文｜氨基觀察

在美股，空頭向來是上市公司忌憚的對象。

經過長時間的深入調研，一旦空頭機構認為掌握了能夠對某家公司造成實質性打擊的證據之后，一場血腥的圍獵就開始了。

空倉籌碼準備就緒之后，空頭便發(fā)起猛烈的攻擊，從發(fā)布做空報告，到利用一切可以利用的手段向媒體、輿論大肆渲染危機，一氣呵成。

沒辦法，被盯上的公司跌得越多，空頭賺得也就越多，這是他們的盈利模式。

當然，被空頭做空，并不意味著企業(yè)一定有問題。做空的江湖亦正亦邪，善惡難辨，但凡蹚進做空這潭渾水的，更多的是圍繞著“利益”的較量。

這一點，在美國上市的互聯(lián)網公司早已習以為常。過去，包括愛奇藝、360、阿里巴巴在內的多家公司都遭遇過空頭們的狙擊。

但對于中國創(chuàng)新藥企來說，“被做空”似乎還是一件較為陌生的事情，因為大部分國內藥企都還很年輕，沒有遭受過資本市場的毒打。

不過，這并不代表以后不會遇到。

在資本市場，空頭們的做空范圍，包括任何一家公司，自然也包括藥企。越來越多的中國創(chuàng)新藥企走向海外，對陣空頭或許也是將來的必修課。

正所謂，知己知彼百戰(zhàn)不殆，通過復盤空頭對美國Biotech的狙擊，國內藥企或許能夠提前做好防御戰(zhàn)。

日前，Scorpion Capital對Harmony的圍獵，就是一個活生生的例子。

/ 01 / 渾水摸魚：直擊黑歷史

做空報告并不一定是既定事實，但只要能夠起到渾水摸魚的作用就足夠了。在圍獵Harmony的過程中，Scorpion Capital率先使出了“渾水摸魚”這一招。

Wakix是Harmony公司目前唯一一款商業(yè)化藥物，于2019年8月獲FDA批準上市，用于治療成年發(fā)作性睡病患者白天過度嗜睡（EDS）。上市后銷售情況不錯，直接帶動Harmony的銷售額收入從2021年的3.05億美元上升至2022年的4.38億美元。

或許正是其銷售表現(xiàn)，引起了Scorpion Capital的注意。Scorpion Capital對Wakix提出了質疑：

為什么大藥廠看好做不好的藥，小biotech卻搞定了？

原來，Wakix身處的組胺受體家族，有著不能磨滅的黑歷史，尤其是抗組胺藥物特非那定。

1985年，特非那定獲批上市且頗受歡迎，1996年銷售額超過4億美元。然而，后來市場發(fā)現(xiàn)，它與其他藥品聯(lián)用，可能導致危及生命的心律失常。

最終，1997年，特非那定于在美國撤市。這也成為一起影響頗為深遠的藥物不良反應事件。

在Scorpion Capital看來，Wakix與特非那定共性太多，很可能重蹈不良事件的覆轍。

在過去的40多年里，圍繞著H3受體拮抗劑進行開發(fā)的藥企不計其數，包括強生、雅培、GSK等大藥企，然而它們的藥物研發(fā)都失敗了。

Scorpion Capital對這些大藥企的研發(fā)人員進行了采訪，受訪者表示抗組胺藥物研發(fā)失敗的原因在于，H3拮抗劑在臨床試驗中存在心臟毒性和其他的致命缺陷。

也正因此，在Scorpion Capital看來，大藥企都搞不定的研發(fā)問題，你區(qū)區(qū)一家Biotech又是怎么搞定的？

在釋放第一個煙霧彈的同時，Scorpion Capital又釋放了能夠讓人聯(lián)想到負面因素的信息：Harmony公司創(chuàng)始人Jeff Aronin的黑歷史。

Jeff Aronin曾經在Marathon公司擔任CEO。當時，Jeff Aronin干過一件蠢事：

把一種老藥，重新包裝成了價值高達89000美元的新藥，這一行為當時也受到了猛烈抨擊。

Jeff Aronin如今仍然在Harmony公司任職，聯(lián)想到他此前的經歷，再加上Wakix成功背后的不可思議，很顯然容易讓人聯(lián)想到：

Wakix似乎真的有問題。

/ 02 / 釜底抽薪：藥物作用機制不明確

當然，這些黑料并不是實錘。Wakix是否存在問題，仁者見仁、智者見智。在這種情況下，如何繼續(xù)讓市場對Wakix真正產生懷疑是重中之重。

對此，Scorpion Capital祭出釜底抽薪的一招：Wakix的機制有問題。

在Scorpion Capital看來，Wakix從最基本的作用機制方面就出了差錯。

在機制方面，Harmony公司表示，組胺作為一種神經遞質發(fā)揮作用，抗組胺藥物會導致嗜睡，所以Wakix的作用機制是增加組胺水平的，使得患者處于興奮狀態(tài)。

但Harmony公司并沒有任何證據表明，Wakix能夠增加組胺，在FDA審查文件中同樣沒有提到這一點。

退一步來說，即便Wakix真的能增加組胺水平，也并不意味著它能對抗嗜睡。

目前，學術界對于組胺水平與發(fā)作性睡病、猝倒癥或嗜睡之間是否有聯(lián)系并無定論。事實上，Wakix的原研公司Bioprojet曾經發(fā)表過一項研究，否定了上述機制。

此外，Scorpion Capital對于Wakix的藥代動力學特征也有質疑，在Scorpion Capital看來，Wakix的生物利用度低，血腦穿透能力也弱。

生物利用度是指進入血液活性藥物的百分比，沒有生物利用度，藥物就無法發(fā)揮治療作用。

Wakix受到CYP3A4酶（藥物代謝最重要的酶之一）的首過代謝，這意味著大部分藥物在進入全身循環(huán)之前在肝臟和腸道的代謝中丟失，能夠真正達到大腦的藥物量屈指可數。

血腦屏障則是中樞神經系統(tǒng)藥物傳遞的一個主要障礙，許多大藥企都沒能克服。

Scorpion Capital表示，Wakix的數據看起來存在問題，隨著藥物劑量的降低，大腦和血漿藥物濃度反而更高，這證明Wakix的臨床數據存在問題。

種種猜測，都指向一點：

Wakix的成功是一個謎。

/ 03 / 趁火打劫：提出存在疑點的安全性數據

就在大家意識開始松動的節(jié)點，Scorpion Capital開始“趁火打劫”，提出了第二個對于Wakix的質疑“安全問題”，希望讓“Wakix有貓膩”的觀點深入人心。

原來，在Wakix研發(fā)期間，出現(xiàn)了13例患者死亡事件。

令人震驚的兩點在于，這些死亡事件都只發(fā)生在實驗組，而沒有發(fā)生在對照組；且這已經是在Harmony公司挑選了心血管、肝腎功能比較好的患者。

Scorpion Capital表示，Harmony公司提交給FDA的心臟安全數據是假的，嚴重低估了QT間期延長和心血管危險的發(fā)生風險。要知道，心電圖QT間期延長，往往與意外猝死相關聯(lián)。

除了心臟毒性，Wakix對肝臟也有影響。在臨床試驗中，8名兒童中的1名出現(xiàn)了肝轉氨酶升高的情況。

不僅如此，Scorpion Capital還表示，Harmony公司掩蓋了Wakix造成的嗜酸性粒細胞增多綜合征。這一綜合征，可能會導致患者出現(xiàn)不可逆的、危及生命的器官損傷。

Scorpion Capital在對13名患者死亡的研究中發(fā)現(xiàn)，其中很大一部分患者出現(xiàn)了與嗜酸性粒細胞增多綜合征一致的心肺癥狀。

此外，在FDA的不良事件報告系統(tǒng)中，也顯示出這款藥物可能存在的安全性問題。

盡管Wakix實際使用患者并不多，但截至2022年12月31日，已經有612例患者報告了不良事件，其中大量涉及心臟停搏、心肌梗死、意識喪失等不良事件。

總而言之，Scorpion Capital通過種種不良安全數據指向一點：

Wakix存在嚴重的問題。

/ 04 / 拋磚引玉：臨床試驗漏洞百出

那么，既然問題重重，Wakix又是怎么過FDA一關的呢？Scorpion Capital認為，Wakix的臨床實驗有問題。

Scorpion Capital用“拋磚引玉”的手段：

針對臨床實驗提出了諸多問題，并通過采訪等形式，“坐實”了這些問題的存在。

Harmony公司的臨床試驗，在Scorpion Capital看來漏洞百出。

Scorpion Capital總結了一下，在Wakix所進行的臨床試驗中有問題的點多達16個，涉及到統(tǒng)計問題、臨床終點選擇問題、對照組選擇問題等等。

我們挑其中比較重點兩條來說一下。首先，臨床試驗進行的時間太短，對于Wakix的評估時間僅有8周。要知道嗜睡癥是一種終身疾病， 8周的短時間觀察很難說明問題。

其次，臨床試驗終點選擇不合理。在臨床試驗中，選擇的主要終點是治療8周后，ESS評分的變化。而ESS評分是1990年一位私人醫(yī)生自己撰寫的量表。哈佛醫(yī)學院的《臨床睡眠醫(yī)學雜志》的主編就曾經抨擊這份量表準確性存疑，并表示這份量表被濫用了。

為了進一步證明Wakix臨床試驗存在的問題，Scorpion Capital還采訪了Harmony公司的自己人--前高管和醫(yī)療顧問，這些前雇員表示，連他們自己也對Wakix的臨床數據感到擔憂。

除了“diss”harmony這家公司外，Scorpion Capital還順便“diss”了一把FDA。

Scorpion Capital表示，就是因為FDA對于罕見病的臨床數據要求太低，才導致這款藥物能通過存在瑕疵的臨床試驗獲得加速批準獲批上市。

把FDA拉入局中，Scorpion Capital顯然希望把事情搞大。

/ 05 / 借刀殺人：醫(yī)生評價不佳

事已至此，Scorpion Capital的招數，還未出盡。熟悉藥物本身的，除了藥企，就是醫(yī)生群體。要想策反藥企人員并不容易，但醫(yī)生群體顯然是可以考慮的對象。

于是，Scorpion Capital使出了“借刀殺人”。

Scorpion Capital對16位醫(yī)生就Wakix進行了深入采訪。采訪結果表明，16位醫(yī)生對harmony的評價較為負面，可以概括為三個點：

藥物無效、停藥率高、不再增長。

首先，大多數受訪醫(yī)生都不認為 Wakix有什么效果，基本上每個受訪醫(yī)生只把Wakix作為三線或四線治療藥物。

其次，受訪醫(yī)生表示由于療效一般且副作用較大，臨患者停藥率在30-100%。

最后，嗜睡癥的市場已經趨近于飽和，Wakix使用量將在 2022年達到峰值，受訪醫(yī)生表示在過去的6個月，新患者數量已經開始急劇下降。

在這種情況下，Wakix唯一的賣點，是它不屬于管控的藥物。在同一適應癥中，其他獲批的藥物還有xyrem 和 FT218，這兩種藥物都是羥丁酸鈉，屬于被管制藥物。Wakix因為不受管制，所以更容易開出來。

總而言之，Scorpion Capital的觀點就是：

Wakix的問題實在是太多了。

/ 06 / 關門捉賊：不合規(guī)的藥物銷售

種種質疑，已經打得Wakix懷疑人生。最后，Scorpion Capital使出了關門捉賊的一招：

Wakix賣得好，是因為Harmony提成給的高。

由于嗜睡癥是一種罕見疾病，在美國人口中的發(fā)生率不到0.04%，猝倒癥更為罕見發(fā)生率僅為0.005%，所以為了拓展更大的市場，Harmony公司鼓勵醫(yī)生超適應癥開具藥物。

Scorpion Capital采訪的一位前銷售經理表示，Wakix超適應癥銷售比例超過40%。那么，為什么能夠超適應癥適用呢？

Scorpion Capital認為，是因為Harmony公司回扣給的足夠高。

通過調查，Scorpion Capital還發(fā)現(xiàn)，Wakix藥物的銷售僅僅依賴少數幾個醫(yī)生，這些醫(yī)生通過演講獲得報酬。而這些醫(yī)生通常都是一些私人執(zhí)業(yè)醫(yī)生，有名望的醫(yī)生則很少碰這些藥物。

接受Scorpion Capital采訪的Harmony公司前員工表示，這其實就是赤裸裸的給醫(yī)生回扣。

Scorpion Capital則表示，這種給回扣式的藥物銷售不會持久。在一個已經飽和的小市場，隨著新患者的耗盡，Wakix的銷售最終將會陷入困難之中。

在Scorpion Capital眼中，Wakix的前景已經極為暗淡。

/ 07 /總結

Scorpion Capital突如其來的一棒，也的確對Harmony造成了真實傷害。3月28日，Harmony股價一日之內暴跌25%，市值蒸發(fā)了6億多美元。

當然，面對空頭的指控，Harmony并沒有坐以待斃，而是選擇用實際行動，對抗空頭。

3月29日，Harmony宣布加快完成試驗，評估Wakix在成人特發(fā)性嗜睡癥患者中的安全性和有效性。公司預計將在2023年第四季度獲得Wakix三期臨床的頂線數據。

屆時，空頭的指證究竟是空穴來風還是一記實錘，將會得到最終答案。

回到國內來說，創(chuàng)新藥企上市是必然，未來這或許也將帶來更大的挑戰(zhàn)。

這要求國內藥企的一言一行要更加符合國際規(guī)則。任何本土式的不規(guī)范做法，都可能給空頭提供可趁之機，給藥企帶來巨大的打擊。

對陣空頭必將是一場實力與智力的雙重較量，所有未雨綢繆都至關重要。