文｜氨基觀察

說到抗癌免疫治療神藥，我們自然會想到PD-1。這款讓美國前總統(tǒng)卡特都點贊的神藥，在過去幾年是大風口，國內藥企紛紛入局，卷到極致。

PD-1還有個“孿生兄弟”PD-L1。雖然總銷售額不如PD-1，但也為藥企貢獻了“重磅炸彈”。比如阿斯利康和羅氏的PD-L1銷售額，均超過10億美金。

國內布局PD-L1產品的藥企也不在少數，包括基石藥業(yè)、康寧杰瑞等藥企已經有產品上市。

但放眼全球，同時布局PD-1、PD-L1的藥企并不多，恒瑞醫(yī)藥是其中之一。

卡瑞利珠是恒瑞醫(yī)藥的PD-1拳頭產品。3月3日， NMPA官網公示，恒瑞醫(yī)藥的抗PD-L1單抗阿得貝利獲批上市。

這也意味著，恒瑞醫(yī)藥集齊了PD-1、PD-L1產品。那么，這將會恒瑞醫(yī)藥帶來什么呢？對于極度內卷的PD-1市場又意味著什么呢？

/ 01 /PD-1、PD-L1，同一信號通路的兩端

PD-1和PD-L1是一對親密搭檔。

我們身體里都有“衛(wèi)士”——免疫細胞。當外來病原體入侵時，免疫細胞會保護我們，它能立刻識別并啟動殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護機體。

PD-1和PD-L1可以理解為免疫系統(tǒng)識別自己人的“秘鑰”。免疫細胞手握“PD-1”，人體正常細胞則握有“PD-L1”，當PD-1與PD-L1結合，免疫系統(tǒng)便不會發(fā)起攻擊。

而腫瘤細胞極其狡猾，總是想盡各種辦法來躲避人體免疫系統(tǒng)的追殺。一些腫瘤細胞表面往往也會產生PD-L1，偽裝成“自己人”與免疫細胞表面的PD-1結合，以逃避追殺。

我們通常所說的抗癌神藥PD-1，其實是PD-1抑制劑，它能阻止PD-1和PD-L1的結合，從而讓免疫細胞發(fā)揮保護作用，殺死癌細胞。

看到這里，你應該已經明白，神藥PD-1的孿生兄弟，PD-L1抑制劑是什么角色了。

如果說PD-1阻斷劑，是防止免疫T細胞被腫瘤細胞忽悠；那么PD-L1阻斷劑，則是讓癌細胞失去忽悠的武器。各大藥企，也都在研究PD-L1這一治療方法。

在海外，布局領先的是阿斯利康和羅氏；在國內，基石藥業(yè)、康寧杰瑞等藥企是先鋒，均有產品上市。

如今，阿得貝利獲批上市，也預示著恒瑞醫(yī)藥在國內正式加入PD-L1戰(zhàn)場。

/ 02 /幫手or對手

由于兩者是“孿生兄弟”，市場并不會刻意區(qū)分PD-1、PD-L1，通常將它們理解為一種療法，稱之為“PD-X”。在大部分適應癥，PD-L1要與PD-1同臺競技，爭奪同一個市場，也就是說，它們是對手關系。

看到這里，你或許會感到疑惑，為什么恒瑞醫(yī)藥在手握PD-1的情況下，還要布局PD-L1呢？核心原因在于，因為不同的作用方向，導致它們“大同小異”，在個別適應癥的療效似乎存在一定差距。

最典型的便是在小細胞癌領域。小細胞肺癌約占所有肺癌的15%，主要由吸煙引起，是全球男性癌癥死亡的主要原因。

小細胞癌分為有限期和廣泛期，廣泛期約占新發(fā)病例的65%。在廣泛階段，化療是一線治療的主要治療方法。由于早期治療耐藥性，5年總生存期為<10%

在這一背景下，以K藥為代表的PD-（L）1療法對小細胞癌展開攻堅?？偟膩砜?，PD-L1展現(xiàn)的治療效果要更優(yōu)于PD-1。羅氏的阿替利珠和阿斯利康的度伐利尤均取得了一定的臨床優(yōu)效性結果，而K藥、O藥的臨床未能提高患者的生存期。

而恒瑞醫(yī)藥的阿得貝利此次獲批的適應癥為：聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。

3期臨床研究結果顯示，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC中位總生存期為15.3個月，對照組為12.8個月；不過，在中位無進展生存期方面，阿得貝利單抗的加入作用有限，治療組為5.8個月，對照組為5.6個月。

憑借這樣的臨床效果，恒瑞醫(yī)藥的算盤或許是，用更“能打”的阿得貝利進攻廣泛期小細胞肺癌領域，配合卡瑞利珠進一步搶占市場。

實際上，不僅是針對廣泛期小細胞癌，阿得貝利單抗在國內開展的臨床實驗，主要以小細胞癌為主。

目前來看，同時布局PD-1、PD-L1的不僅是恒瑞醫(yī)藥，中國生物制藥也是如此。在引進康方生物PD-1后，中國生物制藥的PD-L1單抗TQB2450當前也處于上市申請階段，核心適應癥也包括小細胞癌。

總的來說，PD-L1與PD-1最主要的是競爭關系，但也存在一定的互補關系。如此看來，在極度內卷的情況下，包括恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥等在商業(yè)化層面具有顯著優(yōu)勢的傳統(tǒng)藥企，雙線布局也就不奇怪了。

/ 03 /用藥劑量是PD-1一倍，未來如何定位？

當然，PD-L1和PD-1同時布局，究竟能起到怎樣的協(xié)同效果，還有待藥企們去尋找答案。

正常情況下，PD-L1與PD-1為直接競爭關系。正面對壘，在不考慮效果的情況下，PD-L1的治療劑量或許不占優(yōu)勢。

這一點可以參考恒瑞醫(yī)藥自身的PD-L1與PD-1。同樣是在非小細胞癌領域，阿得貝利的用藥劑量單次為0.6克，21天注射一次，年用量大約為10克；

而卡瑞利珠的單次用量為0.2克，兩周一次，年用量大約為4.8克。也就是說，恒瑞醫(yī)藥PD-L1的年用藥量，大約為PD-1的1倍。

為什么PD-L1的用量，要比PD-1高不少？這或許與表達的細胞有關系。PD-1的分布相對較窄，主要在活化的T細胞，B細胞和巨噬細胞的表面上表達。

而PD-L1在許多類型的細胞中表達，包括血管內皮細胞、胰島細胞、肌肉、肝細胞、上皮細胞、間充質干細胞，以及B細胞，T細胞，樹突狀細胞，巨噬細胞，肥大細胞等等等等?！叭硕嗔α看蟆保鸬揭种谱饔?，消耗自然會增加。

這種情況下，若治療效果相當，PD-L1卻需要幾倍于PD-1的劑量，競爭優(yōu)勢自然會顯著減弱。畢竟，抗體類藥物的生產成本在那兒擺著呢。

而由于同質化競爭，PD-L1的價格也沒有優(yōu)勢。目前，康寧杰瑞的恩沃利單抗，贈藥條件下2年治療費用為7.2萬。

若部分適應癥患者生存期達到2年，那么年用藥費用低至3.6萬/年，基本與國產PD-1相當。PD-L1用量更大，售價卻與PD-1相當，這意味著PD-L1的利潤率將不及PD-1。

在這一背景下，對于同時手握PD-1、PD-L1的恒瑞醫(yī)藥來說，如何發(fā)揮兩款藥物的最大價值，無疑是值得考慮的一個問題。