文｜動(dòng)脈新醫(yī)藥
在這個(gè)ADC爆火的春天，中國(guó)首批建立一體化ADC平臺(tái)的創(chuàng)新生物制藥公司之一、科倫博泰提交了赴港上市申請(qǐng)書。
科倫博泰是科倫藥業(yè)的控股子公司，也是這個(gè)以輸液起家的中國(guó)傳統(tǒng)藥企在轉(zhuǎn)型中分拆出的創(chuàng)新橋頭堡，最近一次的B輪融資后估值超過(guò)人民幣100億元。
科倫博泰成立于2016年，但科倫藥業(yè)從2012年起就開始了在ADC領(lǐng)域的探索。十余年的發(fā)展使科倫博泰在ADC工藝、制造和質(zhì)量控制方面都處于領(lǐng)先地位，也使科倫博泰在近年來(lái)MNC尋找相關(guān)資產(chǎn)時(shí)難以忽視的企業(yè)：從去年5月到12月，科倫博泰與默沙東達(dá)成3筆合作交易，覆蓋9款A(yù)DC新藥，總預(yù)付款2.57億美元，總里程碑金額115.64億美元，總交易金額高達(dá)118億美元，是2022全球最大的生物制藥合作。
對(duì)此，動(dòng)脈新醫(yī)藥訪談了數(shù)位ADC領(lǐng)域的從業(yè)者和相關(guān)投資人，我們認(rèn)為：不論是從ADC領(lǐng)域看還是中國(guó)創(chuàng)新藥出海角度出發(fā)，科倫博泰都值得關(guān)注。
科倫藥業(yè)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”探索，科倫博泰在ADC領(lǐng)域獲得建樹是中國(guó)藥企轉(zhuǎn)型開拓的一個(gè)縮影，用大量的人才引進(jìn)以及資金投入尋找創(chuàng)新增長(zhǎng)曲線，其研發(fā)的linker-技術(shù)成為了和默沙東達(dá)成合作的關(guān)鍵。內(nèi)部決策、多年堅(jiān)持，以及一些運(yùn)氣，幫助科倫博泰終獲一席之地。
即使科倫博泰被一些人認(rèn)為是默沙東尋找的Seagen“平替”，但作為少數(shù)進(jìn)入商業(yè)化成熟期的新興療法，ADC資產(chǎn)將成為MNC的“標(biāo)配”，ADC也會(huì)是中國(guó)藥企尋找全球站位的最佳切入點(diǎn)之一，科倫博泰的海外合作是極具鼓舞性的。
堅(jiān)守ADC十余年，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型見曙光
科倫藥業(yè)是曾與恒瑞醫(yī)藥并稱為“藥界雙雄”的輸液龍頭，其董事長(zhǎng)劉革新在2012年嗅到了創(chuàng)新藥的商機(jī)，且在國(guó)家抗生素集采及“限抗令”等相關(guān)政策影響下，科倫藥業(yè)踏上“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”征程，并于2016年正式成立了科倫博泰。
2012年加盟科倫藥業(yè)的王晶翼博士是科倫博泰的研發(fā)帶頭人。自王晶翼進(jìn)入科倫，劉革新就全力支持他的研發(fā)團(tuán)隊(duì)展開創(chuàng)新。據(jù)科倫的介紹，公司2012年開始立項(xiàng)研發(fā)ADC產(chǎn)品，通過(guò)臨床前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、臨床階段研究等方面的摸索，十余年積累了大量臨床數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、藥理毒理數(shù)據(jù)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)。
ADC是一個(gè)“古老”的藥物概念，但是直到DS-8201的亮眼數(shù)據(jù)出現(xiàn)之前，ADC都沒有火熱起來(lái)。ADC兼具靶向和化療兩種療法的優(yōu)勢(shì)，可是ADC的設(shè)計(jì)和制備存在諸多技術(shù)難關(guān)，很多藥企不看好ADC的發(fā)展前景。
而科倫內(nèi)部不僅開拓了ADC領(lǐng)域的研究，還把這條路堅(jiān)持做了下來(lái)。這和科倫的人才引進(jìn)有關(guān)，為了發(fā)展創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)，科倫相繼在全球范圍內(nèi)引進(jìn)了百余位制藥界產(chǎn)業(yè)人才，這其中就有研究蛋白水解酶的專家。
ADC由抗體、、linker三部分構(gòu)成，抗體決定所治疾病類型，決定如何治療，linker決定與抗體的連接方式和釋放方式。蛋白酶可裂解linker是ADC中應(yīng)用最廣泛的一種linker，第一三共和Seagen曾歷時(shí)七年共同開發(fā)新一代蛋白酶可裂解linker。
據(jù)了解，科倫博泰內(nèi)部也曾對(duì)是否推進(jìn)ADC有過(guò)一些分歧，該創(chuàng)新業(yè)務(wù)的負(fù)責(zé)人也曾受到質(zhì)疑，但還是堅(jiān)守了這個(gè)領(lǐng)域。科倫博泰引進(jìn)的幾位關(guān)鍵專家共同進(jìn)行了linker-技術(shù)的自主研發(fā)，后來(lái)，默沙東就是相中了科倫博泰的linker-技術(shù)，并將使用該linker-的ADC項(xiàng)目打包引進(jìn)。
多年來(lái)科倫博泰已積攢了包括選擇、linker選擇、DAR值選擇及抗體性質(zhì)各方面的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)，使其成為國(guó)內(nèi)首批及全球少數(shù)建立全集成ADC開發(fā)的平臺(tái)生物制藥公司之一。
科倫博泰押中ADC，既有一些運(yùn)氣成分，更多的是人力物力的大量持續(xù)投入。招股書顯示，科倫博泰目前已有1116名員工，其中研發(fā)人員762名，占比68.3%。科倫一直因其“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”成果寥寥而受人詬病，如今科倫博泰在ADC領(lǐng)域拿到了階段性里程碑，可以說(shuō)是“終見一道曙光”。
大額交易背后，科倫博泰做了Seagen“平替”？
科倫博泰高投入帶來(lái)的顯著問題就是公司的持續(xù)虧損。從招股書可以看到，科倫博泰目前尚未實(shí)現(xiàn)盈利，2021年全年及2022年前9個(gè)月，公司凈虧損分別為人民幣8.90億元和3.21億元。需要指出的是，2022年9個(gè)月虧損收窄，還要?dú)w功于和默沙東合作后對(duì)方的預(yù)付款項(xiàng)帶來(lái)收入的大幅增長(zhǎng)。
從招股書還可以看出，科倫博泰營(yíng)運(yùn)資金主要源自母公司的大額借款。截至2021年及截至2022年9月30日，科倫博泰來(lái)自科倫藥業(yè)的借款分別為23.58億及27.61億，同期分別錄得的負(fù)債凈額為26.44億元及29.44億元。今年1月3日，公司尚未償還大股東科倫藥業(yè)的25億元借款進(jìn)行了債轉(zhuǎn)股。
科倫博泰已經(jīng)申報(bào)4款A(yù)DC新藥，分別靶向HER2、Trop2、Claudin18.2、Nectin-4。后續(xù)的創(chuàng)新也繼續(xù)圍繞ADC，包括雙抗ADC、免疫刺激ADC、核藥、雙效ADC、非腫瘤ADC等新型ADC技術(shù)。其創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)“燒錢”但沒有商業(yè)化產(chǎn)品，造成了科倫博泰當(dāng)下的局面。
近年來(lái)MNC一直在尋找ADC技術(shù)平臺(tái)及賽道上的產(chǎn)品，據(jù)科倫博泰稱，有不少公司在尋求與其接觸、合作，但就財(cái)務(wù)狀況來(lái)說(shuō)，科倫博泰也在尋求可以盡快“委身”的對(duì)象。
從和默沙東的三筆交易來(lái)看，雖然總交易金額亮眼，但首付款并不高：
去年5月，科倫博泰將TROP2靶向ADC藥物SKB264在中國(guó)以外區(qū)域的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益有償許可默沙東，首付款為4700萬(wàn)美元；
7月，科倫博泰再將CLDN18.2 ADC產(chǎn)品SKB315和基于SKB315的產(chǎn)品相關(guān)權(quán)益授權(quán)給默沙東，首付款為3500萬(wàn)美元；
12月，公司將七項(xiàng)用于治療癌癥的臨床前ADC資產(chǎn)向默沙東授予獨(dú)家全球許可，以及獲得若干其他臨床前ADC資產(chǎn)的額外獨(dú)家許可，默沙東同意支付首付款1.75億美元。
首先是多個(gè)產(chǎn)品共同打包賣出這個(gè)價(jià)格，其次是首付款占總體交易金額比例明顯偏低，并且授權(quán)中的重要產(chǎn)品SKB264已經(jīng)到了臨床III期，并在去年獲得CDE突破性療法認(rèn)定，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，如此接近終點(diǎn)的管線，默沙東給出的價(jià)格是：不超過(guò)13.63億美元的里程碑付款以及產(chǎn)品上市后的凈銷售額提成。
但科倫博泰在ADC領(lǐng)域的技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)積累是有目共睹的，尤其是在Trop2、CLDN18.2靶點(diǎn)，公司處于第一梯隊(duì)。結(jié)合默沙東反復(fù)考量Seagen后又放棄高價(jià)收購(gòu)，科倫博泰和默沙東達(dá)成的應(yīng)是一筆各取所需的交易：MNC豐富了管線，提高成功率，而科倫博泰得到了資金，能支持后續(xù)研發(fā)，以及擺脫“拖累”母公司的標(biāo)簽。
這種海外巨頭的licensing交易，為其帶來(lái)遠(yuǎn)高于公司本身商業(yè)內(nèi)涵的價(jià)值加成，也會(huì)撫平一些轉(zhuǎn)型期的陣痛。如果科倫博泰能夠持續(xù)與默沙東推進(jìn)合作的標(biāo)的資產(chǎn)，將為更多參與全球FIC、BIC競(jìng)爭(zhēng)中的公司打造樣本。
ADC事件頻頻，中國(guó)公司尋找全球站位
近期ADC領(lǐng)域的消息頻繁，包括DS-8201國(guó)內(nèi)獲批上市治療乳腺癌、石藥集團(tuán)Nectin-4 ADC授權(quán)給Corbus、康諾亞與樂普生物的Claudin18.2 ADC授權(quán)給阿斯利康，等等。
各種合作消息的發(fā)布，顯現(xiàn)出國(guó)內(nèi)企業(yè)在ADC研發(fā)流程的優(yōu)勢(shì)受到認(rèn)可。ADC的生產(chǎn)制造要涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)藥企的工藝與質(zhì)控體系研發(fā)能力有很高要求，需要藥企在大分子和小分子上都有足夠經(jīng)驗(yàn)，也要有深厚的linker技術(shù)積累。ADC原理清晰但很微妙，抗體、、linker三個(gè)部分需要反復(fù)試驗(yàn)平衡，并針對(duì)不同的腫瘤、不同的組織組合。大型藥企期望的技術(shù)平臺(tái)、臨床數(shù)據(jù)，以及在生產(chǎn)制造上的經(jīng)驗(yàn)和耐心，是國(guó)內(nèi)企業(yè)所擁有與擅長(zhǎng)的。
默沙東與科倫博泰的合作，正是因?yàn)榭戳薙KB264的臨床數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)及藥學(xué)數(shù)據(jù)，后來(lái)雙方針對(duì)264項(xiàng)目成立了合作開發(fā)委員會(huì)，在臨床、CMC各專業(yè)和管理層的緊密合作過(guò)程中，默沙東對(duì)SKB264項(xiàng)目和其背后的linker、及公司ADC技術(shù)平臺(tái)有了更全面的了解，于是很快便有了第二個(gè)項(xiàng)目合作。
不止是藥企，國(guó)內(nèi)一些初創(chuàng)Biotech也收到了合作詢問，MNC的BD四處“撒網(wǎng)”，以豐富自身的ADC管線。
業(yè)界普遍認(rèn)為在PD-1之后，ADC資產(chǎn)將成為MNC的“標(biāo)配”。目前來(lái)看ADC可以單獨(dú)成藥，但對(duì)ADC的應(yīng)用探索還處于初期，其療效的天花板較低，想往一線用藥方向發(fā)展，可能需要通過(guò)聯(lián)用才能進(jìn)一步提升療效。因此，PD-1與ADC的組合的確成為了風(fēng)口，手中有PD-1的MNC都在尋找ADC下手，以彌補(bǔ)后續(xù)管線。默沙東一直在尋找新一代“K藥”，緩解專利過(guò)期和銷售見頂?shù)膲毫Γ慌cSeagen緋聞不斷的輝瑞面臨管線斷崖，公司表示約250億美元的營(yíng)收額需要由通過(guò)BD獲得的資產(chǎn)來(lái)完成。
Seagen后續(xù)管線不給力是不爭(zhēng)的事實(shí)，主要產(chǎn)品Adcetris、Padcev有增勢(shì)但看起來(lái)沒有成為大單品的潛力。這給了國(guó)內(nèi)企業(yè)更多機(jī)會(huì)，盡管MNC對(duì)購(gòu)入的資產(chǎn)不會(huì)專一投入，但由ADC出海切入，中國(guó)藥企和Biotech可以在全球市場(chǎng)中尋找自身站位。
不過(guò)，業(yè)內(nèi)人士也表示，想不做Seagen的“平替”，靠國(guó)內(nèi)公司拿手的差異化創(chuàng)新還是不夠的，“雖然大家都在討論和期待下一個(gè)DS-8201，但想打造這樣的產(chǎn)品，還需要技術(shù)創(chuàng)新上有真正的突破。”