文｜氨基觀察
說到抗癌免疫治療神藥，我們自然會想到PD-1。這款讓美國前總統(tǒng)卡特都點(diǎn)贊的神藥，在過去幾年是大風(fēng)口，國內(nèi)藥企紛紛入局，卷到極致。
PD-1還有個(gè)“孿生兄弟”PD-L1。雖然總銷售額不如PD-1，但也為藥企貢獻(xiàn)了“重磅炸彈”。比如阿斯利康和羅氏的PD-L1銷售額，均超過10億美金。
國內(nèi)布局PD-L1產(chǎn)品的藥企也不在少數(shù)，包括基石藥業(yè)、康寧杰瑞等藥企已經(jīng)有產(chǎn)品上市。
但放眼全球，同時(shí)布局PD-1、PD-L1的藥企并不多，恒瑞醫(yī)藥是其中之一。
卡瑞利珠是恒瑞醫(yī)藥的PD-1拳頭產(chǎn)品。3月3日， NMPA官網(wǎng)公示，恒瑞醫(yī)藥的抗PD-L1單抗阿得貝利獲批上市。
這也意味著，恒瑞醫(yī)藥集齊了PD-1、PD-L1產(chǎn)品。那么，這將會恒瑞醫(yī)藥帶來什么呢？對于極度內(nèi)卷的PD-1市場又意味著什么呢？
/ 01 /PD-1、PD-L1，同一信號通路的兩端
PD-1和PD-L1是一對親密搭檔。
我們身體里都有“衛(wèi)士”——免疫細(xì)胞。當(dāng)外來病原體入侵時(shí)，免疫細(xì)胞會保護(hù)我們，它能立刻識別并啟動殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護(hù)機(jī)體。
PD-1和PD-L1可以理解為免疫系統(tǒng)識別自己人的“秘鑰”。免疫細(xì)胞手握“PD-1”，人體正常細(xì)胞則握有“PD-L1”，當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合，免疫系統(tǒng)便不會發(fā)起攻擊。
而腫瘤細(xì)胞極其狡猾，總是想盡各種辦法來躲避人體免疫系統(tǒng)的追殺。一些腫瘤細(xì)胞表面往往也會產(chǎn)生PD-L1，偽裝成“自己人”與免疫細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，以逃避追殺。
我們通常所說的抗癌神藥PD-1，其實(shí)是PD-1抑制劑，它能阻止PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而讓免疫細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，殺死癌細(xì)胞。
看到這里，你應(yīng)該已經(jīng)明白，神藥PD-1的孿生兄弟，PD-L1抑制劑是什么角色了。
如果說PD-1阻斷劑，是防止免疫T細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞忽悠；那么PD-L1阻斷劑，則是讓癌細(xì)胞失去忽悠的武器。各大藥企，也都在研究PD-L1這一治療方法。
在海外，布局領(lǐng)先的是阿斯利康和羅氏；在國內(nèi)，基石藥業(yè)、康寧杰瑞等藥企是先鋒，均有產(chǎn)品上市。
如今，阿得貝利獲批上市，也預(yù)示著恒瑞醫(yī)藥在國內(nèi)正式加入PD-L1戰(zhàn)場。
/ 02 /幫手or對手
由于兩者是“孿生兄弟”，市場并不會刻意區(qū)分PD-1、PD-L1，通常將它們理解為一種療法，稱之為“PD-X”。在大部分適應(yīng)癥，PD-L1要與PD-1同臺競技，爭奪同一個(gè)市場，也就是說，它們是對手關(guān)系。
看到這里，你或許會感到疑惑，為什么恒瑞醫(yī)藥在手握PD-1的情況下，還要布局PD-L1呢？核心原因在于，因?yàn)椴煌淖饔梅较?，?dǎo)致它們“大同小異”，在個(gè)別適應(yīng)癥的療效似乎存在一定差距。
最典型的便是在小細(xì)胞癌領(lǐng)域。小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的15%，主要由吸煙引起，是全球男性癌癥死亡的主要原因。
小細(xì)胞癌分為有限期和廣泛期，廣泛期約占新發(fā)病例的65%。在廣泛階段，化療是一線治療的主要治療方法。由于早期治療耐藥性，5年總生存期為<10%
在這一背景下，以K藥為代表的PD-（L）1療法對小細(xì)胞癌展開攻堅(jiān)。總的來看，PD-L1展現(xiàn)的治療效果要更優(yōu)于PD-1。羅氏的阿替利珠和阿斯利康的度伐利尤均取得了一定的臨床優(yōu)效性結(jié)果，而K藥、O藥的臨床未能提高患者的生存期。
而恒瑞醫(yī)藥的阿得貝利此次獲批的適應(yīng)癥為：聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。
3期臨床研究結(jié)果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC中位總生存期為15.3個(gè)月，對照組為12.8個(gè)月；不過，在中位無進(jìn)展生存期方面，阿得貝利單抗的加入作用有限，治療組為5.8個(gè)月，對照組為5.6個(gè)月。
憑借這樣的臨床效果，恒瑞醫(yī)藥的算盤或許是，用更“能打”的阿得貝利進(jìn)攻廣泛期小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，配合卡瑞利珠進(jìn)一步搶占市場。
實(shí)際上，不僅是針對廣泛期小細(xì)胞癌，阿得貝利單抗在國內(nèi)開展的臨床實(shí)驗(yàn)，主要以小細(xì)胞癌為主。
目前來看，同時(shí)布局PD-1、PD-L1的不僅是恒瑞醫(yī)藥，中國生物制藥也是如此。在引進(jìn)康方生物PD-1后，中國生物制藥的PD-L1單抗TQB2450當(dāng)前也處于上市申請階段，核心適應(yīng)癥也包括小細(xì)胞癌。
總的來說，PD-L1與PD-1最主要的是競爭關(guān)系，但也存在一定的互補(bǔ)關(guān)系。如此看來，在極度內(nèi)卷的情況下，包括恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥等在商業(yè)化層面具有顯著優(yōu)勢的傳統(tǒng)藥企，雙線布局也就不奇怪了。
/ 03 /用藥劑量是PD-1一倍，未來如何定位？
當(dāng)然，PD-L1和PD-1同時(shí)布局，究竟能起到怎樣的協(xié)同效果，還有待藥企們?nèi)ふ掖鸢浮?/p>
正常情況下，PD-L1與PD-1為直接競爭關(guān)系。正面對壘，在不考慮效果的情況下，PD-L1的治療劑量或許不占優(yōu)勢。
這一點(diǎn)可以參考恒瑞醫(yī)藥自身的PD-L1與PD-1。同樣是在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域，阿得貝利的用藥劑量單次為0.6克，21天注射一次，年用量大約為10克；
而卡瑞利珠的單次用量為0.2克，兩周一次，年用量大約為4.8克。也就是說，恒瑞醫(yī)藥PD-L1的年用藥量，大約為PD-1的1倍。
為什么PD-L1的用量，要比PD-1高不少？這或許與表達(dá)的細(xì)胞有關(guān)系。PD-1的分布相對較窄，主要在活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表面上表達(dá)。
而PD-L1在許多類型的細(xì)胞中表達(dá)，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、肌肉、肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞，以及B細(xì)胞，T細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞等等等等。“人多力量大”，要起到抑制作用，消耗自然會增加。
這種情況下，若治療效果相當(dāng)，PD-L1卻需要幾倍于PD-1的劑量，競爭優(yōu)勢自然會顯著減弱。畢竟，抗體類藥物的生產(chǎn)成本在那兒擺著呢。
而由于同質(zhì)化競爭，PD-L1的價(jià)格也沒有優(yōu)勢。目前，康寧杰瑞的恩沃利單抗，贈藥條件下2年治療費(fèi)用為7.2萬。
若部分適應(yīng)癥患者生存期達(dá)到2年，那么年用藥費(fèi)用低至3.6萬/年，基本與國產(chǎn)PD-1相當(dāng)。PD-L1用量更大，售價(jià)卻與PD-1相當(dāng)，這意味著PD-L1的利潤率將不及PD-1。
在這一背景下，對于同時(shí)手握PD-1、PD-L1的恒瑞醫(yī)藥來說，如何發(fā)揮兩款藥物的最大價(jià)值，無疑是值得考慮的一個(gè)問題。