文｜氨基觀察
輝瑞一則公告，將ADC的熱度推到了最高點。
3月13日，輝瑞宣布將以430億美元的價格收購Seagen。這也是目前ADC領(lǐng)域，最為重磅的一筆交易。在這一消息的刺激下，Seagen股價大漲14.51%，也帶動了國內(nèi)ADC藥企的集體躁動。
就在所有人都在為這盛世歡呼時，一家公司猝不及防地給ADC潑了一盆冷水。
同樣在3月13日，Mersana宣布，ADC藥物XMT-2056在一期臨床中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致患者死亡。Mersana股價一度大跌12%，葛蘭素史克也為之付出不小的代價，1億美元的首付款打水漂。
輝瑞如愿捧得下金蛋的鵝，葛蘭素史克卻腳踩深坑，這是在ADC世界真實上演的一幕，如此割裂，如此魔幻。
這也揭示出ADC藥物的真實處境，一面是不斷狂飆的熱度，另一面是還未解決的安全問題。
ADC市場，注定還將風(fēng)起云涌。這提醒我們，盡管第一三共已經(jīng)驗證了ADC的潛力，但新藥的開發(fā)從來不是線性發(fā)展，面對這一次ADC的滔天熱浪，樂觀中也要留有幾分理性與清醒。
/ 01 /9個月估值漲百億美元
第一三共的DS-8201引爆ADC賽道的熱度后，ADC便成為了眾多藥企心目中的耶路撒冷。不管是Biotech，還是跨國大藥企，都在朝著ADC的方向奔赴而來。
尤其是對于輝瑞、默沙東這些跨國大藥企來說，它們都面臨著管線青黃不接的問題。為了給自己的未來尋找更多的可能性，在ADC領(lǐng)域擁有更大的話語權(quán)，成為了它們共同的目標(biāo)。
朝圣者的增多，也助推了ADC交易的價格。如今，想要買下一家ADC藥企所需要的花費，正在以肉眼可見的速度瘋漲。比如Seagen，短短9個月的時間，其賣身價由300億美元漲至430億美元。
Seagen身價暴漲的原因也不難理解。作為ADC領(lǐng)域的元老級玩家，Seagen可以說是一個理想ADC標(biāo)的。不管是ADC技術(shù)還是產(chǎn)品，Seagen都有著豐富的儲備。
專利方面，在與ADC相關(guān)的全球?qū)＠暾垟?shù)量排名中，Seagen僅次于羅氏，穩(wěn)居全球第二；產(chǎn)品方面，Seagen是目前擁有獲批上市ADC最多的玩家，擁有Adcetris、Padcev、Tivdak三款A(yù)DC藥物。同時，Seagen管線中，還擁有2個II期階段ADC產(chǎn)品和6個I期階段ADC產(chǎn)品。
這也決定了，拿下Seagen的玩家能夠快速切入ADC領(lǐng)域。就像輝瑞CEO在電話會議上所說，這不是在買金蛋，而是在收購下金蛋的鵝。
默沙東則是最早對Seagen出手的大藥企。2022年上半年，有媒體報道，默沙東計劃收購Seagen，7月，收購價格從之前傳聞的300億美元提高到了400億美元。不過，最終因為收購價格未談攏，這一收購告吹。
火爆的ADC領(lǐng)域從來不缺買單者。2月26日，《華爾街日報》稱，輝瑞正在與Seagen談判，擬以超300億美元價格收購Seagen。
3月13日，輝瑞宣布，以每股229美元，總價430億美元的價格擬收購Seagen。短短9個月時間，輝瑞收購Seagen的價格，已經(jīng)比默沙東最初300億美元的報價，高出了130億美元。
這一交易的總額，也刷新了吉利德210億美元收購Immunomedics的記錄，成為ADC賽道金額最大的一筆交易。
事實上，即便放在整個生物制藥并購歷史上，這筆交易數(shù)額也相當(dāng)巨大。這是繼2019年，百時美施貴寶740億美元收購新基、艾伯維630億美元收購艾爾建以來，生物制藥領(lǐng)域最大的并購案例。
不斷飆升的價格，絡(luò)繹不絕的買家，無不彰顯著ADC賽道的巨大吸引力。
/ 02 /盛世下的暗流涌動
頗具戲劇性的是，就在輝瑞公布超級重磅交易的同一天，ADC領(lǐng)域還有另一件大事的發(fā)生，一名患者因為ADC的不良反應(yīng)而死亡。
3月13日，Mersana宣布，ADC藥物XMT-2056的一期臨床試驗中，一名患者因為嚴(yán)重不良事件而死亡，目前針對XMT-2056的臨床試驗已經(jīng)暫停。
XMT-2056是一種靶向與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗相的HER2新表位ADC。2022年8月9日，葛蘭素史克以1億美元的首付款，最高13.6億美元的里程碑款，拿下了XMT-2056。
這也是ADC熱潮下的一個縮影。葛蘭素史克引進(jìn)時，XMT-2056只有臨床前期數(shù)據(jù)，盡管數(shù)據(jù)看上去還不錯。
與目前大部分ADC不同的一點在于，XMT-2056是一款免疫刺激ADC，其將毒素替換成了STING激動劑。通過利用ADC策略，可以實現(xiàn)全身給藥，使得STING激活先天免疫系統(tǒng)，以殺傷腫瘤。
XMT-2056的DAR（藥物抗體比）為8，較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)不錯，不管是在HER2高表達(dá)還是低表達(dá)模型中，都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
但不可忽視，對于ADC藥物來說，強(qiáng)大的抗腫瘤活性往往與高毒性相伴。在XMT-2056的臨床試驗中， XMT-2056剛剛對第二位患者進(jìn)行最低劑量的測試，就出現(xiàn)了一例死亡事件。
這也意味著，XMT-2056的藥物治療窗口極窄，用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異，就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。就這一點來看，XMT-2056很難有未來。
這也給正處于盛世的ADC藥物發(fā)展?jié)娏艘慌枥渌?，超?qiáng)療效毋庸置疑，但副作用問題也始終與ADC相伴。在FDA批準(zhǔn)的12款藥物中，有10款都被打上了黑框警告，以提醒人們ADC的副作用問題。
ADC的副作用不但發(fā)生率高，并且副作用的形式不可一概而論，根據(jù)靶點、毒素的不同，副作用也不同，從血液毒性、肝毒性、眼毒性到間質(zhì)性肺炎，都有可能發(fā)生在ADC藥物的身上。
比如DS-8201。在對八項DS-8201試驗的匯總分析中，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率達(dá)到9.9%，其中有0.2%患者發(fā)生了5級事件，也就是死亡。
ADC的世界如此精彩，卻又如此割裂。在ADC領(lǐng)域最大收購案誕生的同一天，一款A(yù)DC藥物卻曝出嚴(yán)重安全問題。
這也像是一種宿命般的提醒，告訴我們不要只看到ADC的熱鬧，熱鬧之外，安全問題不容忽視。如何在藥物的安全性和有效性之間，找到一種微妙的平衡，這需要藥企認(rèn)真思考。
/ 03 /樂觀中保持謹(jǐn)慎
越是熱鬧的時候，越需要理性的聲音。
當(dāng)下的ADC賽道正處于最為熱鬧的時候。以第一三共為代表的第三代ADC藥物，正在不斷開拓、刷新著ADC的天花板。近期，DS-8201更是開始在泛癌種領(lǐng)域施展拳腳，顯現(xiàn)出下一個K藥的模樣。
在種種誘惑之下，很難有藥企會對ADC藥物不動心。
熱鬧之下，也有亂象。一些藥企即便此前有沒有ADC研發(fā)基礎(chǔ)、技術(shù)儲備，也開始憑借著一兩項臨床前數(shù)據(jù)，下場圍剿ADC賽道。
但是，要知道ADC藥物的研發(fā)不是簡單的算術(shù)題，看似簡單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1＞3的關(guān)系，而是涉及到復(fù)雜而精巧的作用機(jī)制，牽一發(fā)而動全身。
對于復(fù)雜的ADC藥物來說，臨床前數(shù)據(jù)的優(yōu)秀離真正的臨床成功還有著相當(dāng)遠(yuǎn)的距離。Mersana就是擺在眼前的例子。
如果為了追趕ADC的熱度，貿(mào)然下場研發(fā)ADC，那么結(jié)果很可能得不償失。如同Mersana一樣，不僅公司自身價值受到質(zhì)疑，試驗中患者也會付出慘痛代價。
當(dāng)然，Mersana的意外只是ADC發(fā)展過程中的一個小插曲。無論如何，ADC賽道持續(xù)向上的發(fā)展勢頭不會改變，優(yōu)質(zhì)ADC藥物也絕對不會被埋沒。
技術(shù)的發(fā)展一直都是螺旋上升的，藥物從實驗室走到臨床的過程同樣不能一蹴而就。對于藥企來說，ADC賽道越是火熱，越是需要多一些理性的判斷和足夠的耐心，一步一個腳印向前探索。