文|動脈網(wǎng)
據(jù)彭博社報道，科技巨頭蘋果正在推進(jìn)無創(chuàng)連續(xù)血糖監(jiān)測項目的研發(fā)并取得了重大進(jìn)展，未來有望整合在Apple Watch上。消息一出，海外的德康和國內(nèi)的三諾醫(yī)療等血糖監(jiān)測行業(yè)的公司，股價一度跳水。
理性分析，蘋果這項技術(shù)，雖然直接競爭對手是CGM領(lǐng)域眾多公司，但產(chǎn)品從推出到完善，真正與CGM搶占市場仍需很長的時間。據(jù)灼識咨詢的預(yù)計，2030年全球血糖檢測市場規(guī)模將有365億美元，面對蘋果這樣巨頭的加入，市場將面臨更多的變局。
從另一角度來說，一個項目讓蘋果這樣的巨頭花了13年時間才迎來突破，其中的難度可想而知。而一旦踏出了第一步，意味著最艱難的部分已經(jīng)結(jié)束，未來會更加可期。
神秘小組掀波瀾，無創(chuàng)血糖露崢嶸
蘋果的無創(chuàng)血糖項目持續(xù)了多年，最早可追溯至喬布斯時代，在喬布斯身患重病之后，將更多關(guān)注的目光投向了健康領(lǐng)域，而無創(chuàng)血糖項目正是喬布斯在2010年親自定下的。或許也正基于此，蘋果才能堅持了13年。
據(jù)彭博社報道，這項被稱為E5的秘密項目最近取得重大突破之后，蘋果認(rèn)為可以將該項技術(shù)推向市場。
承擔(dān)這個項目的，是神秘的XDG（Exploratory Design Group）團(tuán)隊，按常規(guī)英文縮寫其實應(yīng)該叫EDG，而用X取代E也是表明一種對于未來探索的態(tài)度。它和谷歌X實驗室很相似，都是承擔(dān)了科技巨頭對于未來新興技術(shù)的探索。
和谷歌工程師們天馬行空的項目不同，XDG做的探索更加務(wù)實，如電池、下一代顯示技術(shù)、無線充電、芯片、人工智能等，同時AR/VR項目也是由它主導(dǎo)。之前XDG開發(fā)的許多芯片和電池技術(shù)已經(jīng)在iPhone、iPad和Mac電腦中運行多年。
能取得這樣的成績和XDG團(tuán)隊架構(gòu)有很大關(guān)系，被喬布斯和庫克視為蘋果最頂級工程師的Bill Athas曾長期領(lǐng)導(dǎo)此團(tuán)隊。XDG內(nèi)部項目之間保持獨立，人員以工程師和科學(xué)家為主，XDG主要負(fù)責(zé)對某個技術(shù)或項目進(jìn)行驗證，如果驗證通過，新技術(shù)將會轉(zhuǎn)交到硬件團(tuán)隊或軟件團(tuán)隊，由他們?nèi)诤系较嚓P(guān)產(chǎn)品中。
此次無創(chuàng)血糖獲得突破的新聞一經(jīng)爆出，便引發(fā)關(guān)注，也是因為如果技術(shù)經(jīng)由XDG驗證通過，離產(chǎn)品的誕生或許就不遠(yuǎn)了。
這項技術(shù)的最終目標(biāo)是集成于Apple Watch中。
作為營收的重要組成部分，Apple Watch在蘋果產(chǎn)品矩陣中占據(jù)重要地位。據(jù)市場調(diào)查機構(gòu)Counterpoint公布的數(shù)據(jù)顯示，2022年蘋果Apple Watch出貨量占全球市場的34.1%，是全球銷量最高的品牌，并且占據(jù)全球智能手表領(lǐng)域60%的營收，可謂是無可爭議的霸主。
超高的市占率也意味著產(chǎn)品銷售的天花板將逐漸臨近，除非市場規(guī)模進(jìn)一步擴大，而糖尿病患者，正是蘋果的目標(biāo)。
據(jù) IDF（國際糖尿病聯(lián)盟，InternationalDiabetesFederation）2021年全球糖尿病報告統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球成年糖尿病患者已達(dá)5.37億，并推測到2045年，這一數(shù)字將達(dá)到7.83億。
正是基于如此遼闊的市場和蘋果品牌的號召力，二級市場上專注血糖檢測、特別是連續(xù)血糖監(jiān)測CGM的廠商，股價迎來下跌。但事情真的就會朝此方向發(fā)展嗎？可能沒那么容易。
無創(chuàng)測血糖，蘋果怎么做？
無創(chuàng)血糖監(jiān)測并非是新概念，而是眾多從業(yè)者努力的方向。
目前市場上已經(jīng)普及的，較為方便的血糖測量方式都離不開扎針，也就是有創(chuàng)檢測。即便是新興的CGM仍需以微創(chuàng)方式刺開皮膚，并且使用費用較為高昂。與有創(chuàng)、微創(chuàng)類血糖檢測技術(shù)相比，無創(chuàng)血糖監(jiān)測技術(shù)除了能減輕患者痛苦外，基本沒有后續(xù)費用，一次投入，長期使用。
然而，多年來阻礙著無創(chuàng)血糖監(jiān)測普及的，是精度。蘋果又是如何去解決的呢？
雖然項目由XDG團(tuán)隊負(fù)責(zé)，但為了保密，蘋果以Avolonte Health公司的名義進(jìn)行項目研發(fā)，并將Avolonte Health的辦公地址設(shè)在蘋果總部之外，以至于很多員工都認(rèn)為自己工作在一家初創(chuàng)公司。為了加快研發(fā)節(jié)奏，蘋果收購了專注于無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)的RareLight，RareLight的研發(fā)團(tuán)隊加入后確實為Avolonte Health帶來不少提升。此外，Avolonte Health的專利中也透露出了蘋果無創(chuàng)血糖的技術(shù)路徑。
目前，無創(chuàng)測量血糖的方式大致能分為光學(xué)類無創(chuàng)血糖檢測方法與非光學(xué)類無創(chuàng)血糖檢測方法兩大類。
無創(chuàng)血糖檢測主要技術(shù)路徑
光學(xué)類檢測法以光作為信息載體，將一束光聚焦在人體上，利用傳輸光的強度、相位、偏振角、頻率以及靶區(qū)組織散射系數(shù)等信息與血糖濃度密切相關(guān)的特點，通過提取這些信息的改變間接計算血糖濃度。
根據(jù)光波波長和作用機理不同，光學(xué)類檢測法又可分為多種。比如和血氧檢測相似的近/中紅外光譜法，這項技術(shù)雖然成熟，但人體內(nèi)的水、蛋白質(zhì)、脂肪等成分與葡萄糖的吸收峰存在重疊。此外，測量部位的溫度、濕度、光的入射面積、角度等測量條件的變化都會直接影響測試結(jié)果，因此多年來并無實質(zhì)性突破。
Avolonte Health關(guān)于無創(chuàng)血糖測量技術(shù)相關(guān)專利，數(shù)據(jù)源于美國專利商標(biāo)局
Avolonte Health的專利中有不少針對拉曼光譜系統(tǒng)的改進(jìn)方法和裝置，而拉曼光譜正是被視為紅外光譜的替代技術(shù)。
拉曼光譜根據(jù)激光作用于被測物時形成的拉曼散射與瑞利散射之間的頻率差來確定物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，進(jìn)而測定不同物質(zhì)的成分，因此被視作分子識別的“指紋”光譜。與紅外光譜相比，拉曼光譜的譜峰清晰尖銳，峰強度與所測物質(zhì)活性成分的濃度呈正相關(guān)。據(jù)此可對生物體的某些成分進(jìn)行定量分析，因此被認(rèn)為是最有希望實現(xiàn)無創(chuàng)血糖檢測的技術(shù)之一。
雖然被視為希望，但這些年拉曼光譜有幾個問題尚待解決。一是設(shè)備體積問題；二是采集過程中由于人體活動、壓力、角度等外部因素造成的信號穩(wěn)定性問題；三是個體差異對于算法的干擾。
近幾年，拉曼光譜法取得了里程碑式的進(jìn)展?？茖W(xué)家在活體豬身上，直接觀察到活體皮膚上的葡萄糖拉曼峰，其信號強度與參考葡萄糖濃度成正比，從而消除了長期以來關(guān)于經(jīng)皮葡萄糖傳感器是否可以在體檢測到葡萄糖拉曼光譜的質(zhì)疑。Avolonte Health專利中針對拉曼光譜法進(jìn)行了改進(jìn)，用于提高測量準(zhǔn)確性，達(dá)到穩(wěn)定信號的目的。
Avolonte Health拉曼光譜發(fā)射裝置專利圖，圖源美國專利商標(biāo)局
蘋果之前和Rockley Photonics合作，開發(fā)硅光子技術(shù)，使用激光將特定波長的光發(fā)射到皮膚下方的區(qū)域，之后通過算法分析傳回的光學(xué)吸收光譜來確定血糖水平。盡管在2021年雙方分道揚鑣，但Rockley在其2023年投資者分享會議中提到產(chǎn)品將在2025年問世。考慮到Rockley現(xiàn)在的經(jīng)營狀況（已申請破產(chǎn)），蘋果的進(jìn)度無疑會更靠前一些。
Rockley Photonics的硅光子傳感器
可以預(yù)見的是，蘋果最終會繼續(xù)自研完善硅光子技術(shù)，實現(xiàn)基于拉曼光譜的“片上光譜儀”模式，對多模式生物標(biāo)志物（例如葡萄糖、乳酸、水合作用、血壓和核心體溫）進(jìn)行連續(xù)、非侵入式監(jiān)測，由此數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)干預(yù)從而改變消費者的健康狀況。
據(jù)新聞爆料，硅光子芯片將由臺積電代工，目前蘋果無創(chuàng)血糖產(chǎn)品的原型機體積和一臺iPhone類似。以蘋果的軟硬件整合能力，未來幾年內(nèi)將它們?nèi)谌階pple Watch并非難事。又或許，它的第一次商業(yè)化，可能率先會整合在iPhone上。
太赫茲光譜相關(guān)專利圖，圖源美國專利商標(biāo)局
此外，蘋果在2021年還申請了多項關(guān)于太赫茲光譜成像性能相關(guān)解決方案的專利。雖然專利文件中并沒有提及血糖檢測相關(guān)的話題，但此前眾多研究發(fā)現(xiàn)，太赫茲波在0.1～2.0THz下可以檢測人體和老鼠的血糖含量變化。盡管太赫茲技術(shù)目前還存在成熟度不足的問題，但蘋果已提前進(jìn)行相關(guān)布局，可以肯定的是，對于無創(chuàng)血糖檢測，蘋果相當(dāng)認(rèn)真。
道路并非只有一條，但蘋果暫時領(lǐng)先
采用拉曼光譜法的并非只有蘋果一家。之前美國C8 MediSensors公司的無創(chuàng)血糖儀也采用此方法，但它需要用一根腰帶將設(shè)備緊貼皮膚束在腰間，工作時儀器將一束單色光照射皮膚，并檢測返回的頻譜。使用上極為不方便，并且人體運動過程中，腰部信號采集的穩(wěn)定性也不佳，因此并未打開市場。
除了光學(xué)方法還有非光學(xué)方法，它主要是通過測量人體內(nèi)熱量、葡萄糖相位或電特性來推導(dǎo)出血液中的葡萄糖濃度，或是測量人體內(nèi)血糖相關(guān)物質(zhì)或物理特性來間接推導(dǎo)血糖值。
如代謝熱整合法就是通過代謝產(chǎn)生的熱量與血糖濃度、供氧量的函數(shù)關(guān)系進(jìn)行計算，最終得到血糖濃度數(shù)值。2019年，博邦芳舟醫(yī)療與清華大學(xué)合作研發(fā)的基于代謝熱整合法的無創(chuàng)血糖儀獲得首張由國家藥監(jiān)局頒發(fā)的三類醫(yī)療器械注冊證。
另一科技巨頭谷歌，也曾用血液替代物測定法來攻克無創(chuàng)血糖。谷歌希望通過植入隱形眼鏡中的微型傳感器檢測淚液中的葡萄糖含量，但經(jīng)過數(shù)年進(jìn)展不大，最終被放棄。雖然谷歌折戟，但還有其他研究團(tuán)隊繼續(xù)以淚液作為生物標(biāo)志物進(jìn)行研發(fā)，開發(fā)了諸如石墨烯－AgNW復(fù)合傳感器和安培傳感器，通過使用葡萄糖氧化酶來檢測淚液中的葡萄糖，因此淚液仍然是進(jìn)行無創(chuàng)血糖檢測中一個非常有前途的靶點。
無創(chuàng)血糖檢測的主流技術(shù)路徑
總的來說，光學(xué)類無創(chuàng)血糖檢測法雖然使用方便，但存在血糖對光譜的吸收特性復(fù)雜多變、對檢測靈敏度要求高、易受環(huán)境影響等不利因素，并且多數(shù)技術(shù)路徑的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性尚未達(dá)到臨床應(yīng)用的要求。盡管也有以色列Cnoga公司的無創(chuàng)血糖產(chǎn)品實現(xiàn)了商品化，但其需要采集130次有創(chuàng)血糖數(shù)據(jù)和65次無創(chuàng)光信號數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)校準(zhǔn)，并不利于推廣。
而在非光學(xué)類無創(chuàng)血糖檢測法中，其它無創(chuàng)血糖檢測法如血液替代物（汗腺、唾液、淚液、呼氣等）測定法等皆處于實驗室研究探索階段，有效性還有待驗證。
每天數(shù)次的有創(chuàng)血糖檢測對糖尿病患者來說是極大的負(fù)擔(dān)，日常測血糖次數(shù)不足、病情管理不到位成為常態(tài)。雖然宣布研發(fā)的無創(chuàng)血糖產(chǎn)品有數(shù)十種，但真正通過FDA、NMPA認(rèn)證的卻寥寥無幾。即便是獲得認(rèn)證的產(chǎn)品也因為各種問題，并沒有在市場上掀起波瀾?？紤]到蘋果在市場上的號召力，以及多年來對于用戶使用體驗的堅持，或許未來幾年，蘋果能開創(chuàng)出不一樣的局面。
手腕生態(tài)的再次進(jìn)化
多年以來，蘋果想要做的，并不是一款簡單的手表。
盡管Apple Watch發(fā)布之初走的是時尚路線，但其背后蘊含著蘋果對于下一代智能終端平臺的期望，而健康功能則是其中重要的模塊。
2014年，初代Apple Watch發(fā)布，這款手表集成了一個心率傳感器，用于健身追蹤。2018年，Apple Watch配備了能夠從手腕獲取心電圖ECG功能。2021年，第七代Apple Watch除了更大的屏幕，最重要的是針對為殘障人士設(shè)計的一系列功能。此外，在疫情期間，蘋果推送了能夠全天監(jiān)測血氧飽和度的功能。而最新的第8代Apple Watch，則在健康、安全方面做了諸多探索。
隨著眾多健康功能的升級迭代，以及包括Capital One、SAP、Salesforce和IBM在內(nèi)的企業(yè)都為Apple Watch開發(fā)了用來快速訪問協(xié)作和信息管理工具用于醫(yī)院、執(zhí)法、公共安全部門使用。使得Apple Watch已經(jīng)從iPhone的附屬品，逐步成為能夠獨立于iPhone使用，并且有自身生態(tài)的平臺型產(chǎn)品。
無創(chuàng)血糖技術(shù)的突破，再加上蘋果軟硬結(jié)合打造生態(tài)的能力，未來首當(dāng)其沖被蘋果瘋狂內(nèi)卷的，或許不是股票大跌的CGM行業(yè)，而是智能穿戴行業(yè)。
“對自己的健康越了解，就越有辦法去改善”，這是Apple Watch宣傳頁面中的一句話，也點出了智能穿戴設(shè)備的核心本質(zhì)——通過各項傳感器讓用戶更了解自己，并進(jìn)行科學(xué)干預(yù)。
過去，無論是心率監(jiān)控、血氧檢測以及體溫感應(yīng)，所獲得的數(shù)據(jù)相對表面，而用于無創(chuàng)血糖檢測的傳感器能夠更深入地挖掘人體更多生理數(shù)據(jù)，除了常規(guī)的心率、血氧、體溫外，對于血壓、血糖、酒精及乳酸的探測都能更立體地展現(xiàn)人體生理狀態(tài)，基于此所做出的干預(yù)建議更加科學(xué)合理。
作為市占率超過30%的行業(yè)龍頭，蘋果如果再次進(jìn)化，對其余競爭對手而言將是降維打擊。
無獨有偶，另一家科技巨頭華為，也在無創(chuàng)血糖方面有所布局。在華為開發(fā)者大會（HDC 2022）上，對外公布了科學(xué)睡眠、呼吸健康研究、血糖健康研究、女性健康研究等多個領(lǐng)域的最新進(jìn)展。華為將基于這些生命體征檢測技術(shù)，打造更加科學(xué)合理的健康干預(yù)措施。
兩大巨頭的內(nèi)卷無疑將在智能穿戴行業(yè)引發(fā)震動，沒有與之匹配核心競爭力的產(chǎn)品在未來的市場競爭中有極大可能掉隊。
對于醫(yī)療層面的需求，受限于精度，蘋果的初代產(chǎn)品暫時可能還無法覆蓋，但不要忽略蘋果巨大的用戶群體所帶來的海量數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對于產(chǎn)品的迭代具有不可估量的價值。有理由相信，經(jīng)過數(shù)次的迭代，無創(chuàng)血糖產(chǎn)品終究會達(dá)到醫(yī)療層級的需求。
取代CGM？不是沒可能，但尚需時間
或許無創(chuàng)血糖檢測精度現(xiàn)在還無法達(dá)到臨床要求，但這條路必然會是未來的方向。
有業(yè)內(nèi)人士向動脈網(wǎng)表示，目前主流血糖監(jiān)測使用電化學(xué)法，通過采血方式精準(zhǔn)檢測體內(nèi)血糖含量，能夠滿足醫(yī)療層級血糖檢測需求。而無創(chuàng)血糖檢測目前受限于精度不足，僅能用于消費級自測，無法滿足患者精準(zhǔn)監(jiān)測的需求。因此短期內(nèi)可能很難在醫(yī)療需求層面取代現(xiàn)有方式。
話雖如此，面對新技術(shù)，我們既要有耐心也要保持信心。
以現(xiàn)在備受推崇的CGM為例，初代CGM產(chǎn)品因為酶含量、生物相容性等原因，使用具有時間限制。德康第一代產(chǎn)品G1的傳感器使用壽命只有3天，隨著技術(shù)更新迭代，逐漸改進(jìn)為后續(xù)的7天（G2到G5）。到現(xiàn)在，市場主流產(chǎn)品普遍使用期限已經(jīng)做到了14天。
從受眾群來看，最初CGM適應(yīng)癥較為狹窄，主要適用于1型和需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者。隨著臨床研究的深入以及數(shù)據(jù)的積累，CGM的臨床地位不斷提高。在最新的美國糖尿病協(xié)會（ADA）2023版《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中，不僅肯定了CGM在糖尿病治療中發(fā)揮的作用，并且在使用人群、應(yīng)用范圍和場景已然有比肩傳統(tǒng)指尖血糖檢測的態(tài)勢。
從市場認(rèn)可的角度來看，隨著國際品牌雅培、美敦力的進(jìn)入，再加上多年來國內(nèi)品牌產(chǎn)品的陸續(xù)上市，大家合力開拓市場，消費者對于CGM的認(rèn)知已經(jīng)有了很大的提升。而這一切，從德康第一代產(chǎn)品2006年獲FDA批準(zhǔn)上市到現(xiàn)在，已經(jīng)過去了17年。
也就是說，CGM花了17年的時間，才走到現(xiàn)在這個階段。無創(chuàng)血糖賽道隨著蘋果的入局，必然會吸引更多的企業(yè)加入。給他們同樣的時間發(fā)展，局面可能會完全不同。
對于眾多血糖檢測企業(yè)來說，蘋果的入局吹響了自身向更高目標(biāo)進(jìn)發(fā)的號角，如果還用自己是做慢病管理而蘋果是做消費電子的來回避，無疑會錯失未來市場的入場券。無數(shù)的商業(yè)案例表明，干掉你的，往往不是你的競爭對手，而是時代與變革，來自另一賽道的跨服競爭可能比你的傳統(tǒng)對手更加致命。