界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
3月15日，據(jù)美國制藥和生物技術(shù)資訊機構(gòu)Fierce Pharma的報道，英國骨髓瘤患者慈善組織Myeloma UK于當(dāng)?shù)貢r間3月13日發(fā)布聲明稱，強生（J&J）旗下的楊森制藥公司（Janssen）已決定暫停在英國推進CAR-T細胞療法Cilta-cel（西達基奧侖賽，商品名：Carvykti）。
該療法正在接受英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)的評估，以便在英國醫(yī)保（NHS）中提供。前述決定意味著Cilta-cel在一段時間內(nèi)將不會在英國上市。
強生發(fā)言人對Fierce Pharma證實了前述消息。其表示，Carvykti在重度預(yù)處理骨髓瘤中的覆蓋率評估過程“目前無法取得進展”，但Carvykti在英國的臨床試驗項目不受影響。
強生方面沒有說明決定推遲Carvykti上市的確切原因。Myeloma UK在聲明中稱，制藥公司沒有因為功效或安全問題而撤回申請。但該組織表示，隨著全球需求的增長，CAR-T細胞療法的供應(yīng)問題也隨之增加。
3月17日，針對前述情況，記者就Carvykti在英國撤回申請的原因、Carvykti的產(chǎn)能、可及性等問題，向傳奇生物發(fā)送了采訪信息。傳奇生物方面表示，目前英國的申報還是以合作伙伴楊森為主，目前無法預(yù)估何時可以恢復(fù)上市進程，不過會保持密切溝通。
Carvykti是全球范圍內(nèi)第7款上市的CAR-T產(chǎn)品，也是第2款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，用于治療后線復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。
該產(chǎn)品最早由傳奇生物研發(fā)，其臨床數(shù)據(jù)在2017年6月的美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上驚艷四座。同年12月，傳奇生物即牽手強生旗下的楊森公司，共同推進該藥的臨床開發(fā)和商業(yè)化。
2022年2月和5月，Carvykti分別獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)上市、歐盟附條件上市許可。同年12月，傳奇生物在國內(nèi)提交的西達基奧侖賽新藥上市申請已獲國家藥監(jiān)局受理。
作為一種近幾年熱度頗高的細胞基因療法，CAR-T即為嵌合抗原T細胞受體技術(shù)，其通過基因工程改造免疫細胞T細胞，使T細胞能夠重新高效識別特定抗原，從而殺死癌細胞。
從藥物生產(chǎn)和治療的流程上看，當(dāng)下的CAR-T療法均為自體化產(chǎn)品，傳統(tǒng)治療過程需要經(jīng)過患者抽血、體外制備（激活、轉(zhuǎn)染、擴增）、檢驗放行、凍干運輸、回輸患者體內(nèi)等多個步驟。換而言之，CAR-T是患者自體免疫細胞單人、單批的細胞治療產(chǎn)品。不同于PD-1等生物制品起始原料相同，以放大實現(xiàn)大批量商業(yè)化生產(chǎn)，可以“藥等患者”，CAR-T藥物的生產(chǎn)工藝為小批量、多批次，只能“患者等藥”。
作為末線治療藥物，適用患者的等待時間通常非常有限。而CAR-T體外制備的時間超過兩周，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的時間約為1個月或更長。
這一過程中，將特定CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進T細胞的病毒載體是整個生產(chǎn)過程的關(guān)鍵材料和成本大項。2022年10月，強生和傳奇生物為將Carvykti推至前線治療，即更大市場，增加了一倍對新澤西州基地的投資，使總投資額達到5億美元。
據(jù)Fierce Pharma的報道，當(dāng)時，傳奇生物首席執(zhí)行官黃穎曾分析了Carvykti供應(yīng)受限的兩個因素。其一即為全行業(yè)的慢病毒載體短缺（industrywide shortage of lentiviral vectors）。為此，傳奇生物和楊森決定在內(nèi)部生產(chǎn)病毒載體，該部分目前由楊森疫苗部門管理。
另一個因素則是設(shè)計和培養(yǎng)治療性T細胞的能力或槽位受限。黃穎表示，這涉及多項擴張工作，包括擴建新澤西州的生產(chǎn)基地。黃穎表示，加上比利時根特的另一在建工廠，強生和傳奇生物在未來幾年“將有能力容納強生預(yù)計的50多億美元的峰值銷售額”。
不過，細胞治療基因治療行業(yè)專家周向軍教授向界面新聞表示，前述說法并不準(zhǔn)確。實際上，國外CAR-T公司使用的慢病毒載體通常由CDMO（醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)）公司提供。整個行業(yè)慢病毒載體的產(chǎn)能是充足，甚至過剩的。不過，由于排期原因，CAR-T公司通常需要提前9個月向CDMO公司下訂單。他認為，傳奇生物的問題可能是低估了患者的訂單數(shù)量，未能提前向CDMO公司購買充足的慢病毒載體所致。
在細胞體外制備，即強生和傳奇生物自己生產(chǎn)的方面，除了前述兩處生產(chǎn)基地，傳奇生物還在江蘇南京江寧高新區(qū)有一“精準(zhǔn)免疫細胞抗癌新藥產(chǎn)業(yè)化廠房建設(shè)項目”。該項目預(yù)計將于2023年二季度完成全部工程建設(shè)。項目建成后，年最大產(chǎn)能約200升免疫細胞制劑，可滿足約3000例患者治療需求。
不過，該生產(chǎn)基地是為西達基奧侖賽在國內(nèi)獲批上市儲備的產(chǎn)能。對于該基地生產(chǎn)的產(chǎn)品是否會供應(yīng)海外，傳奇生物方面表示目前階段尚不清楚，也將基于未來計劃和發(fā)展規(guī)劃。
此外，據(jù)Fierce Pharma的報道，黃穎曾表示，上市初期，強生和傳奇生物的商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)歷了比CARTITUDE-1研究更高的制造失敗率，后者FDA批準(zhǔn)Carvykti的臨床試驗。黃穎稱，F(xiàn)DA要求的商業(yè)Carvykti產(chǎn)品發(fā)布規(guī)范比臨床研究中使用的規(guī)范更為嚴格。此外，臨床試驗中，研究人員對患者進行篩選，以確定是否符合試驗條件。但現(xiàn)實世界中，患者的基線特征更加多樣化。而患者的基線健康狀況會影響收集到的T細胞的活力和數(shù)量。
即便如此，上市首年，Carvykti即拿下了1.34億美元的銷售額。其中，第二、三、四季度分別為2400萬美元、5500萬美元、5500萬美元。
與國外市場“供不應(yīng)求”不同，CAR-T療法在國內(nèi)的商業(yè)化前景不算明朗。2021年，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液先后在國內(nèi)獲批上市，是目前國內(nèi)唯二的兩款國產(chǎn)CAR-T。由于超百萬元的治療費用，加上后線治療、血液瘤患者群體小等因素，CAR-T療法在國內(nèi)開方有限。藥明巨諾2022年中報顯示，瑞基奧侖賽共開出77張治療處方，完成64位患者的回輸，銷售額6600萬元，毛利約為2313萬元。
不過，降低成本，規(guī)?；?、自動化生產(chǎn)，縮短患者等待時間已成為國內(nèi)外CAR-T藥企的共識。
一方面，從手動到自動化、封閉式的生產(chǎn)體系工藝轉(zhuǎn)變是CAR-T藥企在細胞制備方面的努力方向。周向軍介紹，CAR-T藥企擴建廠房后，最主要的時間是花在訓(xùn)練操作人員上，如操作人員需要訓(xùn)練半年才可以上崗制備產(chǎn)品。從廠房擴張到投產(chǎn)，通常需要一年半的時間。不過他表示，自動化、封閉化設(shè)備目前仍處于研發(fā)階段，還沒有成熟到可以產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
另一方面，此前，多家公司都布局了通用型CAR-T，其由單一的健康供體提供細胞，以培養(yǎng)、制備大量CAR-T產(chǎn)品。其中，法國公司Cellectis、亙喜生物、傳奇生物等國內(nèi)外藥企均有管線進入臨床階段。不過目前，業(yè)內(nèi)普遍認為通用型CAR-T的效果有限。周向軍表示，其效果僅能達到自體型CAR-T的60%。
他向界面新聞介紹，當(dāng)下，在體CAR-T成為該領(lǐng)域的最新研發(fā)熱點，其以環(huán)裝mRNA取代慢病毒載體。與新冠疫情中被人們所熟知的mRNA疫苗類似，靜脈注射脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包埋的mRNA后，其可以直接在體內(nèi)轉(zhuǎn)染T細胞，表達CAR，從而得到CAR-T細胞，不需要如自體型、通用型CAR-T一樣，進行體外擴增。這將大大降低CAR-T的生產(chǎn)成本。
周向軍表示，目前CAR-T的生產(chǎn)成本中，病毒的生產(chǎn)材料費用約占30%，此后T細胞體外制備直到回輸進患者體內(nèi)的全部成本約占70%。而以mRNA為載體的成本將是病毒載體的10%左右。換而言之，以mRNA為載體研發(fā)、生產(chǎn)CAR-T，其成本將是現(xiàn)有成本的5%左右?！斑@是革命性的”，周向軍認為。同時，若在體CAR-T研發(fā)成功，通用型CAR-T的低成本優(yōu)勢也將難以成立。
而目前，在體CAR-T處于非常早期的階段。2022年9月，CAR-T之父Carl H.June教授創(chuàng)立了生物科技公司Capstan Therapeutics，用以研發(fā)在體CAR-T。周向軍介紹，Capstan的產(chǎn)品將于今年申報臨床試驗，國內(nèi)也已有公司展開相關(guān)研究。