的全新計(jì)算模式，具有原理上遠(yuǎn)超經(jīng)典計(jì)算的強(qiáng)大并行計(jì)算能力，為人工智能、密碼分析、氣象預(yù)報(bào)、資源勘探、藥物設(shè)計(jì)等所需的大規(guī)模計(jì)算難題提供了解決方案，并可揭示量子相變、高溫超導(dǎo)、量子霍爾效應(yīng)等復(fù)雜物理機(jī)制。
2019年，谷歌宣稱實(shí)現(xiàn)了“量子霸權(quán)”，并登上了《Nature》雜志封面。這項(xiàng)技術(shù)將如何對(duì)醫(yī)療保健部門產(chǎn)生重大影響，將醫(yī)療決策推向了全新的水平。
量子計(jì)算在醫(yī)療保健中的應(yīng)用非常多，覆蓋藥物設(shè)計(jì)、臨床診斷、生物信息、醫(yī)療大數(shù)據(jù)等方面，量子計(jì)算正以更快的決策、更安全的數(shù)據(jù)保護(hù)、更便宜高校的數(shù)據(jù)分析影響著醫(yī)療與創(chuàng)新。
■ 靶點(diǎn)的識(shí)別和分析
結(jié)合現(xiàn)在藥物研發(fā)的流程，量子計(jì)算在藥物發(fā)現(xiàn)的降本增效上展現(xiàn)出潛力和價(jià)值。靶點(diǎn)是指藥物進(jìn)入人體后同生物大分子結(jié)合的部位，靶點(diǎn)類型包括受體、酶、離子通道等生物大分子，是藥物研發(fā)的起點(diǎn)。
靶點(diǎn)的識(shí)別主要有兩種思路：一是對(duì)有豐富實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的大分子進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)分析；二是先進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析。無(wú)論哪種方式，都繞不開分子結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)。無(wú)論是CADD還是AIDD，如果沒有算力和數(shù)據(jù)的支撐都很難實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)和精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。
而量子計(jì)算的出現(xiàn)則有望實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)識(shí)別的加速。如蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，量子計(jì)算可以通過(guò)模擬氨基酸、分子間的相互作用從而得到精準(zhǔn)靶點(diǎn)對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。D-Wave、ProteinQure等很多家初創(chuàng)公司在探索。
■ 候選化合物篩選
藥物篩選是發(fā)現(xiàn)先到化合物的必須路徑，通過(guò)對(duì)化合物的生物活性、藥理、毒理的評(píng)估，預(yù)測(cè)化合物成效的可能性和價(jià)值。目前藥物篩選的方式有兩種，一是基于高通量的試驗(yàn)篩選，二是基于計(jì)算機(jī)模型的虛擬篩選。
虛擬篩選是藥物篩選的發(fā)展趨勢(shì)，但對(duì)于缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的化合物和高精度算法，目前能夠發(fā)揮的價(jià)值有限。而量子計(jì)算在精準(zhǔn)性和速度上都更有優(yōu)勢(shì)，在藥物篩選上也具備發(fā)展前景。目前已經(jīng)有多家藥企開始了探索，如羅氏與劍橋量子計(jì)算在2021年的合作，目的就是探索量子計(jì)算在化合物篩選上的潛力，并希望以此再度挑戰(zhàn)阿爾茲海默癥。
■ 化合物優(yōu)化
候選化合物并不意味著它就具備了成效能力，或多或少，這些化合物都存在缺陷，如毒副作用大、活性不高等問題。因此，真毒篩選出的候選化合物，還需要對(duì)化合物進(jìn)行優(yōu)化，以獲得有可能成藥的化合物分子。
化合物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化首先要了解化合物的結(jié)構(gòu)，其次還需要對(duì)調(diào)整后的化合物特性做出預(yù)判。無(wú)疑，這也可能是量子計(jì)算的主場(chǎng)——化合物結(jié)構(gòu)調(diào)整遵循量子力學(xué)。這一方面，谷歌的量子計(jì)算團(tuán)隊(duì)已經(jīng)進(jìn)行了探索，谷歌的量子計(jì)算機(jī)在2020年登上《Science》封面，主要成果就是用12個(gè)量子比特模擬了二氮烯的異構(gòu)化反應(yīng)。
■ 臨床診斷
在臨床診斷中，量子計(jì)算也具有非常大的應(yīng)用潛力。
一方面是量子計(jì)算與成像技術(shù)的結(jié)合。磁共振指紋（MRF）是一種基于量子計(jì)算的新技術(shù)，可以在較短的掃描時(shí)間內(nèi)同時(shí)量化多種組織特性。2018NIAN ,微軟與Case Western Reserve大學(xué)的研究人員合作開發(fā)了一種磁共振指紋（MRF）技術(shù)，研究人員將先進(jìn)的量子計(jì)算計(jì)算用于創(chuàng)造更高質(zhì)量的成像技術(shù)，并利用HoloLens增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)平臺(tái)將3D影像展示給醫(yī)生。基于該平臺(tái)，醫(yī)生能夠能夠?qū)崿F(xiàn)癌癥患者單次化療之后的療效。
量子計(jì)算機(jī)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，將用于醫(yī)學(xué)診斷和概率推理也是一個(gè)方向。劍橋量子計(jì)算（CQC）的科學(xué)家開發(fā)出一種方法，證明了量子機(jī)器可以從非常普遍的概率推理模型中推斷出隱藏信息。這些方法可以改善很多應(yīng)用，包括復(fù)雜系統(tǒng)中的推理和量化不確定性。例如在醫(yī)療診斷，關(guān)鍵任務(wù)機(jī)器中的故障檢測(cè)或投資管理的財(cái)務(wù)預(yù)測(cè)。
此外，量子計(jì)算還可以較容易的對(duì)復(fù)雜高緯度的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，適用于核磁共振、血管造影的診斷技術(shù)的智能化。
■ 大數(shù)據(jù)與生物信息
既然是計(jì)算，那么量子計(jì)算技術(shù)與生物信息勢(shì)必會(huì)有好故事可以說(shuō)。
量子計(jì)算可以高效地產(chǎn)生復(fù)雜的數(shù)據(jù)分布，在基因序列的排列、對(duì)比和組裝等過(guò)程中都能夠發(fā)揮作用，通過(guò)近似優(yōu)化算法減少計(jì)算量，縮短計(jì)算時(shí)間。而對(duì)于多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合，量子計(jì)算也可以比經(jīng)典計(jì)算方法更快、更精準(zhǔn)的從復(fù)雜數(shù)據(jù)分布中尋找到模型和規(guī)律。這也為醫(yī)療大數(shù)據(jù)的應(yīng)用提供了契機(jī)。
除了數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、結(jié)構(gòu)化以外，大數(shù)據(jù)的應(yīng)用還有運(yùn)算。而隨著多組學(xué)的發(fā)展，醫(yī)療大數(shù)據(jù)已經(jīng)遠(yuǎn)不能用海量來(lái)形容，數(shù)據(jù)和臨床表型的聯(lián)系也復(fù)雜而多樣。這是現(xiàn)有的計(jì)算能力無(wú)法勝任的，需要有更強(qiáng)算力、更快計(jì)算速度、更深層次數(shù)據(jù)處理能力的計(jì)算方法支持。量子計(jì)算或許就是幫助人們從大量非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中尋找答案的利器。
■ 醫(yī)療保健
承接上文，量子計(jì)算能夠從海量數(shù)據(jù)中尋找規(guī)律，或使數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化。那么這些數(shù)據(jù)可以干什么？或許有一個(gè)答案呼之欲出——個(gè)性化的醫(yī)療或者健康管理。
筆者想到了一家美國(guó)的醫(yī)療保健公司Human Longevity，這家公司最早由Craig Venter創(chuàng)立。我們先不談公司和Craig Venter之間的愛恨糾葛，來(lái)看看他的商業(yè)邏輯：
最早Human Longevity希望利用基因組學(xué)、干細(xì)胞技術(shù)、大數(shù)據(jù)、人工智能等新技術(shù)，找到人類衰老的根源，以及隨之而來(lái)的疾病的內(nèi)在原因，并發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的藥物或療法，以撥慢老去的時(shí)鐘。但經(jīng)過(guò)多難的發(fā)展，這樣理想始終難以實(shí)現(xiàn)，而讓Human Longevity真正實(shí)現(xiàn)引領(lǐng)的，其實(shí)是基于基因測(cè)序等臨床診斷技術(shù)的高端體檢和健康管理業(yè)務(wù)。
基于Human Longevity有兩點(diǎn)值得想象，其一是基于多組學(xué)的健康管理是一個(gè)可以成立的商業(yè)邏輯；其二則是基于多組學(xué)技術(shù)進(jìn)行藥物或者療法研發(fā)的商業(yè)邏輯是否能夠通過(guò)量子計(jì)算補(bǔ)齊？
換而言之，量子計(jì)算的除了能力為醫(yī)療保健和藥物研發(fā)都提供了新的路徑。如果基于量子計(jì)算，海量的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)能夠得以應(yīng)用，或許能夠?yàn)榕R床診療、健康管理和藥物研發(fā)都帶來(lái)新的體驗(yàn)。也正式如此，盡管某些應(yīng)用還處于暢想階段，仍有無(wú)數(shù)的研究人員、科技巨頭和初創(chuàng)公司為之奔赴。
中國(guó)成了目前世界上唯一在兩種物理體系達(dá)到“量子計(jì)算優(yōu)越性”里程碑的國(guó)家?；A(chǔ)研究上，中國(guó)量子物理研究水平居世界前列，兩項(xiàng)項(xiàng)成果入選國(guó)際物理學(xué)領(lǐng)域“十強(qiáng)”。產(chǎn)業(yè)端，無(wú)論是量子計(jì)算還是產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，國(guó)內(nèi)都已經(jīng)開始，并已獲得資本與產(chǎn)業(yè)共同關(guān)注。盡管在具體應(yīng)用比美國(guó)稍微滯后，但基礎(chǔ)研究的底蘊(yùn)和市場(chǎng)需求下，中國(guó)的量子計(jì)算或許有無(wú)限可能。
再生醫(yī)學(xué)研究
器官能夠再生、人體能夠長(zhǎng)生不老……再生醫(yī)學(xué)讓以往出現(xiàn)在科幻片中的情節(jié)有機(jī)會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。再生醫(yī)學(xué)是指利用生物學(xué)及工程學(xué)的理論方法創(chuàng)造丟失或功能損害的組織和器官，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)和再生，使其具備正常組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能。除了目前已經(jīng)逐步實(shí)現(xiàn)的皮膚、組織再生，新材料、新技術(shù)的涌現(xiàn)讓更宏偉的“再生”成為可能。
■ 器官“再生”
生物再生材料具有優(yōu)異的組織誘導(dǎo)性，將生物再生材料植入人體，可誘導(dǎo)缺損組織和器官進(jìn)行再生修復(fù)，應(yīng)用于骨科、神經(jīng)外科、心血管、眼科、口腔、醫(yī)美等領(lǐng)域。在再生研究中，材料發(fā)揮的作用主要有兩個(gè)方面，其一是促進(jìn)再生，其二則是為細(xì)胞的生長(zhǎng)提供支撐。
目前已經(jīng)成功走向市場(chǎng)的生物再生材料/產(chǎn)品主要是針對(duì)成分和結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的皮膚、骨組織再生。一些新的跨界融合或許能夠?qū)崿F(xiàn)更為復(fù)雜組織的“再生“。比如一些自身無(wú)法再生的組織，如器官、已經(jīng)缺失的組織等，通過(guò)再生材料和干細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合，可在體外進(jìn)行培養(yǎng)從而實(shí)現(xiàn)這些組織的再生。
帝國(guó)理工學(xué)院生物材料科學(xué)教授Molly Stevens曾在一次訪談中提到，她現(xiàn)在在全世界范圍內(nèi)有很多這樣的干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，使用過(guò)很多不同種類的細(xì)胞，但似乎得到的都是同一個(gè)結(jié)果——這些細(xì)胞一旦移植通常都會(huì)死掉。但如果能和材料結(jié)合，形成一個(gè)體內(nèi)生物反應(yīng)器，其生存率必然大大提高。四川大學(xué)解慧琪教授課題組研究了來(lái)自不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞?；谀蛟葱愿杉?xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)針對(duì)腎臟、尿道、膀胱修復(fù)、心肌修復(fù)、食管修復(fù)和干細(xì)胞、軟骨關(guān)鍵修復(fù)等做了大量研究。
基于材料疊加干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)研究，正在成為再生醫(yī)學(xué)研究的未來(lái)趨勢(shì)?；谶@樣的思路，或許器官再生的未來(lái)不遠(yuǎn)。
■ 衰老相關(guān)疾病治療
除了創(chuàng)傷，衰老也會(huì)給細(xì)胞和器官、組織帶來(lái)?yè)p傷。這個(gè)過(guò)程是長(zhǎng)期進(jìn)行且不可逆的。細(xì)胞進(jìn)入衰老階段后回表現(xiàn)出不可逆的、抗凋亡的有絲分裂停滯狀態(tài)，導(dǎo)致它們?cè)诨虮磉_(dá)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞行為上發(fā)生功能改變。而在人的層面，則表現(xiàn)為器官功能下降，以及某些疾病的發(fā)生。
人們?cè)V迷尋找長(zhǎng)生的答案，卻發(fā)現(xiàn)隨著壽命的延長(zhǎng)，衰老本身就成為了生命健康的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)如今，人口老齡化將成為世界的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和可持續(xù)性發(fā)展的重大威脅。距離人們首次證明了衰老過(guò)程是可塑的已經(jīng)近百年，限制熱量、清除衰老細(xì)胞、干細(xì)胞療法、微生物治療.......各類研究百花齊放。盡管人口老齡化問題仍在加劇，但隨著對(duì)衰老的深入了解，延緩衰老將漸行漸近。
不可回避的是，中國(guó)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展仍舊處于極早期。骨修復(fù)、再生醫(yī)美、口腔修復(fù)等產(chǎn)品已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，再生器官等高技術(shù)壁壘的產(chǎn)品還停留在科研層面，據(jù)悉，再生腎臟、再生心臟在全球范圍內(nèi)都沒有產(chǎn)品進(jìn)入臨床。發(fā)展，除了基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的突破以外，產(chǎn)業(yè)化還需要監(jiān)管、資本和上下游的協(xié)同發(fā)力。
數(shù)字技術(shù)
數(shù)字技術(shù)是與電子計(jì)算機(jī)相伴相生的科學(xué)技術(shù)，它是指借助一定的設(shè)備將各種信息，包括：圖、文、聲、像等，轉(zhuǎn)化為電子計(jì)算機(jī)能識(shí)別的二進(jìn)制數(shù)字“0”和“1”后進(jìn)行運(yùn)算、加工、存儲(chǔ)、傳送、傳播、還原的技術(shù)。
將數(shù)字技術(shù)與醫(yī)療過(guò)程結(jié)合誕生了數(shù)字醫(yī)療，數(shù)字醫(yī)療設(shè)備、數(shù)字療法的出現(xiàn)，極大地豐富了臨床的診療。通過(guò)醫(yī)療信息化產(chǎn)生的數(shù)據(jù)積累，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療的交互形式，以及AI、3D打印等新型技術(shù)的發(fā)展，數(shù)字醫(yī)療正在孕育一個(gè)新的業(yè)務(wù)形態(tài)。
■ 數(shù)字醫(yī)療設(shè)備
醫(yī)療的數(shù)字化，首先是診療設(shè)備的數(shù)字化，這是數(shù)字化醫(yī)療的基礎(chǔ)。所謂數(shù)字化的醫(yī)療設(shè)備，指的是以計(jì)算機(jī)技術(shù)為基礎(chǔ)，信號(hào)采集和功率輸入盡量靠近前端，控制、數(shù)據(jù)采集、處理、存儲(chǔ)與傳輸、執(zhí)行等過(guò)程信息均實(shí)現(xiàn)數(shù)字化。另外，數(shù)字化的醫(yī)療設(shè)備具有更為清晰的圖像和更為精確地量化衡量方式，為醫(yī)生進(jìn)行更為精確的診斷提供物質(zhì)和技術(shù)保障。在計(jì)算機(jī)軟件下工作的醫(yī)療設(shè)備，已逐漸取代常規(guī)設(shè)備成為臨床設(shè)備的主流。
數(shù)字醫(yī)療設(shè)備的出現(xiàn)，大大豐富了醫(yī)學(xué)信息的內(nèi)涵和容量。如心電（ECG）和腦電（EEG）等電生理信息的可視化，CT、MRI等影像的三維、四維可視化，數(shù)字技術(shù)與醫(yī)療的結(jié)合正在為臨床科室?guī)?lái)全新的體驗(yàn)。
可視化是數(shù)字醫(yī)療設(shè)備的主要方向，因此，數(shù)字化成像設(shè)備是數(shù)字醫(yī)療設(shè)備的重要部分。大多數(shù)此類設(shè)備可以直接從數(shù)字接口采集圖像。目前這些設(shè)備的接口也正在區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)化，無(wú)論是實(shí)際圖像還是模擬圖像，接口都已經(jīng)有相應(yīng)的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)。
此外，通過(guò)多學(xué)科先進(jìn)技術(shù)的融合，數(shù)字醫(yī)療設(shè)備往往能夠呈現(xiàn)深層、高清的圖像，是的病癥、病灶和病理的確認(rèn)時(shí)間提前、結(jié)果更清晰和精準(zhǔn)，也極大的提高了臨床診療的效率和質(zhì)量。
當(dāng)然，除了可視化以外，網(wǎng)絡(luò)化、智能化趨勢(shì)也清晰可見。
■ 醫(yī)院管理
長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)院一直在尋找安全、高效而便捷的管理方案。數(shù)據(jù)管理一直是醫(yī)院管理的難題，數(shù)據(jù)質(zhì)量需要保持準(zhǔn)確性、一致性和及時(shí)性，底層數(shù)據(jù)的采集與互聯(lián)需要及時(shí)、準(zhǔn)確而高校，數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化需要深度智能化......這些都有望通過(guò)數(shù)字化的醫(yī)院管理創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)。
管理者可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)隨時(shí)了解醫(yī)院的運(yùn)營(yíng)情況及各部門的工作情況，使醫(yī)院始終處于最佳運(yùn)行狀態(tài)。而且，醫(yī)院可以隨時(shí)為病人提供各種所需的診療信息。同時(shí)，基于對(duì)底層數(shù)據(jù)的感知，數(shù)字化管理系統(tǒng)可以為醫(yī)院提供個(gè)性化的、符合醫(yī)院實(shí)際情況的管理方案。具體包括醫(yī)院績(jī)效、醫(yī)生管理、病案管理、醫(yī)院設(shè)備管理等等。
■ 醫(yī)療支付
隨著數(shù)字技術(shù)與醫(yī)療場(chǎng)景深度融合，新技術(shù)、新支付已成為擴(kuò)大優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)供給的內(nèi)生動(dòng)力，“醫(yī)療+藥(械)+保險(xiǎn)”的創(chuàng)新融合正惠及越來(lái)越多的患者。醫(yī)療支付體系正在發(fā)生變革，除了支付中心向患者集中外，商業(yè)險(xiǎn)、養(yǎng)老及護(hù)理險(xiǎn)亦展現(xiàn)出潛力。
隨著參保群體的擴(kuò)大和數(shù)據(jù)的豐富，醫(yī)療支付可能會(huì)出現(xiàn)幾個(gè)變化，首先可能是保險(xiǎn)的差異化，根據(jù)不同的群體（患者、健康群體）推出險(xiǎn)種的差異化，或者根據(jù)不同群體在同一險(xiǎn)種推出差異化保費(fèi)；其次可能是數(shù)據(jù)的價(jià)值創(chuàng)造，基于健康數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的個(gè)性化健康管理方案開發(fā)，亦或者是理賠數(shù)據(jù)的精確計(jì)算。
這些場(chǎng)景中都可能會(huì)出現(xiàn)數(shù)字化的身影。數(shù)字化醫(yī)療一方面可以解決傳統(tǒng)醫(yī)療體系應(yīng)用中的難題，另一方面則是支付效率的提升。
■ 藥械企業(yè)創(chuàng)新
除了面向臨床和消費(fèi)端，數(shù)字技術(shù)在產(chǎn)品端也大有可為。
首先是研發(fā)場(chǎng)景，如同數(shù)字化對(duì)醫(yī)院和支付體系的管理，數(shù)字技術(shù)同樣可以賦能藥物和醫(yī)療器械的研發(fā)，通過(guò)數(shù)字化平臺(tái)可以對(duì)藥物研發(fā)流程進(jìn)行管理。其次，通過(guò)數(shù)字化方案對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和生物信息分析，相比傳統(tǒng)分析手段更有效率，更有可能基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)崿F(xiàn)“老藥新用”。
其次是生產(chǎn)環(huán)節(jié)，可以利用機(jī)器視覺替代檢測(cè)人員，不僅減少了在整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的人工成本，更提升了檢測(cè)的準(zhǔn)確率與效率。此類應(yīng)用已經(jīng)在部分企業(yè)率先落地。經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單模型與復(fù)雜特征的多重訓(xùn)練后，機(jī)器視覺與人工標(biāo)注的一致率已經(jīng)高達(dá)98.879%。
最后是流通環(huán)節(jié)，數(shù)據(jù)仍然蘊(yùn)含著大量亟待挖掘的價(jià)值。例如與某些疾病關(guān)聯(lián)的藥品，在需求上可能帶有明顯的地域集中性和時(shí)間周期性。因此，大量的AI算法應(yīng)運(yùn)而生，藥物需求的預(yù)測(cè)正在成為可能。藥物和器械流通行業(yè)的參與者們也得以乘上數(shù)字化轉(zhuǎn)型的東風(fēng)，通過(guò)邊緣實(shí)時(shí)的計(jì)算進(jìn)行更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，從而制訂更科學(xué)合理的藥物銷售與存儲(chǔ)策略。
■ 數(shù)字療法
借助數(shù)字技術(shù)，還有一個(gè)曾經(jīng)被認(rèn)為是未來(lái)愿景的場(chǎng)景正在逐漸成為現(xiàn)實(shí)--現(xiàn)在，我們已經(jīng)可以根據(jù)醫(yī)生的處方下載一款 APP 用于疾病治療。APP 也將成為一種藥物形式，或單獨(dú)存在，或與傳統(tǒng)藥物相結(jié)合，帶來(lái)更高效、更普及的治療方式。這也就是目前全行業(yè)高度關(guān)注的“數(shù)字療法 。
數(shù)字療法是一種向患者提供的、基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療措施或干預(yù)措施。這些干預(yù)措施由高質(zhì)量的軟件程序驅(qū)動(dòng)，其本質(zhì)是服務(wù)的數(shù)字化，核心功能則是用于預(yù)防、管理或治療某種疾病。它們可以單獨(dú)使用，也可以與藥物、設(shè)備或其他療法協(xié)同使用。
目前大多數(shù)數(shù)字療法圍繞精神類疾病、慢病、心理疾病等需要強(qiáng)干預(yù)的疾病展開。相比傳統(tǒng)療法，數(shù)字療法可以遠(yuǎn)程進(jìn)行問診或治療，也可以診斷患者的時(shí)間和物理空間進(jìn)行個(gè)性化定制，此外在成本上也低于傳統(tǒng)療法。
當(dāng)然，數(shù)字技術(shù)的價(jià)值還遠(yuǎn)不止于此，它不僅改變改變臨床與產(chǎn)品研發(fā)，也在給患者和消費(fèi)群體帶來(lái)更舒適的體驗(yàn)。人們可以在家中通過(guò)網(wǎng)絡(luò)預(yù)約掛號(hào)；人們不再需要在檢查室等候檢查結(jié)果，各種診療影像和數(shù)據(jù)可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)直接傳送到主治醫(yī)生的面前，醫(yī)生可以及時(shí)、準(zhǔn)確地對(duì)病人做出診治?；诨ヂ?lián)網(wǎng)、有線電視等私人醫(yī)療保健服務(wù)和公眾醫(yī)療咨詢服務(wù)，將隨時(shí)提醒大眾進(jìn)行身體檢查、預(yù)測(cè)某種疾病的發(fā)生和發(fā)展，向病人推薦新的治療方法，使病人可以足不出戶享受個(gè)人醫(yī)生的醫(yī)療保健服務(wù)。當(dāng)下數(shù)字醫(yī)療已經(jīng)前景到一定高度，并獲得廣泛關(guān)注，但一切其實(shí)正在開始，未來(lái)或許還會(huì)有更多驚喜。
腦機(jī)接口
腦機(jī)接口，有時(shí)也稱作“大腦端口“或者“腦機(jī)融合感知”。這里的“腦”指有機(jī)生命形式的腦或者神經(jīng)系統(tǒng)，“機(jī)”意指任何處理或計(jì)算的設(shè)備，其形式可以從簡(jiǎn)單電路到硅芯片。
腦機(jī)接口技術(shù)被稱作是人腦與外界溝通交流的“信息高速公路”，是公認(rèn)的新一代人機(jī)交互和人機(jī)混合智能的關(guān)鍵核心技術(shù)。除了頗具科幻概念的“意念控制”以外，腦機(jī)接口在醫(yī)療領(lǐng)域比較清晰的應(yīng)用方向是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)康復(fù)和神經(jīng)疾病治療。不同于以往的外骨骼輔助產(chǎn)品，基于腦機(jī)接口的神經(jīng)修復(fù)是目前可見的、真正意義上的“控制恢復(fù)”。
■ 神經(jīng)調(diào)控
神經(jīng)調(diào)控是腦機(jī)接口信號(hào)閉環(huán)中向大腦寫入信號(hào)的過(guò)程，通過(guò)不同類別信號(hào)的刺激，可以改善和治療一些神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)。當(dāng)前，基于電、聲、光、磁刺激神經(jīng)調(diào)控的腦機(jī)接口已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，從人工耳蝸，到腦深部電刺激再到經(jīng)顱磁刺激和近紅外功能成像，未來(lái)可以期待擴(kuò)展到其他疾病的改善或治療。
■ 運(yùn)動(dòng)康復(fù)
腦機(jī)接口技術(shù)能夠?qū)崟r(shí)檢測(cè)患者腦電狀態(tài)，通過(guò)訓(xùn)練調(diào)控大腦信號(hào)，影響皮質(zhì)活動(dòng)，從而使患者鍛煉大腦神經(jīng)，提高其功能性和連接性，實(shí)現(xiàn)了患者“意念控制”下的主被動(dòng)協(xié)同康復(fù)訓(xùn)練。打破了傳統(tǒng)康復(fù)方式被動(dòng)且單一的問題，實(shí)現(xiàn)患者意念控制下的主動(dòng)康復(fù)，顯著提升康復(fù)治療效果。
■ 神經(jīng)義肢
通過(guò)人工智能算法處理神經(jīng)-肌肉信號(hào)并結(jié)合內(nèi)置傳感器識(shí)別用戶意圖，實(shí)現(xiàn)“心隨手動(dòng)”及走路跑步隨意切換的狀態(tài)，可為殘障人士創(chuàng)造高品質(zhì)生活。目前這一類產(chǎn)品多為非侵入性產(chǎn)品。隨著技術(shù)的成熟與發(fā)展，集成式的植入性產(chǎn)品正在走向現(xiàn)實(shí)，這些產(chǎn)品主要面向漸凍癥、高位截癱等嚴(yán)重?fù)p傷疾病，或許隨著日后技術(shù)和監(jiān)管體系的成熟，侵入性腦機(jī)接口產(chǎn)品會(huì)帶來(lái)更多可能。
中國(guó)腦計(jì)劃以腦認(rèn)知的神經(jīng)基礎(chǔ)為主體，以腦疾病的診治及腦機(jī)智能技術(shù)為兩翼開展底層布局，從認(rèn)識(shí)腦、保護(hù)腦、模擬腦三個(gè)方面開展腦科學(xué)與類腦研究，形成“一體兩翼”的完善戰(zhàn)略布局。
國(guó)家“十四五”規(guī)劃部署五項(xiàng)研究重點(diǎn)領(lǐng)域，其中腦機(jī)融合納入重點(diǎn)技術(shù)研究范疇；2021年，我國(guó)正式啟動(dòng)了百億級(jí)的科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目“腦科學(xué)與類腦研究”，當(dāng)前中國(guó)腦計(jì)劃研究已進(jìn)入實(shí)際落地階段。
目前的腦機(jī)接口產(chǎn)品主要是以非侵入性為主，具體原因可能與技術(shù)成熟度、監(jiān)管審批和適應(yīng)癥需求程度有關(guān)。此外，腦部植入性材料對(duì)生物相容性、穩(wěn)定性要求較高，這些植入材料和芯片、零部件的發(fā)展程度也密切關(guān)系腦機(jī)接口產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
納米材料
納米技術(shù)是21世紀(jì)戰(zhàn)略技術(shù)的制高點(diǎn)，當(dāng)材料三維空間的某一結(jié)構(gòu)單元處于納米尺寸，其特性將發(fā)生改變。這一類材料被叫做納米材料。由于它的尺寸已經(jīng)接近電子的相干長(zhǎng)度，它的性質(zhì)因?yàn)閺?qiáng)相干所帶來(lái)的自組織使得性質(zhì)發(fā)生很大變化。并且，其尺度已接近光的波長(zhǎng)，加上其具有大表面的特殊效應(yīng)，因此其所表現(xiàn)的特性，例如熔點(diǎn)、磁性、光學(xué)、導(dǎo)熱、導(dǎo)電特性等等，往往不同于該物質(zhì)在整體狀態(tài)時(shí)所表現(xiàn)的性質(zhì)。
納米材料與醫(yī)療的應(yīng)用被總結(jié)為米生物與醫(yī)學(xué)研究，這里面出了包含相關(guān)的材料特性和表征技術(shù)，以及基于這些展開的對(duì)生命過(guò)程的檢測(cè)和調(diào)控研究，是納米科學(xué)領(lǐng)域的重要組成部分。具體而言，納米材料有醫(yī)學(xué)的應(yīng)用可以分為以下幾個(gè)方面。
■ 藥物遞送和納米藥物
其實(shí)早在20世紀(jì)60年代，人們發(fā)現(xiàn)有些納米材料作為載體，能輕松地跨越許多生物障礙。于是，納米材料就在藥物遞送方向得以應(yīng)用。1965年英國(guó)科學(xué)家Bangham發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體的時(shí)候，就開始涉及納米藥物載體。國(guó)內(nèi)藥劑學(xué)界也很早把納米給藥系統(tǒng)介紹到國(guó)內(nèi)，并開始研究。
納米材料在藥物遞送方面的研究也有多個(gè)路徑，如通過(guò)脂質(zhì)體攜帶藥物、通過(guò)聚合物膠束，通過(guò)納米機(jī)器人或者自組織的藥物系統(tǒng)自組裝藥物。
納米藥物是用納米生物技術(shù)將藥物等生物活性分子與載體材料相復(fù)合，進(jìn)而利用納米效應(yīng)改變所載活性成分藥代動(dòng)力學(xué)、藥效及藥理學(xué)等方面的性質(zhì)而獲得顯著臨床優(yōu)勢(shì)的納米組裝體。所攜帶的成分可以是烷化劑、抗代謝類藥物等小分子化合物，也可以是多肽、蛋白質(zhì)、核酸藥物等大分子或造影劑。
最早，納米材料在藥物遞送過(guò)程中發(fā)揮的主要作用是運(yùn)輸、緩釋等，如今則更專注在靶向性和大分子藥物的傳輸上。不過(guò)，在科研界已經(jīng)有發(fā)現(xiàn)既能夠載藥，又能夠治療的納米粒子，納米藥物的未來(lái)，很難以現(xiàn)在的眼光來(lái)定義。
■ 再生醫(yī)學(xué)
納米再生醫(yī)學(xué)是2018年公布的生物物理學(xué)名詞，指利用納米材料與技術(shù)模仿人體或動(dòng)物組織或器官的微觀結(jié)構(gòu)，研究其替換或誘導(dǎo)組織或器官的再生、重建或恢復(fù)其正常功能的學(xué)科。
再生醫(yī)學(xué)主要有細(xì)胞技術(shù)再生、材料再生，以及細(xì)胞和材料結(jié)合的再生研究?；诓牧系脑偕芯渴峭ㄟ^(guò)具備組織誘導(dǎo)特性的材料來(lái)實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)將體外大量擴(kuò)增得到的細(xì)胞種植在組織誘導(dǎo)材料的多孔支架上，將細(xì)胞在體外或體內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)。隨后，生物基質(zhì)會(huì)在細(xì)胞生長(zhǎng)完成后進(jìn)行降解，最終重新得到活細(xì)胞、器官或者類器官。在材料相關(guān)的再生研究方向，納米材料具有絕對(duì)的領(lǐng)導(dǎo)地位。
■ 醫(yī)療器械
作為發(fā)展的基礎(chǔ)，材料在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，小到紗布、注射器，大到儀器設(shè)備，替換的人體組織和器官。材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用幾乎涉及到了方方面面。
在醫(yī)療器械領(lǐng)域，從工程化基礎(chǔ)到植入性材料，再到生物傳感器、探針，納米材料的身影隨處可見。如通過(guò)在納米粒子上連接抗體，對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行定向診斷，如運(yùn)用納米技術(shù)制備或構(gòu)建的含有納米顆粒的顯像載體，用于增強(qiáng)醫(yī)學(xué)成像反差等。基于納米材料開發(fā)的分子診斷、生物成像技術(shù)，以及熒光、生化檢測(cè)技術(shù)在疾病的早期診斷方面展現(xiàn)出前景。
納米材料生物醫(yī)藥、能源、化工催化等各個(gè)行業(yè)和領(lǐng)域均展現(xiàn)出卓越能力，也被全球多個(gè)國(guó)家和一眾科研機(jī)構(gòu)的重視。美國(guó)在2000年通過(guò)了《國(guó)家納米計(jì)劃》，將“納米科學(xué)、納米材料、材料與新的生產(chǎn)技術(shù)”作為優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域。
中國(guó)在“八五”期間也將“納米材料科技”列入了國(guó)家攀登項(xiàng)目，并在2001年發(fā)布了《國(guó)家納米科技發(fā)展綱要》；“十三五”期間還成立了國(guó)家納米科學(xué)中心、國(guó)家納米技術(shù)產(chǎn)業(yè)化基地、以及納米技術(shù)及應(yīng)用國(guó)家工程研究中心來(lái)推動(dòng)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，以及產(chǎn)業(yè)化。
中科院體系和各個(gè)高校相關(guān)的納米科技研究平臺(tái)超過(guò)70個(gè)。無(wú)論是從戰(zhàn)略導(dǎo)向、產(chǎn)業(yè)需求和導(dǎo)向和研究熱度來(lái)看，納米材料都有可能是生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域，或許沒有之一。
分子遺傳學(xué)
測(cè)序技術(shù)的大規(guī)模應(yīng)用將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)帶入了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代?；蛘吒N切的說(shuō)，是分子層面、遺傳學(xué)層面?；谶z傳學(xué)的驅(qū)動(dòng)，現(xiàn)有的診療方案研發(fā)有了完全不同的思路，細(xì)胞治療、基因治療、免疫治療等過(guò)去看似遙不可及的治療方案走進(jìn)現(xiàn)實(shí)。
分子遺傳學(xué)在近些年也被人熟知，或者說(shuō)它已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)中的技術(shù)，或許把它放在未來(lái)暢想中有些突兀。但之所以做這樣的決定，是因?yàn)楝F(xiàn)在所取代的成就還只是短短的一小段路程。如同人們對(duì)基因位點(diǎn)知之甚少，分子遺傳學(xué)的探索還有很長(zhǎng)的路要走。當(dāng)然，這些探索更多可能是在單細(xì)胞層面、具體的基因位點(diǎn)表達(dá)層面等。
■ 表觀遺傳與基因組
DNA測(cè)序在過(guò)去十年中繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，以指數(shù)增長(zhǎng)的全基因組圖譜展示了所有層次（DNA、RNA和組蛋白）的調(diào)控。無(wú)論是轉(zhuǎn)錄組、組蛋白修飾、還是轉(zhuǎn)錄因子，科研界都做了大量研究，也積累了前所未有的數(shù)據(jù)。這些圖譜正在更好的向人們?nèi)腔蚺c表達(dá)的關(guān)系，對(duì)關(guān)的表觀遺傳學(xué)甲基化酶、閱讀蛋白、去甲基化酶等相關(guān)蛋白的作用和機(jī)理也有了更多的認(rèn)知。大量的集成和多層表觀基因組分析提供了相當(dāng)全面的表觀基因組的圖譜景觀，包括它們?cè)诎l(fā)育和疾病中的動(dòng)態(tài)。但仍然有很多未解之謎。比如胞嘧啶甲基化的精確功能，比如脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物的甲基化分別如何發(fā)生，比如發(fā)育中的敲除突變體胚胎為何死亡等等。
在大多數(shù)情況下表觀基因組的分析發(fā)展成為對(duì)許多表觀遺傳層面的極有價(jià)值、但仍處于描述性階段的理解。但還有許多問題，需要未來(lái)給出答案。
■ 基因、基因表達(dá)和疾病
Francis Collins曾言，除外傷以外，人類的各種疾病基本可以表達(dá)為遺傳因素（內(nèi)因）與環(huán)境因素（外因）共同作用的結(jié)果。無(wú)論是細(xì)胞治療還是免疫治療，藥物和治療方案研究的邏輯越發(fā)回歸到遺傳分子本身和基因、蛋白質(zhì)層面?，F(xiàn)如今的諸多突破性治療方案也是從遺傳或者疾病發(fā)病機(jī)制層面出發(fā)。在遺傳和基因、蛋白質(zhì)表達(dá)檢測(cè)工具越發(fā)成熟的情況下，臨床診療方式有望被徹底改變。
然而如前文所說(shuō)，從DNA到轉(zhuǎn)錄，到蛋白質(zhì)，再到表型，人們?nèi)耘f知之甚少。因此，即便關(guān)于疾病與基因的研究由來(lái)已久，但這依舊會(huì)是未來(lái)的時(shí)代主題。
mRNA與生物醫(yī)藥
核酸藥物被譽(yù)為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)但第三次革命，2017年前后，mRNA療法成為核酸藥物中明星。
mRNA即信使RNA，是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來(lái)的、攜帶遺傳信息能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸，在蛋白編碼過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，mRNA由DNA轉(zhuǎn)錄得到，直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)翻譯，是行使生命活動(dòng)的直接指令單元，而蛋白質(zhì)是行使生命活動(dòng)功能的主要單元。因此，基于蛋白翻譯的中心法則，mRNA相關(guān)的藥物、疫苗、生物療法在近些年成為熱點(diǎn)。
■ 蛋白替換療法
而伴隨著mRNA的修飾、遞送等技術(shù)的發(fā)展，基于mRNA的蛋白質(zhì)替代治療應(yīng)運(yùn)而生。
蛋白質(zhì)替代治療即引入治療性抗體和功能蛋白，通過(guò)注射mRNA轉(zhuǎn)染至體細(xì)胞后翻譯出蛋白質(zhì)，以替換異常蛋白質(zhì)或作為缺乏蛋白質(zhì)的補(bǔ)充，目前已在遺傳性代謝疾病、實(shí)體瘤、心血管疾病等領(lǐng)域得到初步應(yīng)用。相較于其他應(yīng)用，mRNA蛋白替代療法研發(fā)還尚在早期探索中，但根據(jù)現(xiàn)有臨床結(jié)果顯示其應(yīng)用潛力巨大，已初步驗(yàn)證了其安全性以及療效。
■ 腫瘤免疫
人工合成的mRNA能夠?yàn)槿魏蔚鞍踪|(zhì)、蛋白質(zhì)片段或肽的合成提供模板，在藥物研究中有著諸多應(yīng)用，腫瘤免疫也是其中之一。
我們可以將mRNA癌癥疫苗視為一段人工合成mRNA。在注射mRNA癌癥疫苗后，mRNA編碼的蛋白質(zhì)由核糖體合成，然后翻譯后修飾以產(chǎn)生正確折疊的功能蛋白質(zhì)，并呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)。該過(guò)程類似于RNA病毒感染和連續(xù)誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)的自然過(guò)程。理論上mRNA癌癥疫苗可以編碼任何蛋白質(zhì)，也可以通過(guò)編碼出特定蛋白影響腫瘤免疫微環(huán)境，克服腫瘤免疫耐受。這已成為mRNA腫瘤疫苗研究的一個(gè)重要方向。如BioNTech就將新一代CAR-T療法與mRNA疫苗聯(lián)合，用于實(shí)體瘤治療研究。
■ 疫苗
如上文所講，人工合成mRNA可以編碼任意蛋白，可以產(chǎn)生靶標(biāo)蛋白或免疫原，激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，以對(duì)抗各種病原體。并且，這一類疫苗在安全性、生產(chǎn)成本上也具備優(yōu)勢(shì)。mRNA疫苗利用的是病毒的基因序列而不是病毒本身，不帶有病毒成分，沒有感染風(fēng)險(xiǎn)；生產(chǎn)上，mRNA不需要佐計(jì)，易于批量生產(chǎn)、成本低。
全球領(lǐng)域有無(wú)數(shù)家mRNA疫苗公司，其中最受矚目當(dāng)屬BioNTech、Moderna、CureVac。這些公司當(dāng)產(chǎn)品管線大多圍繞腫瘤展開。不過(guò)，相比傳統(tǒng)疫苗8-14年的研發(fā)周期，mRNA疫苗的研發(fā)周期明顯更短，或許除了腫瘤以外，mRNA疫苗在更多疾病和傳染病預(yù)防等場(chǎng)景還有更多可能。
實(shí)驗(yàn)室智慧化
智慧化建設(shè)在傳統(tǒng)工業(yè)領(lǐng)域已經(jīng)有較為成熟的運(yùn)用，例如食品、汽車生產(chǎn)等領(lǐng)域通過(guò)全自動(dòng)流水線建設(shè)，部分替代，甚至某些領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)全面代替人工。近年來(lái)，醫(yī)療和科研領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)室也意識(shí)到了智慧化建設(shè)的作用，例如通過(guò)自動(dòng)化設(shè)備或流水線建設(shè)替代重復(fù)性高的機(jī)械性人工操作、通過(guò)信息化建設(shè)將實(shí)驗(yàn)室信息數(shù)據(jù)化從而避免人工記錄錯(cuò)誤、通過(guò)數(shù)字化建設(shè)幫助實(shí)驗(yàn)更高效運(yùn)營(yíng)等。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域包括臨床檢驗(yàn)檢測(cè)、藥物研發(fā)、生物實(shí)驗(yàn)等多類型實(shí)驗(yàn)室也開始嘗試通過(guò)自動(dòng)化、信息化及數(shù)字化的建設(shè)讓實(shí)驗(yàn)室從多維度“智慧”起來(lái)，這類實(shí)驗(yàn)室，我們稱之為智慧醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室。
■ 藥物研發(fā)
藥物的構(gòu)效關(guān)系是指藥物的化學(xué)活性與藥效的關(guān)系。傳統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究以定性研究為主，現(xiàn)實(shí)對(duì)物質(zhì)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系進(jìn)行推測(cè)，再確定靶酶活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)并設(shè)計(jì)。在自動(dòng)化場(chǎng)景中，計(jì)算機(jī)為輔助工具的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)方法成為合理藥物設(shè)計(jì)的重要方法之一。
在藥物設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)，靶蛋白 3D 結(jié)構(gòu)對(duì)于基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，人工智能與自動(dòng)化工具已經(jīng)初見成效，如 AlphaFold 在對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)已經(jīng)相當(dāng)精準(zhǔn)。而人工智能與冷凍電鏡這種組合，也讓藥物研發(fā)的效率和精度實(shí)現(xiàn)某種程度上的雙向提升。
■ 樣本管理
智慧化的樣本培養(yǎng)和存儲(chǔ)，以及樣本管理能夠讓實(shí)驗(yàn)室的樣本管理更有效、有序和安全。比如，通過(guò)精準(zhǔn)控制樣本的溫度、適度，對(duì)樣本進(jìn)行妥善保存，避免因認(rèn)為因素造成的樣本損失。比如基于機(jī)器人、AI 和自動(dòng)化等技術(shù)的全流程樣本植被，能夠在節(jié)省人力的同時(shí)使得同一制備條件的樣本真正保持同一標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量，在多類實(shí)驗(yàn)并行制樣以及同一樣本并行實(shí)施多類實(shí)驗(yàn)前處理，保證了樣本的一致性從而讓產(chǎn)出的數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠等。
■ 數(shù)據(jù)分析和管理
實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)中，數(shù)據(jù)下機(jī)只是第一步，通常需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)而精細(xì)的數(shù)據(jù)分析處理才能反映出某一階段的結(jié)果。當(dāng)然，這里的“數(shù)據(jù)”可能是真正的數(shù)據(jù)，也可能是圖片和實(shí)驗(yàn)人員記錄下來(lái)的文字。尤其是研究型實(shí)驗(yàn)室，數(shù)據(jù)的維度和處理需求越是復(fù)雜，除了數(shù)據(jù)的模塊化以外，還涉及大量的計(jì)算。不僅如此，數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)、調(diào)用和查詢通常也是復(fù)雜的工作?；谥腔刍膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)管理，能夠?qū)崿F(xiàn)安全、有效、有序的存儲(chǔ)，對(duì)實(shí)驗(yàn)效率提升作用明顯。
智慧化實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用還有很多，或者說(shuō)這其實(shí)是一個(gè)開放性的“選題”，其應(yīng)用場(chǎng)景取決于實(shí)驗(yàn)室降本增效的需求。相比本文中的其他技術(shù)，自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室其實(shí)是一個(gè)基于多種技術(shù)形成的產(chǎn)品，或許其底層技術(shù)來(lái)自科研端，但其應(yīng)用和產(chǎn)品化更多時(shí)候可能是商業(yè)化公司推動(dòng)。
AI與空間組學(xué)
空間組學(xué)（Spatial omics）作為《Nature》2022值得年度關(guān)注的七大榜單技術(shù)，被譽(yù)為“生命科學(xué)”的下一個(gè)風(fēng)口。
蛋白質(zhì)是所有細(xì)胞的功能性分子，并且是所有生物過(guò)程的效應(yīng)產(chǎn)物。蛋白質(zhì)的空間表達(dá)對(duì)于確定蛋白質(zhì)在組織中的準(zhǔn)確定位和功能至關(guān)重要，其可隨著細(xì)胞類型、細(xì)胞周期進(jìn)展、疾病狀態(tài)和診療方法的變化而改變。因此，空間蛋白質(zhì)組學(xué)可以用來(lái)研究疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)空間表達(dá)譜變化，為尋找生物標(biāo)志物和開發(fā)新的診療方法提供全新的視角。近年來(lái)，空間蛋白質(zhì)組學(xué)研究在微環(huán)境與疾病發(fā)展、機(jī)制與藥物靶點(diǎn)、器官結(jié)構(gòu)異質(zhì)性和組織器官空間圖譜等方面取得了突出的進(jìn)展。
■ 腫瘤微環(huán)境研究
空間蛋白質(zhì)組學(xué)開辟了解析組織微環(huán)境、組織生物標(biāo)記物開發(fā)、疾病診斷與預(yù)后、以及精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域全新的研究視角，也有望將臨床診斷往疾病本質(zhì)更進(jìn)一步。
空間蛋白組學(xué)在臨床診斷的突破性之一在與對(duì)細(xì)胞微環(huán)境的檢測(cè)。在臨床研究中，目前空間蛋白組學(xué)更多的方向是對(duì)腫瘤微環(huán)境的應(yīng)用研究。
癌癥微環(huán)境類似于一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，是一個(gè)具有不同細(xì)胞群體和物種的混合物。例如，物種豐富度（也可以指腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性）可能與免疫治療的穩(wěn)定性和患者的長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)。免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的代謝競(jìng)爭(zhēng)，可以稱為種間競(jìng)爭(zhēng)，也是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵決定因素。
通過(guò)提供系統(tǒng)層面的細(xì)胞和分子圖譜的精確空間坐標(biāo)，空間組學(xué)正在改變我們對(duì)癌癥環(huán)境的理解。比如《Nature Biotechnology》上一篇名為“Deep Visual Proteomics defines single-cell identity and heterogeneity”的文章，研究人員就通過(guò)獲取空間多組學(xué)圖譜可以以整體方式重建腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵過(guò)程。
空間蛋白組技術(shù)能區(qū)別具有特異性表型的細(xì)胞，并借助蛋白組學(xué)分析該細(xì)胞的潛在功能。在黑色素瘤組織中精確分析出僅在腫瘤區(qū)域中出現(xiàn)的與免疫調(diào)控和DNA復(fù)制相關(guān)的特征性蛋白。這使得跨二維組織切片的癌癥進(jìn)展的失調(diào)關(guān)鍵途徑的可視化成為可能。
■ 疾病機(jī)制與藥物發(fā)現(xiàn)
空間蛋白質(zhì)組學(xué)直接從其天然組織環(huán)境中比較和對(duì)比單一的細(xì)胞類型和狀態(tài)，可獲取到蛋白組對(duì)應(yīng)的細(xì)胞類型與空間信息，能夠找到更精準(zhǔn)的疾病關(guān)鍵靶標(biāo)蛋白及診治生物標(biāo)志物。如Nature正刊發(fā)表的題為“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”的文章，針對(duì)卵巢癌以及卵巢癌附近基質(zhì)開展空間蛋白質(zhì)組學(xué)分析，成功揭示了NNMT作為基質(zhì)細(xì)胞對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)，也為未來(lái)有針對(duì)的卵巢癌轉(zhuǎn)移靶向治療提供了新的思路。
一些研究者也已成功運(yùn)用空間蛋白質(zhì)組學(xué)來(lái)研究疾病，包括急性病毒感染和肝病，或闡明單基因疾病背后的細(xì)胞缺陷。目前已經(jīng)達(dá)到了空間蛋白質(zhì)組學(xué)最終與其他“組學(xué)”技術(shù)、細(xì)胞生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究相結(jié)合的地步，從而為生物過(guò)程提供無(wú)偏見的系統(tǒng)層面的見解。目前可用的空間蛋白質(zhì)組學(xué)方法是高度互補(bǔ)的，它們各自的發(fā)展優(yōu)勢(shì)和局限性使它們適合于不同類型的應(yīng)用。
超分辨率顯微成像
自列文虎克發(fā)明第一臺(tái)顯微鏡以來(lái)，人們變開始了對(duì)微觀世界的探索和觀察。在微觀世界的研究歷史中，光學(xué)顯微鏡功不可沒?；诠鈱W(xué)顯微鏡，人們第一次看到了細(xì)胞、發(fā)現(xiàn)了微生物。
然而，隨著微觀的研究從微觀世界深入到微觀結(jié)構(gòu)，光學(xué)顯微鏡的局限也因此出現(xiàn)。光學(xué)顯微鏡受制于光學(xué)衍射極限，無(wú)法對(duì)極限值以外的分子和結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察。盡管隨后也誕生了掃描電鏡等納米級(jí)別分辨率的顯微鏡，但在實(shí)際應(yīng)用中或多或少都存在一些缺陷。
2006年是超分辨率纖維成效技術(shù)的問世之年。美國(guó)科學(xué)家Eric Betzig等首次在期刊Science上提出了光激活定位顯微技術(shù)(PALM)的概念，讓人類能以精確視角窺探到小于衍射極限的納米級(jí)微觀世界光學(xué)圖像。他也因此獲得2014年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
同樣是2006年，哈佛大學(xué)莊小威團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)隨機(jī)光學(xué)重建顯微技術(shù)（STORM）。由于省去了光漂白步驟，相較于PALM，STORM在快速數(shù)據(jù)采集上更有優(yōu)勢(shì)。
不同與其他超分辨觀測(cè)，可進(jìn)行活細(xì)胞觀測(cè)。因此，超分辨率成像技術(shù)的應(yīng)用主要幾種在生物學(xué)、農(nóng)學(xué)、畜牧、獸醫(yī)科學(xué)領(lǐng)域。
■ 活細(xì)胞相關(guān)的研究
當(dāng)觀測(cè)的分辨率能夠微觀到亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，生物學(xué)研究或許將被重新定義。
在比如骨細(xì)胞研究。骨折修復(fù)與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞有關(guān)。骨骼中發(fā)現(xiàn)的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞都與骨折的修復(fù)有關(guān)，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的主要區(qū)別在于，成骨細(xì)胞與骨骼的形成和礦化有關(guān)，而破骨細(xì)胞與骨骼的分解和吸收有關(guān)。通過(guò)結(jié)合基因編輯和超分辨率成像技術(shù)，可以觀察和研究敲除不同基因位點(diǎn)對(duì)蛋白表達(dá)和細(xì)胞表達(dá)之間的關(guān)系，從而有望尋找到利于骨骼修復(fù)的表達(dá)機(jī)制和治療方案。
不僅如此，亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)的可視化，同樣意味著蛋白質(zhì)定位和功能研究的工具取得突破，能夠在單分子水平上直接觀察到這些目標(biāo)分子的動(dòng)態(tài)特征。以神經(jīng)科學(xué)為例。大腦是復(fù)雜的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，人類大腦包含超過(guò)800億個(gè)神經(jīng)元，每個(gè)神經(jīng)元由數(shù)千個(gè)突觸連接。由于衍射極限的尺寸限制，熒光顯微成像技術(shù)無(wú)法觀測(cè)到神經(jīng)突觸信號(hào)傳遞等現(xiàn)象。而超分辨率成像技術(shù)則使得這一切成為可能。如果通過(guò)成像技術(shù)觀測(cè)神經(jīng)突觸之間的遞質(zhì)運(yùn)輸、釋放，蛋白質(zhì)的折疊，或許人們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理解將出現(xiàn)質(zhì)的飛躍。
■ 細(xì)胞器功能及活動(dòng)研究
盡管光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡已經(jīng)能看到包括線粒體、葉綠體在內(nèi)的多個(gè)細(xì)胞器，但這些細(xì)胞器是如何活動(dòng)和發(fā)揮功能的，前兩類顯微鏡就顯得無(wú)能為力。超分辨率成像技術(shù)的突破，也使得對(duì)于細(xì)胞器功能和活動(dòng)的研究取得了多項(xiàng)新的突破。比如細(xì)胞內(nèi)脂肪的存儲(chǔ)和代謝、線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的互作如何影響線粒體的分裂與融合。這些在“細(xì)胞工場(chǎng)”內(nèi)進(jìn)行的活動(dòng)可能與骨骼肌、心臟等器官和組織的代謝有關(guān)，異常的代謝可能導(dǎo)致某些疾病。對(duì)細(xì)胞器功能和活動(dòng)研究的深入，也許會(huì)帶來(lái)對(duì)某些代謝性疾病研究的新思路。
■ 核酸成像
DNA、RNA是多種基本生物學(xué)過(guò)程的關(guān)鍵，其能傳遞遺傳信息，將其轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)或支持基因調(diào)控。為了“看見”遺傳分子，人們做出了許多努力，目前最成功的的要數(shù)測(cè)序技術(shù)。但測(cè)序技術(shù)的本質(zhì)其實(shí)是檢測(cè)、計(jì)算與統(tǒng)計(jì)，即便準(zhǔn)確性已經(jīng)非常高，但我們依然不能認(rèn)為其結(jié)果是絕對(duì)的。另一方面，測(cè)序技術(shù)需要經(jīng)歷核酸分子的打碎和重新組裝，無(wú)法對(duì)活細(xì)胞的遺傳物質(zhì)進(jìn)行解析。
超分辨率成像技術(shù)的出現(xiàn)，使得活細(xì)胞的核酸成像達(dá)到了前所未有的分辨率。如哈佛大學(xué)莊小威教授的研究，她與團(tuán)隊(duì)圍繞顯微技術(shù)攻關(guān)開發(fā)了多項(xiàng)技術(shù)，包括但不限于單分子動(dòng)力學(xué)、核酸與蛋白的相互作用、基因表達(dá)機(jī)制、細(xì)胞核病毒的相互作用等。其中在核酸成像，其團(tuán)隊(duì)首次揭示了人類染色體的三位結(jié)構(gòu)，開拓了檢測(cè)DNA與蛋白質(zhì)相互作用的新技術(shù)，構(gòu)建了下丘腦視前區(qū)的細(xì)胞空間圖譜.......她和團(tuán)隊(duì)在單分子動(dòng)力學(xué)、核酸與蛋白的相互作用、基因表達(dá)機(jī)制、細(xì)胞核病毒的相互作用等領(lǐng)域做出了杰出的貢獻(xiàn)。
此外，莊小威教授還和David R.Walt教授等人成立了開發(fā)下一代空間解析單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的生物醫(yī)藥公司Vizgen，將利用超分辨率成像技術(shù)突破空間分辨單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的界限，對(duì)健康和病理組織的分子和細(xì)胞組織做進(jìn)一步的研究。
總的來(lái)說(shuō)，超分辨率成像技術(shù)是活細(xì)胞層面的研究利器，基于這一技術(shù)，人們有望一窺生物學(xué)的更多秘密。
結(jié)語(yǔ)
以上是橙果局基于產(chǎn)業(yè)觀察、訪談，以及前沿科研動(dòng)態(tài)總結(jié)的2023年“十大前沿創(chuàng)新”?；蛟S由于我們淺薄的認(rèn)知和粗淺知識(shí)，“猜想”名單中不免會(huì)有信息不正確、疏漏，或者描述不當(dāng)?shù)牡胤?，我們期待并感謝您的指正。同樣重要的是，科技創(chuàng)新是星辰大海，我們目之所及，恐怕連冰山一角都不到。如果關(guān)于未來(lái)科技，如果您有不同都看法和猜想，歡迎留言分享。