文|氨基觀察
在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC來勢洶洶；但在血液瘤領(lǐng)域，似乎有點(diǎn)力不從心。
ADC發(fā)跡于血液瘤。2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一款A(yù)DC藥物Mylotarg，就是用于治療急性髓系白血病。此后上市的多款A(yù)DC藥物，大部分也都是用于治療血液瘤。
只是，由于效果一般加之副作用問題，在血液瘤深耕的ADC，表現(xiàn)一直不溫不火。在第一三共的DS-8201成功之前，ADC領(lǐng)域也并不受關(guān)注。
最近一段時(shí)間，ADC在血液瘤領(lǐng)域，更是失敗連連。
先是葛蘭素史克的Blenrep因臨床失敗而退市，接著又是阿斯利康的Lumoxiti因療效和副作用問題，商業(yè)化無解而黯然退出市場。
看著ADC在血液瘤領(lǐng)域的一筆筆敗績，市場人士或許心生疑惑：ADC，到底能否玩轉(zhuǎn)血液瘤？
01 實(shí)體瘤向前，血液瘤向后
在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC是當(dāng)之無愧的“頂流”產(chǎn)品。
以阿斯利康/第一三共的DS-8201為代表的ADC藥物，在過去一段時(shí)間內(nèi)不斷刷新著乳腺癌治療效果的上限，人們對(duì)ADC藥物的期待值也不斷被拉高。
即便如此，ADC也很難在腫瘤治療上通殺四方。在血液瘤這方天地，“頂流”ADC敗績頻頻。
2022年11月7日，葛蘭素史克宣布，靶向BCMA的ADC藥物Blenrep單藥臨床失敗。在3期臨床試驗(yàn)中，Blenrep組和對(duì)照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個(gè)月，Blenrep單藥并沒能展示出更強(qiáng)的效果。
臨床試驗(yàn)失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點(diǎn)。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據(jù)FDA的要求，啟動(dòng)撤回Blenrep的上市許可。
這還只是ADC在血液瘤領(lǐng)域失敗的開始。
2023年伊始，又傳來了阿斯利康的ADC藥物L(fēng)umoxiti攻占血液瘤失敗的消息。
Lumoxiti是一款針對(duì)CD22的ADC藥物，2018年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過2次既往全身治療的復(fù)發(fā)性或難治性毛細(xì)胞白血病成人患者。
不過，自上市后Lumoxiti的臨床使用率非常低。2021年7月，阿斯利康表示出于商業(yè)原因，在歐盟提出Lumoxiti撤市申請。
而這一次，阿斯利康在更大的美國市場做出了相同的決策。阿斯利康表示，將在2023年7月前，將Lumoxiti永久撤出美國市場。
雖然對(duì)于Lumoxiti撤市的原因，阿斯利康表示與完全性或有效性無關(guān)，而是出于商業(yè)化的考量。但實(shí)際上，Lumoxiti退市與安全性、有效性脫不開關(guān)系。
在臨床試驗(yàn)中，有高達(dá)10%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而永久停藥，最常見的不良反應(yīng)是溶血性尿毒癥。為了提醒該藥物的不良反應(yīng)，F(xiàn)DA給其打上了黑框警告；在療效方面，Lumoxiti也并未展現(xiàn)出比現(xiàn)有療法更多的優(yōu)勢。因此，Lumoxiti銷量低迷也就不難理解了。
當(dāng)然，不管Lumoxiti真實(shí)的退市原因是什么，對(duì)于ADC在血液瘤領(lǐng)域的征途來說，這都不是一個(gè)好消息。
事實(shí)上，回看ADC藥物過去的發(fā)展歷程，幾乎所有針對(duì)血液瘤所研發(fā)的ADC表現(xiàn)都不算驚艷。
這些藥物的落寞，也揭示著ADC在血液瘤領(lǐng)域遭遇了重大的挑戰(zhàn)。
那么，問題來了，為什么在實(shí)體瘤領(lǐng)域如此強(qiáng)悍的ADC，到了血液瘤領(lǐng)域卻頻頻受挫？
02 是ADC不行，還行其他藥物太能打？
到底是ADC不行，還是其他血液瘤藥物太能打？答案或許是二者皆有。
眾所周知，ADC藥物被受詬病的一點(diǎn)便是，其細(xì)胞毒性藥物所帶來的副作用，導(dǎo)致藥物的治療窗口較窄。
不少ADC藥物，都會(huì)選擇降低藥物使用量來限制藥物副作用的發(fā)生，但同時(shí)，劑量的減少也使得藥物的有效性大打折扣。MGTA-117便是典型。
2022年12月20日，美國藥企Magenta宣布，由于在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了劑量限制性毒性問題，將停止靶向CD117的ADC藥物用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的I/II期劑量遞增臨床試驗(yàn)。
由于擔(dān)憂MGTA-117的安全性和有效性問題，消息公布后，Magenta股價(jià)大跌52%。
除了治療血液瘤的ADC藥物本身不夠爭氣，后來者的表現(xiàn)也讓ADC壓力山大。
過去，ADC選擇率先在血液瘤領(lǐng)域攻城拔寨的原因，是血液瘤藥物研發(fā)相對(duì)于實(shí)體瘤更為容易。
由于實(shí)體瘤周圍的腫瘤微環(huán)境具有免疫抑制能力的細(xì)胞，抑制藥物發(fā)揮作用；且實(shí)體瘤的異質(zhì)性很強(qiáng)，也就是說這些腫瘤細(xì)胞具有不同的抗原和特征。這些因素都使得實(shí)體瘤藥物研發(fā)難度較高。
而在血液瘤里，包括CD22等相關(guān)靶點(diǎn)都在血液瘤中高表達(dá)，因此藥物能直接起到很好的治療效果。
也正是由于研發(fā)較為容易，使得新興技術(shù)爭先攻克血液瘤。當(dāng)下，針對(duì)血液瘤的新興療法不斷問世，比如CAR-T療法、雙抗療法，改變了血液瘤的治療格局。
簡單來說，不是ADC不夠強(qiáng)，而是血液瘤領(lǐng)域新技術(shù)玩家太強(qiáng)，直接對(duì)ADC造成了“降維”打擊。
在這種情況下，ADC在血液瘤的優(yōu)勢已經(jīng)不再明顯。
這一點(diǎn)，BCMA靶點(diǎn)是最具代表性的。仍然以Blenrep為例，根據(jù)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在接受2.5mg/kg劑量的Blenrep單藥治療13個(gè)月后，32%的患者實(shí)現(xiàn)了客觀緩解（ORR）。
再來看靶向BCMA CAR-T療法carvykti的表現(xiàn)。在臨床二期試驗(yàn)中，carvykti的客觀緩解率達(dá)到了98%，更有78%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）。這意味著，carvykti幾乎對(duì)所有患者都有作用。
沒有對(duì)比就沒有傷害，在療效方面，ADC簡直被CAR-T完虐。
雙抗雖然療效不及CAR-T，但對(duì)比ADC仍然還是有優(yōu)勢的。拿BCMA/CD3雙抗Tecvayli來說，針對(duì)在既往接受過多線治療的患者客觀緩解率達(dá)到61.8%，28.2%的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。
在血液瘤競爭對(duì)手不斷升級(jí)的情況下，仍然站在原地的ADC自然難以應(yīng)對(duì)。
03 血液瘤，有沒有ADC的位置？
在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC是當(dāng)之無愧的明星產(chǎn)品。也正因此，藥企對(duì)ADC信心十足，圍繞著各個(gè)靶點(diǎn)、各個(gè)適應(yīng)癥廣泛布局，試圖讓ADC稱霸所有領(lǐng)域。
但很明顯，ADC藥物并非多面手。安全性和療效的困擾，加之激烈的市場競爭格局，使得ADC難以在血液瘤領(lǐng)域，重現(xiàn)在實(shí)體瘤領(lǐng)域的輝煌。
當(dāng)然，這也并不意味著，藥企要就此放棄ADC在血液瘤領(lǐng)域的布局。
畢竟，血液瘤市場想象空間不小。據(jù)IMARC數(shù)據(jù)，2021年全球血液惡性腫瘤市場規(guī)模達(dá)到501億美元，2027年這一數(shù)字將達(dá)到912億美元。
并且，血液瘤領(lǐng)域重磅炸彈藥物不少。2021年全球藥品銷售額前二十名的藥物中，5款腫瘤藥物中血液瘤治療藥物占據(jù)了3個(gè)席位。
面對(duì)這樣一塊流淌著奶和蜜的領(lǐng)域，藥企自然不能輕易放棄。事實(shí)上，在血液瘤領(lǐng)域ADC仍有發(fā)揮作用的空間。
對(duì)于血液瘤來說，復(fù)發(fā)是難以逃脫的問題。而ADC與化療、免疫治療的機(jī)制并不相同，在血液瘤的末線治療中，ADC或許仍能占據(jù)一席之地。
此外，雖然雙抗、CAR-T療法來勢洶洶，但也都有各自的局限性。比如，CAR-T、雙抗治療價(jià)格都不便宜，CAR-T還有著流程復(fù)雜、缺少現(xiàn)貨等問題。比較來看，只有ADC的技術(shù)準(zhǔn)入門檻最低、可及性最好。這些，或許都可以成為ADC在血液瘤領(lǐng)域突圍的武器。
即便如此，在血液瘤領(lǐng)域的眾多強(qiáng)者面前，ADC藥物想要找到一條生路也很難。這需要藥企用更理性的思考、更精密的臨床試驗(yàn)，去找出ADC在血液瘤領(lǐng)域最合適的位置。