文|氨基觀察
前列腺癌是全球男性第二常見的癌癥，也是全球男性腫瘤死亡的第五大病因。
并且，目前晚期前列腺癌患者預(yù)后特別差，5年生存率仍然很低。盡管PARP抑制劑聯(lián)合雄激素受體抑制劑在晚期前列腺癌治療方面取得了不錯(cuò)進(jìn)展，但對(duì)于患者來說，對(duì)新的治療方案仍存在著巨大的未滿足醫(yī)療需求。
據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》一篇文章分析，2020年前列腺癌市場112億美元，到2029年這一數(shù)字將增至301億美元。
不過，面對(duì)如此巨大的市場，開啟癌癥治療新時(shí)代的免疫療法，絞盡腦汁也沒能切入這一賽道。哪怕是PD-1抑制劑中的王者K藥，面對(duì)前列腺癌也是四戰(zhàn)四敗。
如果時(shí)間倒回到十多年前，彼時(shí)的研究人員或許不會(huì)想到，前列腺癌的戰(zhàn)役會(huì)打得如此艱難。畢竟，彼時(shí)全球首個(gè)癌癥疫苗，就誕生于前列腺癌領(lǐng)域。
看來，不管是宏大的故事開頭，還是耀眼的藥王頭銜，都與一款藥物最終的臨床成功沒有太大關(guān)系。
01 屢戰(zhàn)屢敗的免疫療法
前列腺癌的生長和進(jìn)展都依賴雄激素，所以目前前列腺癌的治療，主要是通過雄激素剝奪療法，阻斷體內(nèi)雄激素（睪酮）的供應(yīng)。
但是，對(duì)一部分患者來說，即便經(jīng)過雄激素剝奪療法治療后，患者體內(nèi)睪酮水平已經(jīng)很低，但腫瘤卻仍然不斷進(jìn)展，成為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌細(xì)胞擴(kuò)散至前列腺以外。
在臨床試驗(yàn)環(huán)境中，mCRPC患者的總生存期約為3年，而在現(xiàn)實(shí)中，這一時(shí)間更短。大約一半的mCRPC患者可能只接受一種有效的治療，后續(xù)治療的益處逐漸減少。
mCRPC是一種更嚴(yán)重、更晚期的癌癥，預(yù)后更差。因此，前列腺癌患者亟需新的治療方案。
這便是免疫療法進(jìn)軍前列腺癌的機(jī)會(huì)所在。實(shí)際上，早在2010年，免疫療法就打響了征戰(zhàn)前列腺癌的第一槍。彼時(shí)，全球范圍批準(zhǔn)的第一款癌癥治療疫苗sipuleucel-T獲批上市，用于治療前列腺癌。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，比起對(duì)照組，sipuleucel-T將患者的總生存期延長了4.1個(gè)月。這一數(shù)據(jù)算不上驚艷，且僅局限于無癥狀或癥狀輕微的早期CRPC人群。
本來以為這會(huì)是免疫療法進(jìn)軍前列腺的開始，沒想到開局即巔峰。此后其他的免疫療法，無論是CTLA-4抑制劑還是PD-1抑制劑，在前列腺癌的征戰(zhàn)中，大都以失敗告終。
拿CTLA-4抑制劑Ipilimumab來說，在針對(duì)mCRPC患者的兩項(xiàng)III期研究中，其都未能顯示出總生存期的改善。
或許你會(huì)說，CTLA-4抑制劑還不夠強(qiáng)，不足以代表免疫療法的整體水平。那么，免疫之王K藥的失敗，或許更能說明問題。
在名為KEYNOTE-199的臨床試驗(yàn)中，即便是針對(duì)PD-L1陽性mCRPC患者，K藥的單藥客觀緩解率也僅有5%。
當(dāng)然，面對(duì)前列腺癌這一潛力巨大的市場，K藥不會(huì)輕易放棄。K藥又展開了與PARP抑制劑、多烯紫杉醇、雄激素剝奪療法、恩扎盧胺與雄激素剝奪療法的多項(xiàng)聯(lián)合療法。
遺憾的是，這些聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)都沒有得到有意義的結(jié)果。
2022年3月15日，K藥與PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合療法，用于mCRPC患者的III期臨床試驗(yàn)不僅沒能展示出更好的效果，還出現(xiàn)了不良事件發(fā)生率提高的情況。
要知道，K藥和PARP抑制劑都屬于各自領(lǐng)域的佼佼者，其中PARP抑制劑已被批準(zhǔn)單藥治療前列腺癌，但如今強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合卻未能展示出1+1＞2的效果，這也讓市場對(duì)于免疫療法在前列腺癌中的作用存疑。
這次的失敗還只是一個(gè)開始，隨后在K藥聯(lián)用多西他賽、恩扎魯胺和雄激素剝奪療法治療前列腺癌的III期臨床試驗(yàn)，都以失敗告終。
就在2月28日，K藥又迎來了的第四次失敗。至此K藥，對(duì)于前列腺癌的征戰(zhàn)爭戰(zhàn)全軍覆沒。
02 免疫療法路上的“攔路虎”
免疫療法，打開了癌癥治療一扇新的大門，成千上萬患者因此受益。但免疫療法卻在前列腺癌領(lǐng)域久攻不下，限制免疫療法在前列腺癌發(fā)揮作用的因素是什么？看上去，前列腺癌自身的復(fù)雜性質(zhì)，是免疫治療征戰(zhàn)前列腺癌道路上最大的“攔路虎”。
首先，前列腺癌具有較低的腫瘤突變負(fù)荷。
腫瘤突變負(fù)荷，簡單理解也就是癌細(xì)胞中突變數(shù)量的多少。這一指標(biāo)與免疫療法的反應(yīng)性強(qiáng)弱有著緊密的關(guān)系。
腫瘤突變負(fù)荷越高，癌細(xì)胞就會(huì)表達(dá)更多的新抗原。這些新抗原可以被細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別，細(xì)胞毒性T細(xì)胞又會(huì)被免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活，產(chǎn)生更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。
在前列腺癌中，腫瘤突變負(fù)荷與非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等其他免疫反應(yīng)性癌種相比，明顯更少。這是前列腺癌對(duì)免疫療法響應(yīng)率低的原因之一。
其次，前列腺癌為一種冷腫瘤。
我們知道，腫瘤為了能夠更好的生存，會(huì)為自己打造一片適合生長的土壤，即腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境不僅會(huì)讓周圍的細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制，同時(shí)還會(huì)幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。
不過，不同腫瘤的免疫微環(huán)境也并不相同。我們可以根據(jù)腫瘤微環(huán)境的差異，將腫瘤分為熱腫瘤、冷腫瘤。其中，熱腫瘤中T細(xì)胞浸潤相對(duì)豐富，免疫檢查點(diǎn)在這種環(huán)境下能產(chǎn)生更強(qiáng)的反應(yīng)性。而冷腫瘤T細(xì)胞缺乏，對(duì)于免疫療法的反應(yīng)性較弱。
很遺憾，前列腺癌就屬于后者。前列腺處于泌尿道的位置，在這個(gè)位置上會(huì)接觸到不少傳染性生物，為了不對(duì)這些生物過度反應(yīng)，前列腺組織中本就不會(huì)存在太多的免疫細(xì)胞。這也就導(dǎo)致，前列腺癌很難對(duì)免疫療法產(chǎn)生較強(qiáng)的反應(yīng)。
當(dāng)然，除了上述因素，PD-1/PD-L1表達(dá)水平，免疫微環(huán)境中的慢性炎癥等因素，也都或多或少的影響著免疫治療對(duì)于前列腺癌的效果。
03 從失敗中汲取前進(jìn)力量
創(chuàng)新藥研發(fā)，或許是最能體現(xiàn)“失敗是成功之母”這一真諦的領(lǐng)域。
拿如今叱咤藥壇的“風(fēng)云藥物”mRNA疫苗來說，今日之發(fā)展也是在數(shù)次失敗的經(jīng)驗(yàn)積累上得到的。
前列腺癌藥物的研發(fā)也會(huì)如此。雖然，眼下免疫療法還未找到突圍的方向，但只要仍有人在為之探索，就一定會(huì)有找到方向的時(shí)刻。
實(shí)際上，打頭陣的免疫聯(lián)合療法，正在撕開這無盡黑夜。比如，癌癥疫苗和其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法。
PROSTVAC-VF是一種以PSA（前列腺特異性抗原）為靶點(diǎn)的病毒疫苗。雖然在三期臨床試驗(yàn)中，它的臨床數(shù)據(jù)不如人意，但在與免疫抑制劑聯(lián)用后，展示出了潛力。
2022年6月，NCI、NIH公布了這款疫苗聯(lián)合O藥+Y藥治療mHSPC（轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌）的一項(xiàng)1期試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在中位隨訪的22.6個(gè)月時(shí)間里，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，2年OS率為75%。安全性方面，治療過程中沒有發(fā)生4級(jí)或4級(jí)以上的不良反應(yīng)事件。
再比如，BioNTech的BNT112也是一款治療前列腺癌的mRNA疫苗，目前其正在1/2期臨床試驗(yàn)中單藥或與PD-1抑制劑聯(lián)用，治療前列腺癌患者。
此外，雙抗也在試圖打敗前列腺癌。比如，安進(jìn)研發(fā)了一款PSMAxCD3雙抗AMG-160，其一只手與CD3結(jié)合抓住T細(xì)胞，另一只手抓住前列腺癌表面的PSMA抗原，使得T細(xì)胞與癌細(xì)胞聚集在一起，T細(xì)胞得以對(duì)前列腺癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊。
在I期臨床研究中，68.6%的患者在所有劑量組中顯示PSA下降。單藥之外，AMG 160與K藥聯(lián)用的研究也正在進(jìn)行。
對(duì)于免疫療法如何打敗前列腺癌的問題，我們還沒有標(biāo)準(zhǔn)答案，但從失敗中汲取前進(jìn)的力量，驅(qū)動(dòng)著藥企不斷探索。當(dāng)黑夜逐漸褪去，免疫療法也將找到出路，為前列腺癌癥患者帶去新的希望。