文｜公司研究室IPO組 王飛澍
日前，廣州銀諾醫(yī)藥集團股份有限公司（簡稱“銀諾醫(yī)藥”）公告稱，已于2022年12月30日同中信證券簽署上市輔導協(xié)議，正式啟動IPO進程。據悉，銀諾醫(yī)藥已擁有多項針對糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等適應癥的研發(fā)管線，其中，公司首個管線產品蘇帕魯肽已進入2型糖尿病適應癥三期臨床研究。這一產品上市后將成為我國首個自主知識產權的人源化長效GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑，也是資本方廣泛看好的產品。
不過，銀諾醫(yī)藥的GLP-1型產品雖為國內該領域的明星產品，但在全球范圍內并不具備優(yōu)勢，國外醫(yī)藥巨頭已有成熟產品上市，正在研發(fā)的蘇帕魯肽要想從巨頭口中奪食，可能還面臨著諸多不確定性因素。
01、先合作后獨立，海歸專家?guī)硖K帕魯肽
在糖尿病研究領域，加拿大多倫多大學下屬機構班廷百思特研究所全球排名第一，在業(yè)內聲名赫赫，銀諾醫(yī)藥創(chuàng)始人王慶華正是是多倫多大學的終身教授及班廷百思特糖尿病研究所的常務委員。
在歐美市場，GLP-1藥物早已成為最有前景的醫(yī)藥領域之一。GLP-1研究領域的奠基人和杰出領袖之一，加拿大多倫多大學的Daniel Drucker教授曾樂觀預言：在不久的將來，GLP-1類藥物將取代胰島素成為糖尿病治療的主線藥物。億歐智庫在《2022年藥品市場生命周期研究之GLP-1RA篇》預測，2022年到2030年，中國GLP-1RA市場規(guī)模將從56億元增長至158億，復合增速14%。
2014年，王慶華選擇回國創(chuàng)業(yè)，彼時一級市場創(chuàng)新藥投資還不是主流，根據當時的形勢，王慶華選擇了先跟昆藥集團合作，銀諾醫(yī)藥成為了昆藥的控股子公司。直到2020年，銀諾醫(yī)藥才開始了獨立的市場化發(fā)展之路，旋即引來了投資者的關注。
天眼查顯示，在啟動IPO之前，銀諾醫(yī)藥僅僅進行過兩輪融資，最近的一輪是2021年底的A輪融資，優(yōu)山資本、華創(chuàng)資本共同領投了1.2億美元。
“當時的投資邏輯是產品驅動，GLP-1是糖尿病治療中非常重要的角色之一，但中國糖尿病治療有一個代際的差距。跟歐美國家相比，GLP-1在中國的普及率非常低，當時在中國的應用還不到5%?！痹鴧⑴c了銀諾醫(yī)藥A輪融資的華創(chuàng)資本投資人王冰潔表示，“銀諾當時的GLP-1已經完成臨床Ⅱa，在國內同類品種中銀諾醫(yī)藥臨床跑得最快，又做得非常扎實，當初我跟團隊交流的印象也非常深刻。”
事實上，從目前的臨床試驗結果來看，銀諾醫(yī)藥的蘇帕魯肽對糖尿病的治療效果顯著。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量遞增研究評估了蘇帕魯肽在T2D患者中的安全性、PK/PD和療效，40名受試者以4:1的比例隨機分配接受蘇帕魯肽（1，2，3和4mg）或安慰劑，其中4mg組接受1mg的適應性劑量以減少胃腸道反應。
PK結果顯示，蘇帕魯肽的T1/2為～207h，中位Tmax為60～84h；PD結果顯示，治療7周后，蘇帕魯肽顯著降低了空腹血糖，HbA1c降低1.3%并減輕體重。AE主要是輕度至中度胃腸道癥狀，沒有一個受試者產生抗藥物抗體，整體耐受性良好。
這還僅僅是在糖尿病方面的表現，蘇帕魯肽作為GLP-1類藥物在減肥方面也有著良好的應用前景。
一個可以進行類比的是諾和諾德的司美格魯肽注射液，據估算，該藥物在正常情況下患者一年需要使用15支，人均年度治療費用2700元，以此計算，GLP-1藥物在肥胖患者中應用市場空間將達到243.6億元。
王慶華曾不無自信地表示，蘇帕魯肽實現產業(yè)化后，將是一個實現10億-30億元工業(yè)產值和銷售的重磅產品，將有可能改寫中國生物制藥產業(yè)的行業(yè)格局。
02、3期臨床進行中，離產品上市尚遠
蘇帕魯肽的前景雖然廣闊，但距離上市銷售還有一段距離。
世界上首款GLP-1RA藥物是2005年上市的艾塞那肽，這是一種短效藥，一天需要注射兩次，不過這仍然具有劃時代的意義，此后，FDA接連批準了數種GLP-1RA，截至現在，全球已上市11種GLP-1RA。
全球GLP-1藥物的市場格局，先后被利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽主導，尤其是后兩者，2021年，司美格魯肽注射液和口服藥的總銷售額已經達到約61億美金，度拉糖肽則約為65億美金。業(yè)內樂觀預計，司美格魯肽將有望在接下來大幅改變GLP-1RA的市場格局。
因此，盡快完成蘇帕魯肽的研發(fā)并上市銷售，就成了銀諾醫(yī)藥能否在巨頭競爭格局中分得一杯羹的關鍵。對此，在2020年初時，王慶華曾表示：“我們現階段需要做的是用最短的時間在國內完成CFDA規(guī)范的蘇帕魯肽臨床研究，然后盡可能快地把創(chuàng)新藥推向市場，期望在2020年或者2021年上市?！?/p>
但事實卻是，時間已經來到了2023年，而銀諾醫(yī)藥的上市時間仍未有明確時間表。最新消息顯示，2022年7月下旬，蘇帕魯肽“在10個月內完成兩項3期臨床千余例患者入組計劃”，而早在2021年底，該藥就已經進入了3期臨床研究，根據新藥研發(fā)流程，新藥3期臨床研究時間可能長達1年或以上。
即便完成了3期臨床，蘇帕魯肽離上市還將有一段距離。一般而言，新藥物經過3期臨床研究證明藥物安全性和有效性之后，才可以向（C）FDA提交上市申請，而近五年,中國藥監(jiān)局的中位審批時長為400-450天。
也就是說，就算一切順利，蘇帕魯肽至少也需要一年多才能上市，而這在火熱的GLP-1藥物市場中，卻意味著許多變數。
03、進口藥占據超90%市場份額，仿制藥也在磨刀霍霍
就市場競爭格局而言，銀諾醫(yī)藥面臨的形勢比較嚴峻，很可能遭遇國際巨頭與國內仿制藥的夾擊。
首當其沖的就是國際巨頭統(tǒng)治級的優(yōu)勢。目前，諾和諾德在中國的GLP-1RA市場占據絕對統(tǒng)治地位，中國GLP-1RA市場份額的超90%都被7款進口藥所占據。而且，在注射液的基礎上，國外醫(yī)藥巨頭已經開始著力開發(fā)更方便使用的口服型GLP-1類藥物。
2019年，諾和諾德的口服司美格魯肽首先研發(fā)成功，目前，其正在研發(fā)新一代口服GLP-1RA，該藥將有望劑量大幅縮減且半衰期更長。此外，禮來與羅氏旗下的日本中外制藥株式會社達成協(xié)議，開發(fā)口服GLP-1RAOWL833，同時，后者自己也在開發(fā)艾塞那肽的口服制劑ORMD-0901。
同一賽道的江蘇豪森藥業(yè)推出的聚乙二醇洛塞那肽，是中國首個自主創(chuàng)新長效GLP-1類降糖藥物，也是全球第一款PEG化的長效降糖藥物，它的使用頻次是一周一次。2020年進入醫(yī)保后，日治療費用只需自付8元。2020年，其營收增速達764.44%，2021上半年則達到了622.74%。
此外，國內還有不少醫(yī)藥企業(yè)也正在布局GLP-1。除已上市的8款GLP-1 受體激動劑外，Tirzepatide禮來已申報NDA；除蘇帕魯肽之外，還有 6 款藥物處于臨床 III 期，包括IBI362 （信達生物）、格魯塔株單抗（鴻運華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常 山生化）、Efpeglenatide （韓美藥品）等。GX-G6（石藥集團），ecnoglutide（先為 達生物），HR170331（恒瑞醫(yī)藥），TTP273（中美華東）等藥物處于臨床 II期。
這還只是原研藥的研發(fā)，如果再算上仿制藥，那么形勢將更為緊迫。通常而言，仿制藥的研發(fā)費用僅為數十萬美元，與原創(chuàng)藥動輒數以億計的研發(fā)費用相比，成本優(yōu)勢尤為顯著，且研發(fā)周期也更短。
由于利拉魯肽和艾塞那肽微球在中國的專利已到期，鑒于此前的銷售佳績，國內仿制藥企紛紛開始發(fā)力，GLP-1市場將很快迎來一大波競爭對手。目前，國內至少有11家企業(yè)仿制利拉魯肽，6家企業(yè)仿制艾塞那肽及艾塞那肽微球。其中，華東醫(yī)藥為國內首家利拉魯肽報產的企業(yè)，通化東寶預計2022年上半年報產，為國內第二家。
因此，在國際醫(yī)藥巨頭、國內競爭對手以及仿制藥企等的競爭之下，已經比原計劃推遲上市且并沒有特殊優(yōu)勢的銀諾醫(yī)藥，壓力不可謂不大。