文|氨基觀察

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)火熱的盡頭，可能是內(nèi)卷。PD-1如此，CAR-T療法也很好地詮釋了這一點(diǎn)。

如今，在CD19靶點(diǎn)之后，BCMA靶點(diǎn)也迎來(lái)神仙打架的局面。

2022年12月30日，傳奇生物西達(dá)基奧侖賽上市申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

這是繼馴鹿醫(yī)療/信達(dá)生物、科濟(jì)藥業(yè)后第三家在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市的BCMA CAR-T療法。

1月13日，繼西達(dá)基奧侖賽申請(qǐng)上市后，西比曼生物的C-CAR088也在國(guó)內(nèi)獲批臨床。

隨著選手的增多，一場(chǎng)殘酷的競(jìng)賽開(kāi)始了。高定價(jià)下BCMA CAR-T療法地市場(chǎng)規(guī)模如何還有待商榷，但一個(gè)既定事實(shí)是：有人脫穎而出的同時(shí)，注定也有人會(huì)掉隊(duì)。

01 伊基侖賽：完全緩解率72.2%

伊基侖賽是由馴鹿醫(yī)療研發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，以慢病毒為基因載體轉(zhuǎn)染自體T細(xì)胞，CAR包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域。

伊基侖賽在CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增方面，通過(guò)數(shù)字PCR技術(shù)檢測(cè)，結(jié)果顯示在回輸后中位時(shí)間12天時(shí)，CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增達(dá)到高峰。

根據(jù)馴鹿醫(yī)療在美國(guó)血液學(xué)會(huì)《Blood》雜志披露的早期臨床數(shù)據(jù)，入組的18例受試者的ORR 為100%，完全緩解率為72.2%。

回輸后1個(gè)月，9例采用NGS檢測(cè)MRD的受試者中，4例受試者達(dá)到陰性標(biāo)準(zhǔn)。

副作用方面，94%的受試者出現(xiàn)不同程度副作用，其中≥3級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生率為28%；排除最高劑量組6X106/kg，≥3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生率為13%。

臨床策略方面，伊基侖賽優(yōu)先國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。目前，伊基侖賽的上市申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理。

02 澤沃基奧侖賽：完全緩解率45.1%

澤沃基奧侖賽是科濟(jì)藥業(yè)研發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，目前在美國(guó)和歐洲均有相應(yīng)的臨床開(kāi)展，進(jìn)展最快的是國(guó)內(nèi)。

2022年10月18日，澤沃基奧侖賽的新藥上市申請(qǐng)獲得藥監(jiān)局受理，用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤。

此次澤沃基奧侖賽申請(qǐng)受理，是基于一項(xiàng)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的名為L(zhǎng)UMMICAR STUDY 1的開(kāi)放、單臂I/II期臨床試驗(yàn)。

在去年的美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）上，科濟(jì)藥業(yè)公布了相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)。

截至2022年8月16日，102例患者的中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月，客觀緩解率為92.2%，VGPR（很好的部分緩解）及以上緩解的比率為85.3%，完全緩解率為45.1%。

安全性方面，102例患者均報(bào)告了治療相關(guān)的不良事件（AEs），AEs主要包括與清淋相關(guān)的血液學(xué)毒性。

92例患者（90.2%）發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征，其中7例（6.9%）發(fā)生了3/4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征。

2例（2%）患者發(fā)生ICANS，38例（37.3%）患者發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，主要包括血液學(xué)毒性和感染。

03 西達(dá)基奧侖賽：完全緩解率77.1%

西達(dá)基奧侖賽是由傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T細(xì)胞療法。與馴鹿醫(yī)療、科濟(jì)藥業(yè)等不同，其更優(yōu)先海外市場(chǎng)研發(fā)。目前，西達(dá)基奧侖賽已獲FDA批準(zhǔn)。

如今，西達(dá)基奧侖賽也已經(jīng)在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)。若成功獲批上市，將成為首個(gè)中美兩地獲批上市的BCMA CAR-T細(xì)胞療法。

那么，西達(dá)基奧侖賽療效數(shù)據(jù)如何呢？西達(dá)基奧侖賽的CARTIFAN-1是一項(xiàng)僅針對(duì)中國(guó)開(kāi)展的2期注冊(cè)研究，旨在評(píng)估西達(dá)基奧侖賽治療3線以上中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效和安全性。

結(jié)果顯示，在26.4個(gè)月的較長(zhǎng)中位隨訪中，隨著時(shí)間的推移，患者對(duì)cilta-cel的反應(yīng)不斷加深，客觀緩解率達(dá)到87.5%，其中79.2%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）。

CARTIFAN-1共招募了64例患者，中位隨訪18個(gè)月時(shí)，客觀緩解率為89.6%，完全緩解率為77.1%。

安全性方面，97.9%的患者出現(xiàn)了不良事件，35.4%的患者是嚴(yán)重的3級(jí)或4級(jí)；感染發(fā)生在85.4%的患者中，37.5%為3級(jí)或4級(jí)。

值得注意的是，在此次臨床中，共有10例患者死亡，其中8例死亡與治療有關(guān)。

04 HR003：完全緩解率50%

HR003是恒潤(rùn)達(dá)生研發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，目前正處于2期臨床階段。

安全性方面，在HR003治療r/r MM的I期臨床研究中，細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為81.8%，3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為9.1%，神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀發(fā)生率為9.1%。

在 II 期臨床試驗(yàn)推薦劑量下，細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為75.0%，3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為6.3%，神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀發(fā)生率為12.5%。

治療效果方面，I期注冊(cè)臨床研究結(jié)果顯示，接受細(xì)胞回輸?shù)?2例受試者中，輸注后最佳客觀緩解率為91%。

其中，II期推薦劑量組共1例受試者，最佳客觀緩解率為94%，其中8例獲得sCR或CR，6例獲得VGPR（非常好的部分緩解）。

05 GC012F：完全緩解率87.5%

GC012F是亙喜生物研發(fā)的一款雙靶點(diǎn)自體CAR-T候選產(chǎn)品，能同時(shí)靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和CD19兩個(gè)治療靶點(diǎn)。

在ASH 2022年會(huì)上，亙喜生物公布了其1期臨床最新隨訪數(shù)據(jù)。

截至2022年10月14日，共有16位符合移植條件的多發(fā)性骨髓瘤新確診患者接受GC012F給藥。

療效方面，客觀緩解率為100%，87.5%的患者取得了完全緩解，所有劑量組中的可評(píng)估患者，100%均達(dá)到MRD陰性。

安全性方面，25%的患者出現(xiàn)1-2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征；未出現(xiàn)3-5級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征。與此同時(shí)，也未觀察到患者出現(xiàn)任何級(jí)別的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征或其他任何神經(jīng)毒性。

當(dāng)然了，GC012F仍處于臨床早期，臨床患者數(shù)量較少，后續(xù)療效如何還有待驗(yàn)證。

06 CAR088：客觀緩解率96.4%

C-CAR088是一種靶向BCMA的新型二代以4-1BB為共刺激因子的 CAR-T細(xì)胞，由西比曼生物研發(fā)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，該藥物能夠有效清除BCMA陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞。目前，CAR008正處于國(guó)內(nèi)1期臨床階段。1月13日，藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)C-CAR088國(guó)內(nèi)臨床研究申請(qǐng)。

在2021年ASH年會(huì)上，西比曼公布了C-CAR088用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的最新臨床數(shù)據(jù)，顯示C-CAR088具有良好的安全性和有效性。

截至2021年7月2日，共31例患者接受了CAR088的治療。28例可評(píng)估療效的患者中，總反應(yīng)率為96.4%。

中高劑量組整體中位隨訪時(shí)間為9.5個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期未達(dá)到，12個(gè)月PFS（無(wú)生存進(jìn)展期）率預(yù)計(jì)為69.5%。

07 C-4-29：雙靶點(diǎn)BCMA CAR-T療法

C-4-29是精準(zhǔn)生物研發(fā)的一款雙靶點(diǎn)BCMA CAR-T細(xì)胞療法，有望在臨床上進(jìn)一步提升腫瘤治療療效和降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2021年5月27日，精準(zhǔn)生物在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院召開(kāi)了C-4-29治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的I期臨床試驗(yàn)研究啟動(dòng)會(huì)，目前暫未公布相應(yīng)數(shù)據(jù)。

總結(jié)

總體來(lái)看，國(guó)產(chǎn)BCMA CAR-T療法入局者越來(lái)越多是大勢(shì)所趨。

隨著產(chǎn)品越來(lái)越多，療效和安全性問(wèn)題是所有選手需要考慮的問(wèn)題。畢竟從現(xiàn)階段入局的各選手來(lái)看，療效和安全性數(shù)據(jù)會(huì)存在較大差異。

與此同時(shí)，可及性也是大家必須考慮的問(wèn)題。參考海外CAR-T療法商業(yè)化來(lái)看，制備周期較長(zhǎng)的問(wèn)題一直是一大困擾。

從傳奇生物的商業(yè)化歷程來(lái)看，出海是必須完成的艱難工作。因?yàn)楹Ｍ飧叩闹Ц赌芰σ馕吨叩奶旎ò?。雖然定價(jià)不菲，但強(qiáng)生在引進(jìn)西達(dá)基奧侖賽時(shí)，已經(jīng)將商業(yè)化目標(biāo)展望至50億美元。這足以說(shuō)明一切。

那么，在多款國(guó)產(chǎn)BCMA CAR-T療法中，你最看好誰(shuí)呢？?