文｜氨基觀察

似乎每一款暢銷藥都逃不開專利糾紛，因為專利所有者有權對后來者分一杯羹。

PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。

2008年，Seagen與第一三共攜手探索ADC領域。在那個ADC還處于一片荒原的時代，它們一起見證了ADC的成長與進步。然而，在藥物研發(fā)遲遲沒有進展后，2015年Seagen與第一三分道揚鑣，各自繼續(xù)研發(fā)ADC藥物。

不過，殘酷的藥物研發(fā)世界，不存在你好我好大家好的溫馨故事。即便是曾經親密的合作伙伴，Seagen與第一三共也因為專利糾紛，對簿公堂。

Seagen認為第一三共的ADC藥物是根據自己的專利改良所得，根據當年的合作條款，自己也有權獲得Enhertu的銷售額分成。

第一三共則強烈反對，不斷敗訴上訴、敗訴上訴。經過幾番拉鋸，因為超過訴訟時效，最終第一三共贏下終審。

回頭看，這場關于ADC專利糾紛的發(fā)生，其實并不意外。

專利保護已經成為藥企無法回避的問題，專利糾紛也不會一個又一個前車之鑒而消失，因為催化它的是一個永遠追逐利益與增長的世界。

/ 01 /分手后的專利“財產糾紛”

Seagen成立于1998年，是ADC領域當之無愧的元老級別公司之一。

早在2008年，ADC還未像今日般充滿希望與熱度時，Seagen就站在了行業(yè)前沿，并吸引了眾多藥企的青睞。比如基因泰克，2002年便與Seagen就ADC技術建立合作。

同樣被吸引的還有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在ADC中使用其細胞毒素和接頭技術的許可，兩家公司就此開展合作。根據協議，由第一三共提供抗體化合物，Seagen提供連接子技術，雙方在共同研發(fā)期間對技術上的改進，Seagen有權獲得這部分專利。

后來，由于ADC藥物的研發(fā)沒有太大進展，這次合作于2015年終止，但二者都沒有停止對ADC藥物的研發(fā)。截至目前，Seagen推出了3款ADC藥物上市，第一三共則推出了ADC“神藥”DS-8201。

但這卻并非一個各自努力，頂峰相見的故事。在DS-8201展露頭角后，Seagen發(fā)現曾經的合作伙伴踩著自己的肩膀，夠到了更高的天空。

具體來說，Seagen在將自己的連接子與DS-8201結構比較后發(fā)現，DS-8201的可裂解連接子是通過對自家連接子改進得來的，具有與Seagen的6214345號專利規(guī)定的相同序列的相同元素。

不僅是連接子，第一三共的其他ADC技術，也透漏著對Seagen專利的改進痕跡，其中涉及到Seagen的839專利、241專利、186專利、980專利等多項專利，涵蓋了連接子的設計、共軛化學、制造、實現DAR等多種方法。

此外，Seagen還表示在合作過程中，第一三共還獲得一些關于ADC的“Know-How”，即那些雖不是專利，但也是至關重要的“行業(yè)秘密”。

在Seagen看來，第一三共的ADC發(fā)展如此迅猛，在于對其專利改造，沒有自己就沒有DS-8201的出現。

2019年3月，第一三共與阿斯利康就DS-8201達成69億美元的合作，11月Seagen便一紙訴狀將第一三共告上了公堂。

在訴狀中，Seagen稱第一三共的9808537號專利涉及連接子平臺以及連接子的結合技術，是在自家技術基礎上改造而來的。谷歌專利顯示，這一專利的優(yōu)先權日在2012年10月11日，此時兩家公司仍處于合作期。

因此，Seagen認為自己理應收取專利特許權使用費；而第一三共則強調DS-8201是自主研發(fā)的。

就像雙方分手后的財產糾紛，經過幾回合的拉鋸戰(zhàn)，以Seagen終審失敗告終。不過，敗訴的原因并非第一三共證明DS-8201是由自己開發(fā)的，而是由于Seagen對2008年那份合同的追訴，已經超過違約訴訟的時效期。此外，Seagen在合同中對于專利的保護描述也并不精準。

事實上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解連接子10808039號專利的案件中，德克薩斯州陪審團裁定第一三共的確侵犯了Seagen專利。幾個月后，第一三共要求推遲4180萬美元特許權使用費的上訴在聯邦法院失敗。

從這個角度來說，在兩家公司合作的七年中，Seagen在ADC領域的技術、專利積累，的確為第一三共走向ADC領域巔峰做出了一定貢獻。

/ 02 /ADC專利壁壘的縫隙

回看Seagen與第一三共的專利之戰(zhàn)的發(fā)生，似乎是一件必然事件。

這不僅是因為，任何兩家公司長期合作，技術都難免向對方有所透露，專利糾紛也很容易出現。更是因為，在ADC領域，藥企所建立起來的專利壁壘并非密不透風。

與單抗藥物不同，ADC的結構更復雜，包括連接子、抗體、毒素。這就對藥企申請專利提出了更為嚴謹細致的要求，既要對ADC每一個零件單獨的專利進行保護，又要對零件之間的結合體進行專利保護。

就像是面對一道復雜的組合題目，藥企需要盡可能多的實現每一個組合的專利覆蓋。但這并非易事，有時候，一個小小的限制條款或許就會成為專利訴訟成敗的關鍵。

這也導致，藥企要想完全對自己的ADC專利進行全方位覆蓋，讓其他藥企沒有可乘之機，幾乎是不可能的事情。

在這一背景下，即便從數量來看，ADC領域的專利數量已經相當之多。根據Global Data數據，僅過去3年，制藥行業(yè)就圍繞著ADC藥物申請和授予了633000項專利。

但是，藥企仍然可以找到ADC藥物的專利漏洞，并借漏洞避開相關專利壁壘。

除了專利難以覆蓋全面，使得ADC專利壁壘不那么堅固的另一個原因在于，作為一個并不算新的技術，ADC藥物制造中所需使用的不少零件專利，已經過了保護期。

就拿DS-8201來說，其結構由HER2抗體曲妥珠單抗作為彈頭，喜樹堿類似物DXD作為毒素，可切割的四肽連接子將二者相連接。

雖然保護DS-8201本身結構的基礎專利在2015年申請，目前仍在保護期內，但是，DS-8201的一些零件專利已經過期。比如，四肽連接子的基礎專利于1999年申請，現已過專利期；再比如，曲妥珠單抗也已過了專利保護期。

不止DS-8201，其他ADC藥物中的零件也有一些已經專利過期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE與MMAF毒素，也已經過了專利期。

正是由于這些零件的過期，使得藥企可以在ADC藥物的研發(fā)之路上，通過對不同零件進行組合式微調，以避開專利壁壘，甚至研發(fā)出效果更好的藥物。

當然，專利的布局向來是一場攻守道。

面對這些試圖攻破ADC專利漏洞的后來者，先行者也不會坐以待斃。在這種情況下，專利糾紛的發(fā)生似乎難以避免。

ADC賽道今日之火熱，決定著專利風險仍在聚集，仍將重復。

/ 03 /一場必然發(fā)生的風險

利益面前，紛爭不止。

回到國內來說，如今國內ADC藥物研發(fā)火熱，眼下還并未出現專利糾紛，但這并不意味著，會一直風平浪靜下去。

原因在于，與過去不同，20年前創(chuàng)新藥企在海外的藥物專利布局常常會遺忘中國區(qū)。比如，本世紀初日本科學家本庶佑與小野制藥，對PD-1進行全球專利布局時，并未在中國提交PD-1的專利。

也正因此，沒有專利問題的掣肘，PD-1在國內的發(fā)展才能如火如荼。

反觀海外，BMS憑借本庶佑與小野制藥縝密的專利布局，先后將默沙東、羅氏、阿斯利康告上法庭，且多以勝訴告終。憑借PD-1專利，BMS就能收錢收到手軟。

而今日ADC領域的情況與20年前不同。在新一代ADC專利的布局上，海外藥企并沒有忘掉國內。

比如DS-8201，就在國內進行了詳細的專利布局。就拿專利CN104755494B來說，其保護了一種抗體偶聯物，雖然限定了小分子藥物的具體結構和Linker的結構通式，但并未對抗體做任何限定，保護范圍非常寬泛。

眼下，國內藥企在對DS-8201的follow過程中，為了規(guī)避專利問題，八仙過海各顯神通。但是，隨著DS-8201正式進軍國內，第一三共對于國內ADC藥物的專利審視，必然會更細致。

曾經發(fā)生在第一三共與Seagen之間的專利糾紛，未必不會在國內上演。面對可能出現的風險，國內藥企也需要未雨綢繆。