文|氨基觀察
未來幾年，BTK抑制劑市場注定風(fēng)起云涌。
1月27日，禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于三線及以上治療（包括接受其他BTK抑制劑的治療）成人復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤。
作為首個(gè)獲批上市的第三代BTK抑制劑，Pirtobrutinib具有克服BTK抑制劑耐藥性的潛力。而這恰恰是第一二代BTK抑制劑的短板所在。
正因此，Pirtobrutinib的問世讓BTK抑制劑的競爭格局，變得更加復(fù)雜。一面是，包括澤布替尼、阿卡替尼在內(nèi)的第二代BTK抑制劑，在與第一代BTK抑制劑伊布替尼的競爭中，還未完全站穩(wěn)腳跟；另一面是，第三代BTK抑制劑已經(jīng)登臺，并呈現(xiàn)咄咄逼人之勢。
BTK抑制劑的江湖秩序重排幾乎成了必然事件。有價(jià)值的藥物最終都會得到市場認(rèn)可。三代BTK抑制劑你爭我奪，未來BTK抑制劑的江湖秩序?qū)⑷绾窝葑?？無外乎以下三種情況。
01 結(jié)局一：三代BTK抑制劑差異競爭
自2001年第一款激酶藥格列衛(wèi)上市至今的20多年里，約80款激酶抑制劑陸續(xù)獲批，但還沒有哪個(gè)達(dá)到伊布替尼的暢銷程度。
2021年，BTK抑制劑市場規(guī)模接近110億美元，伊布替尼銷售額高達(dá)97.8億美元，獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。只不過，新的風(fēng)暴早已醞釀多時(shí)。
這一次，隨著禮來的入場，BTK抑制劑爭奪戰(zhàn)的結(jié)局很可能是三足鼎立。這不無可能。
核心在于，即便伊布替尼如此暢銷，仍有其軟肋，那就是安全問題。
伊布替尼選擇性較差，除了抑制BTK，還會抑制EGFR、TEC等多個(gè)靶點(diǎn)，從而出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。這導(dǎo)致伊布替尼存在著皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用。
這為第二代BTK抑制劑創(chuàng)造了逆襲的機(jī)會。第二代BTK抑制劑提高了選擇性，減輕了藥物的脫靶效應(yīng)，因而藥物的不良反應(yīng)比第一代BTK抑制劑更小。
目前，已有四款第二代BTK抑制劑獲批上市，分別為阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、小野制藥/吉利德的替拉魯替尼、諾誠健華的奧布替尼。
這些產(chǎn)品的問世，也讓伊布替尼的市場份額遭受到了擠壓。根據(jù)強(qiáng)生2022年財(cái)報(bào)，強(qiáng)生負(fù)責(zé)的美國以外全球市場，伊布替尼2022年銷售額為37.84億美元，同比下降13.4%。
與此同時(shí)，第二代BTK抑制劑的銷售額仍在持續(xù)增長中。2022年三季度，澤布替尼銷售額同比增加136%，阿卡替尼銷售額同比增長5%。
但更強(qiáng)的第二代BTK抑制劑也有缺陷，即耐藥性問題。一、二代BTK抑制劑均主要與BTK活性位點(diǎn)的C481殘基形成共價(jià)鍵產(chǎn)生酶抑制作用，然而C481S很容易產(chǎn)生耐藥突變。
這也是第三代BTK抑制劑的機(jī)會所在。第三代BTK抑制劑以非共價(jià)結(jié)合BTK，不與C481位點(diǎn)結(jié)合，耐藥性問題有望得到解決。簡單來說，通過不斷迭代，三代BTK抑制劑一代更比一代強(qiáng)。
即便如此，二三代BTK抑制劑要想完全取代伊布替尼也絕非易事。原因在于，伊布替尼擁有先發(fā)優(yōu)勢。
在創(chuàng)新藥的競賽中，先發(fā)優(yōu)勢至關(guān)重要。早在2013年，伊布替尼作為首個(gè)BTK抑制劑便獲批上市。上市后，伊布替尼一直在拓寬自己的適應(yīng)癥護(hù)城河。目前，伊布替尼已獲批適應(yīng)癥包括套細(xì)胞淋巴癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、小細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病。
可以說，幾乎在市場上還沒有競爭對手的時(shí)候，伊布替尼就把最主要的適應(yīng)癥開發(fā)完了。后來者若想占領(lǐng)伊布替尼的領(lǐng)地，必須要和它進(jìn)行頭對頭臨床試驗(yàn)。而這費(fèi)時(shí)費(fèi)力費(fèi)錢，并非易事。截至目前，在與伊布替尼的正面戰(zhàn)斗中，僅有澤布替尼成功。
基于此，BTK抑制劑未來的市場格局很可能是，三代BTK抑制劑同臺競技，三足鼎立。
02 結(jié)局二：禮來BTK抑制劑一家獨(dú)大
當(dāng)然，如果禮來的Pirtobrutinib足夠強(qiáng)悍，由禮來一家獨(dú)霸BTK抑制劑江湖也是一種可能。
根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，無論是從安全性還是耐藥性來看，禮來都是BTK抑制劑江湖中最具潛力的一位選手。
首先，在安全性方面，Pirtobrutinib表現(xiàn)得更好。
Pirtobrutinib對BTK具有高選擇性，比其他BTK抑制劑高300倍左右。高選擇性降低了藥物脫靶問題出現(xiàn)的概率，使得Pirtobrutinib具有更好的安全性。
在臨床試驗(yàn)中，Pirtobrutinib最常報(bào)告的不良事件為疲勞、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少。此外與BTK抑制劑相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低，1%的患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)不良事件而永久性停藥。
其次，Pirtobrutinib也展示出克服耐藥性的潛力。
在名為BRUIN的臨床1/2期試驗(yàn)中，Pirtobrutinib對于120位成人復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者進(jìn)行治療，這些患者接受中位三線治療，所有患者都曾接受BTK共價(jià)抑制劑的治療。
結(jié)果顯示，這些患者的客觀緩解率為50%，分別有13%與38%的患者達(dá)成完全與部分緩解，患者的中位持續(xù)緩解時(shí)間為8.3個(gè)月。不難看到，即便是對于那些已經(jīng)接受過BTK治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者，Pirtobrutinib仍然有效。
也正是基于這一臨床數(shù)據(jù)，1月27日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)禮來的Pirtobrutinib上市，用于治療三線及以上MCL。
目前，Pirtobrutinib獲批的還是后線療法，如果未來在前線療法的布局上，Pirtobrutinib也能證明比自己一二代BTK抑制劑更有效，那么Pirtobrutinib將徹底改寫B(tài)TK抑制劑市場格局。
為了證明自己，Pirtobrutinib正在進(jìn)行頭對頭臨床試驗(yàn)。在名為BRUIN MCL-321的臨床試驗(yàn)中，Pirtobrutinib選擇以一敵三，頭對頭正面PK三款已上市的BTK抑制劑伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼。
如果這一臨床試驗(yàn)成功，Pirtobrutinib將成為最強(qiáng)選手，獨(dú)霸BTK抑制劑市場。
03 結(jié)局三：禮來失敗，成功屬于少數(shù)人
上述兩種結(jié)局，都是樂觀的情況。
還有一種相對悲觀的結(jié)局是，禮來的Pirtobrutinib未能擊敗現(xiàn)有BTK抑制劑，第三代BTK抑制劑的未競事業(yè)交到其他選手手中。當(dāng)然，最終的成功也只屬于極少數(shù)人。
即便出現(xiàn)這樣的結(jié)果也不必太過意外，因?yàn)樵谏镏扑庮I(lǐng)域，九死一生才是常態(tài)。更何況，Pirtobrutinib還未獲得完全獲批。
Pirtobrutinib的上市批準(zhǔn)是基于臨床1/2期數(shù)據(jù)加速審批而來。這意味著Pirtobrutinib的效果還沒有得到充分的證實(shí)，后續(xù)還需要完成臨床試驗(yàn)，Pirtobrutinib才能獲得完全上市。
而前期通過加速審批上市，后續(xù)臨床試驗(yàn)結(jié)果不如人意的例子也并不少見，所以我們不得不在期待的同時(shí)，保留幾分警惕。
并且，Pirtobrutinib頭對頭三款BTK抑制劑能否成功也是一大未知數(shù)。
雖然第二三代BTK抑制劑紛紛標(biāo)榜自己比一代有更強(qiáng)的效果，但真正在頭對頭臨床試驗(yàn)中，獲得驗(yàn)證的并不多。比如，阿卡替尼與伊布替尼的較量中，便以失敗告終。如今，Pirtobrutinib以一敵三，難度自然也更大。
如果Pirtobrutinib都以失敗告終，其他第三代BTK抑制劑想要成功或許就更難了。畢竟，從已公布的臨床數(shù)據(jù)來看，Pirtobrutinib在第三代BTK抑制劑中最具潛力的選手。
目前，第三代BTK抑制劑的潛在選手包括默沙東、羅氏等。其中，羅氏的Fenebrutinib 已停止用于B細(xì)胞惡性腫瘤的研發(fā)。
默沙東的nemtabrutinib激酶抑制譜更廣泛，選擇性不如Pirtobrutinib高，所以在臨床研究觀察到更多疲勞、便秘，甚至是味覺障礙、感染等副作用。
當(dāng)然，即便最終Pirtobrutinib不能證明自己是最強(qiáng)選手，其獲批上市本身就為第三代BTK抑制劑的研發(fā)添了一把火。
目前已經(jīng)有不少藥企，涌入第三代BTK抑制劑的研發(fā)。國內(nèi)方面，和黃醫(yī)藥的HMPL-760、中國抗體/信諾維的SN1011，云頂新耀的EVER001、海博為藥業(yè)的HBW-3210均處于臨床階段。
Pirtobrutinib的獲批上市后，一旦銷售亮眼，未來還將會有更多的藥企被吸引至此，角逐這一百億美金市場。
只不過，任何事物的發(fā)展不能脫離客觀規(guī)律。九死一生，才是常態(tài)。
盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運(yùn)，但通過在失敗的基礎(chǔ)上不斷復(fù)盤，終有選手能夠獲得最終勝利，帶來更具希望的三代BTK抑制劑，為患者提供更好的治療選擇。
這就是創(chuàng)新藥的世界，殘酷卻又如此美麗。