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CD47靶點拓荒之旅,距離真相越來越近

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CD47靶點拓荒之旅,距離真相越來越近

對于CD47靶點研發(fā)來說,2023將是關(guān)鍵的一年。

文|氨基觀察

PD-1,十年難遇的大靶點,成就了默沙東,也吸引了無數(shù)想要逆襲的后來者。

在藥企們的開拓下,眾多免疫治療靶點研發(fā)大步向前,并被寄予厚望,CD47靶點就是如此。

作為廣譜靶點,CD47潛力無限。中金公司認為,隨著血液瘤適應癥得到初步確證,且有多款藥物單藥或聯(lián)合在實體瘤中展現(xiàn)療效,預計CD47有望成為新一代重磅靶點藥物。

當然了,創(chuàng)新藥研發(fā)過程,總是充滿了看不見、想不到的危險。

目前來看,成為CD47靶點領(lǐng)域的“默沙東”并非易事。因為紅細胞和血小板等細胞引起的安全性問題,一直是CD47通路藥物研發(fā)的阻礙。

過去幾年,不斷有選手因難以平衡療效和安全性問題掉隊。最近的倒霉蛋,是一度被寄予厚望的Arch Oncology。

當然,這并未影響市場對于CD47靶點的預期。因為CD47靶點“四小龍”吉利德、天境生物、輝瑞和ALX Oncology的臨床進展依然順利。

“四小龍”作為全球CD47領(lǐng)域的第一梯隊,已覆蓋了行業(yè)最有潛力的CD47藥物分子,使得后來者競爭壓力巨大,這次Arch Oncology的掉隊也是在情理之中。

某種程度上,越來越多選手被出清,更突顯了種子選手的價值,這意味著更大的市場空間。

/ 01 /距離真相越來越近

對于CD47靶點研發(fā)來說,2023將是關(guān)鍵的一年。

1月5日,ALX Oncology早早預告了其CD47單抗,在2023年的潛在里程碑節(jié)點。

根據(jù)ALX Oncology披露信息,下半年公司將率先公布靶向CD47的融合蛋白evorpacept,針對胃癌的2期臨床數(shù)據(jù)。

這將是CD47靶向藥進攻實體瘤的重要里程碑節(jié)點。若ALX Oncology研發(fā)順利,CD47靶點的研發(fā)熱度勢必進一步升溫。

相對ALX Oncology,市場更關(guān)心的是吉利德Magrolimab的進展,因為其是全球研發(fā)進度最為領(lǐng)先的CD47靶向藥之一。

近期的JPM大會上,吉利德為我們帶來了有關(guān)Magrolimab的最新消息。

在演講中,吉利德給其CD47單抗Magrolimab留出了較大篇幅。從表述來看,吉利德對其CD47靶向藥物的研發(fā)信心十足。

根據(jù)吉利德所說,Magrolimab當前進展良好。根據(jù)實時匯集的臨床數(shù)據(jù),獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會給出的建議是,按照原計劃繼續(xù)推進臨床工作。

吉利德預計,Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的3期臨床期中分析數(shù)據(jù),將在今年下半年揭曉。Magrolimab的成敗,將成為整個CD47靶向藥研發(fā)風向標。

除了吉利德外,大藥廠輝瑞對SIRPα 融合蛋白TTI-622也是充滿期待。在JPM大會上,其對外界展示的面向未來的管線布局中,TTI-622是重要一員。

國內(nèi)藥企天境生物的進展也不慢。

在JPM大會期間,天境生物表示,其靶向CD47的來佐利單抗,一線治療骨髓增生異常綜合征的三期臨床試驗已獲藥監(jiān)局批準,將于今年啟動。若不出意外,來佐利單抗可能成為首個獲批上市的國產(chǎn)CD47單抗。

結(jié)合“四小龍”的研發(fā)進展,CD47靶點的拓荒之旅,距離真相已越來越近。

/ 02 /指引未來突圍方向

“四小龍”的臨床進展,不僅事關(guān)CD47靶點的研發(fā)預期,更決定了突圍方向。

正如上文所說,要想在CD47靶點突圍并非易事。因為CD47蛋白廣泛存在于正常細胞,靶向藥物難分敵我,在殺傷腫瘤細胞的同時,也會誤傷紅細胞,這是一個棘手問題。

目前來看,差異化設(shè)計是關(guān)鍵。各大藥企可以說是絞盡腦汁,各類方案層出不窮,穩(wěn)居第一隊列的“四小龍”,解題思路各不相同。

比如,Magrolimab從抗體亞型出發(fā),選擇的IgG4亞型在血漿中含量較低,以減少紅細胞毒性,但臨床結(jié)果顯示這還不足以達到減毒目標。

天境生物的解題思路,則是在選擇IgG4亞型抗體的同時,加入了降低CD47藥物與紅細胞的結(jié)合能力設(shè)計。

由于糖基化程度不一樣,腫瘤細胞與紅細胞結(jié)合CD47蛋白的位點不盡相同。這意味著,或許存在一款抗體,可以只結(jié)合腫瘤細胞而不結(jié)合紅細胞。

的確如此。利用獨有的技術(shù)平臺,天境生物通過反向操作方式篩選出的來佐利單抗,能與腫瘤表面CD47結(jié)合但與紅細胞親和力很低。

這使得來佐利單抗在保留促進吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時,能夠最大限度減少抗體注射后帶來貧血等副作用。

而ALX Oncology則是直接放棄CD47抗體的“殺傷力”,只要求它發(fā)揮“開關(guān)”作用,以最大程度避免紅細胞毒性。

不同解題思路,必然會帶來完全不同的結(jié)果。相比于Magrolimab,來佐利單抗就展現(xiàn)了潛在臨床優(yōu)勢。

首先,在達到Magrolimab相同劑量的情況下,來佐利單抗并不需要實行預激給藥策略。

所謂預激給藥,即采用劑量逐步遞增的模式,達到清除衰老紅細胞及刺激新紅細胞的生成,以達到減輕貧血副作用的目的。這證明了來佐利單抗安全性更優(yōu)的事實,不需要預激給藥也將是其優(yōu)勢之一。

其次,來佐利單抗在當前的臨床研究中,也如預期表現(xiàn)出很好的安全性,TRAEs多為1-2級。

也正因此,艾伯維對CD47抗體一直寄予厚望。早在2020年,艾伯維便重金引進了來佐利單抗的海外商業(yè)化權(quán)益。

去年8月份,出于自身戰(zhàn)略考慮,艾伯維與天境生物調(diào)整了合作條款:

兩家公司繼續(xù)推進CD47抗體的研發(fā),并基于特定在研新CD47抗體研發(fā)展開合作,里程碑款高達12.95億美元。

隨著艾伯維與天境生物合作的繼續(xù)推進,來佐利單抗不僅能夠在國內(nèi)突圍,更有望在海外市場展現(xiàn)價值。

當然了,CD47藥物未來的方向往哪里走,還需要等待更多實力選手臨床數(shù)據(jù)的披露。但可以明確的是,CD47藥物未來的前景,一定值得期待。

/ 03 /PD-1式內(nèi)卷不會上演

對于整個行業(yè)來說,領(lǐng)頭羊帶來希望的同時,也可能給行業(yè)釋放“內(nèi)卷”信號。

在國內(nèi),CD47靶點的研發(fā),似乎出現(xiàn)了這一趨勢,不同實力選手們都在加速布局。12月份以來,信達生物、康方生物相繼公布CD47靶向藥的早期研發(fā)進展。

在有些人看來,CD47靶點突圍方向還未明確,內(nèi)卷問題就已經(jīng)成了新的“焦慮”。

當然,市場的“焦慮”有可能過頭了。

就目前來看,雖然成藥性方面取得重大的進展,但CD47靶點的研發(fā)難度依然超乎想象。

1月13日,據(jù)Endpoints消息,Arch Oncology結(jié)束了研發(fā)抗CD47抗體AO-176的臨床開發(fā),大部分員工已經(jīng)離職。

要知道,Arch Oncology一度被寄予厚望。其差異化設(shè)計的CD47單抗,在體外展現(xiàn)了高選擇性的特點,只殺傷腫瘤細胞而不會傷害正常細胞,但它的臨床試驗的推進似乎還是遇到了阻力。

Arch Oncology的折戟讓人唏噓的同時,也又一次給CD47這個大靶點敲響了警鐘。

新藥研發(fā)總是這樣,風險與機遇相伴。

在CD47靶點領(lǐng)域,雖然一大批玩家涌入市場,但有人脫穎而出的同時,注定也有人會掉隊。大部分產(chǎn)品的命運,或是退出歷史舞臺;只有少部分脫穎而出的選手,可能不斷刷新市場預期。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

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CD47靶點拓荒之旅,距離真相越來越近

對于CD47靶點研發(fā)來說,2023將是關(guān)鍵的一年。

文|氨基觀察

PD-1,十年難遇的大靶點,成就了默沙東,也吸引了無數(shù)想要逆襲的后來者。

在藥企們的開拓下,眾多免疫治療靶點研發(fā)大步向前,并被寄予厚望,CD47靶點就是如此。

作為廣譜靶點,CD47潛力無限。中金公司認為,隨著血液瘤適應癥得到初步確證,且有多款藥物單藥或聯(lián)合在實體瘤中展現(xiàn)療效,預計CD47有望成為新一代重磅靶點藥物。

當然了,創(chuàng)新藥研發(fā)過程,總是充滿了看不見、想不到的危險。

目前來看,成為CD47靶點領(lǐng)域的“默沙東”并非易事。因為紅細胞和血小板等細胞引起的安全性問題,一直是CD47通路藥物研發(fā)的阻礙。

過去幾年,不斷有選手因難以平衡療效和安全性問題掉隊。最近的倒霉蛋,是一度被寄予厚望的Arch Oncology。

當然,這并未影響市場對于CD47靶點的預期。因為CD47靶點“四小龍”吉利德、天境生物、輝瑞和ALX Oncology的臨床進展依然順利。

“四小龍”作為全球CD47領(lǐng)域的第一梯隊,已覆蓋了行業(yè)最有潛力的CD47藥物分子,使得后來者競爭壓力巨大,這次Arch Oncology的掉隊也是在情理之中。

某種程度上,越來越多選手被出清,更突顯了種子選手的價值,這意味著更大的市場空間。

/ 01 /距離真相越來越近

對于CD47靶點研發(fā)來說,2023將是關(guān)鍵的一年。

1月5日,ALX Oncology早早預告了其CD47單抗,在2023年的潛在里程碑節(jié)點。

根據(jù)ALX Oncology披露信息,下半年公司將率先公布靶向CD47的融合蛋白evorpacept,針對胃癌的2期臨床數(shù)據(jù)。

這將是CD47靶向藥進攻實體瘤的重要里程碑節(jié)點。若ALX Oncology研發(fā)順利,CD47靶點的研發(fā)熱度勢必進一步升溫。

相對ALX Oncology,市場更關(guān)心的是吉利德Magrolimab的進展,因為其是全球研發(fā)進度最為領(lǐng)先的CD47靶向藥之一。

近期的JPM大會上,吉利德為我們帶來了有關(guān)Magrolimab的最新消息。

在演講中,吉利德給其CD47單抗Magrolimab留出了較大篇幅。從表述來看,吉利德對其CD47靶向藥物的研發(fā)信心十足。

根據(jù)吉利德所說,Magrolimab當前進展良好。根據(jù)實時匯集的臨床數(shù)據(jù),獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會給出的建議是,按照原計劃繼續(xù)推進臨床工作。

吉利德預計,Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的3期臨床期中分析數(shù)據(jù),將在今年下半年揭曉。Magrolimab的成敗,將成為整個CD47靶向藥研發(fā)風向標。

除了吉利德外,大藥廠輝瑞對SIRPα 融合蛋白TTI-622也是充滿期待。在JPM大會上,其對外界展示的面向未來的管線布局中,TTI-622是重要一員。

國內(nèi)藥企天境生物的進展也不慢。

在JPM大會期間,天境生物表示,其靶向CD47的來佐利單抗,一線治療骨髓增生異常綜合征的三期臨床試驗已獲藥監(jiān)局批準,將于今年啟動。若不出意外,來佐利單抗可能成為首個獲批上市的國產(chǎn)CD47單抗。

結(jié)合“四小龍”的研發(fā)進展,CD47靶點的拓荒之旅,距離真相已越來越近。

/ 02 /指引未來突圍方向

“四小龍”的臨床進展,不僅事關(guān)CD47靶點的研發(fā)預期,更決定了突圍方向。

正如上文所說,要想在CD47靶點突圍并非易事。因為CD47蛋白廣泛存在于正常細胞,靶向藥物難分敵我,在殺傷腫瘤細胞的同時,也會誤傷紅細胞,這是一個棘手問題。

目前來看,差異化設(shè)計是關(guān)鍵。各大藥企可以說是絞盡腦汁,各類方案層出不窮,穩(wěn)居第一隊列的“四小龍”,解題思路各不相同。

比如,Magrolimab從抗體亞型出發(fā),選擇的IgG4亞型在血漿中含量較低,以減少紅細胞毒性,但臨床結(jié)果顯示這還不足以達到減毒目標。

天境生物的解題思路,則是在選擇IgG4亞型抗體的同時,加入了降低CD47藥物與紅細胞的結(jié)合能力設(shè)計。

由于糖基化程度不一樣,腫瘤細胞與紅細胞結(jié)合CD47蛋白的位點不盡相同。這意味著,或許存在一款抗體,可以只結(jié)合腫瘤細胞而不結(jié)合紅細胞。

的確如此。利用獨有的技術(shù)平臺,天境生物通過反向操作方式篩選出的來佐利單抗,能與腫瘤表面CD47結(jié)合但與紅細胞親和力很低。

這使得來佐利單抗在保留促進吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時,能夠最大限度減少抗體注射后帶來貧血等副作用。

而ALX Oncology則是直接放棄CD47抗體的“殺傷力”,只要求它發(fā)揮“開關(guān)”作用,以最大程度避免紅細胞毒性。

不同解題思路,必然會帶來完全不同的結(jié)果。相比于Magrolimab,來佐利單抗就展現(xiàn)了潛在臨床優(yōu)勢。

首先,在達到Magrolimab相同劑量的情況下,來佐利單抗并不需要實行預激給藥策略。

所謂預激給藥,即采用劑量逐步遞增的模式,達到清除衰老紅細胞及刺激新紅細胞的生成,以達到減輕貧血副作用的目的。這證明了來佐利單抗安全性更優(yōu)的事實,不需要預激給藥也將是其優(yōu)勢之一。

其次,來佐利單抗在當前的臨床研究中,也如預期表現(xiàn)出很好的安全性,TRAEs多為1-2級。

也正因此,艾伯維對CD47抗體一直寄予厚望。早在2020年,艾伯維便重金引進了來佐利單抗的海外商業(yè)化權(quán)益。

去年8月份,出于自身戰(zhàn)略考慮,艾伯維與天境生物調(diào)整了合作條款:

兩家公司繼續(xù)推進CD47抗體的研發(fā),并基于特定在研新CD47抗體研發(fā)展開合作,里程碑款高達12.95億美元。

隨著艾伯維與天境生物合作的繼續(xù)推進,來佐利單抗不僅能夠在國內(nèi)突圍,更有望在海外市場展現(xiàn)價值。

當然了,CD47藥物未來的方向往哪里走,還需要等待更多實力選手臨床數(shù)據(jù)的披露。但可以明確的是,CD47藥物未來的前景,一定值得期待。

/ 03 /PD-1式內(nèi)卷不會上演

對于整個行業(yè)來說,領(lǐng)頭羊帶來希望的同時,也可能給行業(yè)釋放“內(nèi)卷”信號。

在國內(nèi),CD47靶點的研發(fā),似乎出現(xiàn)了這一趨勢,不同實力選手們都在加速布局。12月份以來,信達生物、康方生物相繼公布CD47靶向藥的早期研發(fā)進展。

在有些人看來,CD47靶點突圍方向還未明確,內(nèi)卷問題就已經(jīng)成了新的“焦慮”。

當然,市場的“焦慮”有可能過頭了。

就目前來看,雖然成藥性方面取得重大的進展,但CD47靶點的研發(fā)難度依然超乎想象。

1月13日,據(jù)Endpoints消息,Arch Oncology結(jié)束了研發(fā)抗CD47抗體AO-176的臨床開發(fā),大部分員工已經(jīng)離職。

要知道,Arch Oncology一度被寄予厚望。其差異化設(shè)計的CD47單抗,在體外展現(xiàn)了高選擇性的特點,只殺傷腫瘤細胞而不會傷害正常細胞,但它的臨床試驗的推進似乎還是遇到了阻力。

Arch Oncology的折戟讓人唏噓的同時,也又一次給CD47這個大靶點敲響了警鐘。

新藥研發(fā)總是這樣,風險與機遇相伴。

在CD47靶點領(lǐng)域,雖然一大批玩家涌入市場,但有人脫穎而出的同時,注定也有人會掉隊。大部分產(chǎn)品的命運,或是退出歷史舞臺;只有少部分脫穎而出的選手,可能不斷刷新市場預期。

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