文｜氨基觀察 蔡九
“短命”的Aduhelm，注定載入阿爾茲海默癥藥物史冊。
Aduhelm的獲批曾給這一研發(fā)黑洞注入了極大信心。畢竟，這是近20年來FDA批準(zhǔn)的首款阿爾茲海默癥藥物。
但燃起的希望，很快被冷冰冰的銷售數(shù)字澆滅了。因?yàn)樾Ч嬉?，Aduhelm遭到醫(yī)生的強(qiáng)烈抵制；高達(dá)5.6萬美元/年的治療費(fèi)用，進(jìn)一步影響Aduhelm可及性，加速了它的失敗進(jìn)程。
上市不到一年，Aduhelm就走向退市深淵，Aβ機(jī)制備受質(zhì)疑，整個(gè)阿爾茨海默病賽道也一同降溫。
但藥企并不愿意輕易放棄阿爾茲海默癥藥物這一千億美金市場。
2023年開局，阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域再度迎來新選手。1月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款新藥Lecanemab，是Aduhelm之后的又一款A(yù)β單抗。
雖然治療效果有限，但Lecanemab相比Aduhelm效果明確，且有充分的臨床數(shù)據(jù)。
Lecanemab獲批，說明FDA對其臨床結(jié)果及Aβ機(jī)制依然認(rèn)可，這是對后來者莫大的鼓舞。
并且，Lecanemab定價(jià)也更友好，售價(jià)只有Aduhelm的一半。如今，最大的疑惑或許是，這樣的Lecanemab，能否獲得醫(yī)生的認(rèn)可？
2023年，將是Lecanemab帶領(lǐng)阿爾茲海默癥藥物打翻身仗的關(guān)鍵一年。
/ 01 / Aduhelm失利之后的新選手
Aduhelm失敗的原因是效果存疑，Lecanemab并不存在這一煩惱。
雖然兩者機(jī)制相同，均為靶向β-淀粉樣蛋白的藥物，但Lecanemab與Aduhelm的作用表位完全不同，這也為其帶來更好的效果。
事實(shí)正是如此，Lecanemab的三期大獲全勝。
2022年11月29日，Biogen/衛(wèi)材在醫(yī)學(xué)頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了Lecanemab三期臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)。
結(jié)果顯示，Lecanemab成功達(dá)到臨床終點(diǎn)——認(rèn)知和功能量表CDR-SB改善。
CDR-SB是阿爾茨海默癥相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果評定參照標(biāo)準(zhǔn)，它主要衡量認(rèn)知功能和記憶功能?？偡?-18分，分?jǐn)?shù)越高代表患者認(rèn)知功能和日常生活能力越差。
在接受治療18個(gè)月后，lecanemab組的CDR-SB評分比安穩(wěn)劑組低了27%，這也意味Lecanemab使得患者的知能力顯著改善。
肯塔基大學(xué)Lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當(dāng)于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個(gè)月。
此外，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)選取了四個(gè)次要臨床終點(diǎn)，淀粉樣體正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項(xiàng)評估患者認(rèn)知能力的量表，也都取得成功。
無論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，Lecanemab均展現(xiàn)了具有說服力的改善數(shù)據(jù)。比起Aduhelm，Lecanemab的起點(diǎn)無疑要高很多。
/ 02 /Lecanemab的挑戰(zhàn)
起點(diǎn)高，并不意味著Lecanemab的商業(yè)化沒有挑戰(zhàn)。
其挑戰(zhàn)在于，治療效果有限。雖然上文提及，CDR-SB分?jǐn)?shù)下降了27%，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域，拋開基數(shù)談比例都是耍流氓。畢竟，當(dāng)基數(shù)極小的情況下，數(shù)據(jù)稍微變動就會造成極大幅度的波動。
正如上文所說，CDR-SB評分的總分為18分。具體到數(shù)字方面，Lecanemab組的受試者增加了1.21分，而安慰劑組評分增加了1.66分，兩組之間的差異為0.45分。
0.45分的改善，實(shí)際上并不算特別明顯。正因此，有市場人士表示，0.45分的改善是否有臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步討論。
從商業(yè)角度來說，對于危及生命的腫瘤等疾病來說，輕微的改善意義重大，因此不缺買單方。
但對于阿爾茲海默癥等慢性疾病來說，需要長期服藥，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。這一特質(zhì)決定，輕微的改善，是否能夠帶來較高的臨床價(jià)值，確實(shí)需要商榷。
在商業(yè)化方面，衛(wèi)材和Biogen對于的Lecanemab定價(jià)策略更加保守，售價(jià)2.65萬美元，只有Aduhelm的一半。
并且，為了說服支付方，衛(wèi)材對這一定價(jià)，經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臏y算。
衛(wèi)材根據(jù)Aduhelm的治療效果，以及阿爾茲海默癥的負(fù)擔(dān)等多個(gè)維度，折算成美國單個(gè)患者的社會價(jià)值，大約是3.76萬美元/年。
但出于社（shun）會（li）責(zé)（shang）任（ye）感（化），衛(wèi)材表示，基于減輕保險(xiǎn)負(fù)擔(dān)的考慮出發(fā)，并不希望Lecanemab的定價(jià)是3.6萬美元，而是“折扣價(jià)”2.65萬美元。
很顯然，有Aduhelm失敗在前，衛(wèi)材和Biogen對Lecanemab的商業(yè)化策略也進(jìn)行了調(diào)整，以更低的姿態(tài)出發(fā)。
/ 03 /關(guān)鍵一年的翻盤之戰(zhàn)
阿爾茲海默癥藥物市場之所以備受關(guān)注，核心在于市場規(guī)模較大。
根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會《2022年阿爾茨海默病事實(shí)與數(shù)據(jù)》，在美國65歲以上的阿爾茲海默癥群體便高達(dá)650萬，是美國第六大死因。
2020年，阿爾茲海默癥群體的治療成本高達(dá)2670億美金。盡管阿爾茲海默癥藥物是公認(rèn)的研發(fā)黑洞，但千億美金的市場規(guī)模，對于藥企來說，吸引力十足。
一款行之有效的藥物獲批上市，意味著有成為重磅炸彈的可能。
華爾街的分析師們預(yù)測，Lecanemab獲批的可能性很大并且將成為一款重磅炸彈藥物，銷售峰值可能超過90億美元。
當(dāng)然，這只是分析師的預(yù)計(jì)。
畢竟，市場對Aduhelm也一度預(yù)期打滿，但冷冰冰的銷售數(shù)據(jù)，無疑打了華爾街分析師們的臉；批準(zhǔn)Aduhelm上市的FDA也遭到了美國國會“審判”。
對于整個(gè)行業(yè)來說，領(lǐng)頭羊的表現(xiàn)，帶來的有可能是希望，也有可能是失望。
Aduhelm失利，便一度讓Aβ機(jī)制備受質(zhì)疑，讓整個(gè)阿爾茨海默病賽道一同降溫。但去年12月以來，禮來的Donanemab、Biogen的Lecanemab相繼公布成功的3期臨床數(shù)據(jù)，又讓人們對這一市場充滿期待。
比如國內(nèi)市場，恒瑞醫(yī)藥的Aβ抗體SHR-1707早于2022年3月完成1a期臨床，卻遲遲沒有進(jìn)展；但在12月29日，恒瑞醫(yī)藥最終注冊了SHR-1707的1b期臨床。
2023年1月10日，據(jù)CDE官網(wǎng)，新華制藥的OAB-14干混懸劑也是獲批臨床，擬開展治療輕至中度阿爾茨海默病的研究。
如今，Lecanemab獲批，說明FDA對其臨床結(jié)果及Aβ機(jī)制依然認(rèn)可，只不過，臨床醫(yī)生們是否會以比Aduhelm更友好的態(tài)度來接受Lecanemab，還有待觀察。
某種程度上來說，Lecanemab的商業(yè)化表現(xiàn)，也會影響阿爾茲海默癥藥物的市場前景。畢竟，其已經(jīng)是如今整個(gè)阿爾茲海默癥市場，效果最確切的創(chuàng)新藥之一。
那么，Lecanemab會給這一領(lǐng)域留下成功的經(jīng)驗(yàn)，還是失敗的教訓(xùn)？
2023年，將是關(guān)鍵的一年。