文｜氨基觀察
在美股，空頭向來是上市公司忌憚的對(duì)象。
經(jīng)過長時(shí)間的深入調(diào)研，一旦空頭機(jī)構(gòu)認(rèn)為掌握了能夠?qū)δ臣夜驹斐蓪?shí)質(zhì)性打擊的證據(jù)之后，一場(chǎng)血腥的圍獵就開始了。
空倉籌碼準(zhǔn)備就緒之后，空頭便發(fā)起猛烈的攻擊，從發(fā)布做空?qǐng)?bào)告，到利用一切可以利用的手段向媒體、輿論大肆渲染危機(jī)，一氣呵成。
沒辦法，被盯上的公司跌得越多，空頭賺得也就越多，這是他們的盈利模式。
當(dāng)然，被空頭做空，并不意味著企業(yè)一定有問題。做空的江湖亦正亦邪，善惡難辨，但凡蹚進(jìn)做空這潭渾水的，更多的是圍繞著“利益”的較量。
這一點(diǎn)，在美國上市的互聯(lián)網(wǎng)公司早已習(xí)以為常。過去，包括愛奇藝、360、阿里巴巴在內(nèi)的多家公司都遭遇過空頭們的狙擊。
但對(duì)于中國創(chuàng)新藥企來說，“被做空”似乎還是一件較為陌生的事情，因?yàn)榇蟛糠謬鴥?nèi)藥企都還很年輕，沒有遭受過資本市場(chǎng)的毒打。
不過，這并不代表以后不會(huì)遇到。
在資本市場(chǎng)，空頭們的做空范圍，包括任何一家公司，自然也包括藥企。越來越多的中國創(chuàng)新藥企走向海外，對(duì)陣空頭或許也是將來的必修課。
正所謂，知己知彼百戰(zhàn)不殆，通過復(fù)盤空頭對(duì)美國Biotech的狙擊，國內(nèi)藥企或許能夠提前做好防御戰(zhàn)。
日前，Scorpion Capital對(duì)Harmony的圍獵，就是一個(gè)活生生的例子。
/ 01 / 渾水摸魚：直擊黑歷史
做空?qǐng)?bào)告并不一定是既定事實(shí)，但只要能夠起到渾水摸魚的作用就足夠了。在圍獵Harmony的過程中，Scorpion Capital率先使出了“渾水摸魚”這一招。
Wakix是Harmony公司目前唯一一款商業(yè)化藥物，于2019年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成年發(fā)作性睡病患者白天過度嗜睡（EDS）。上市后銷售情況不錯(cuò)，直接帶動(dòng)Harmony的銷售額收入從2021年的3.05億美元上升至2022年的4.38億美元。
或許正是其銷售表現(xiàn)，引起了Scorpion Capital的注意。Scorpion Capital對(duì)Wakix提出了質(zhì)疑：
為什么大藥廠看好做不好的藥，小biotech卻搞定了？
原來，Wakix身處的組胺受體家族，有著不能磨滅的黑歷史，尤其是抗組胺藥物特非那定。
1985年，特非那定獲批上市且頗受歡迎，1996年銷售額超過4億美元。然而，后來市場(chǎng)發(fā)現(xiàn)，它與其他藥品聯(lián)用，可能導(dǎo)致危及生命的心律失常。
最終，1997年，特非那定于在美國撤市。這也成為一起影響頗為深遠(yuǎn)的藥物不良反應(yīng)事件。
在Scorpion Capital看來，Wakix與特非那定共性太多，很可能重蹈不良事件的覆轍。
在過去的40多年里，圍繞著H3受體拮抗劑進(jìn)行開發(fā)的藥企不計(jì)其數(shù)，包括強(qiáng)生、雅培、GSK等大藥企，然而它們的藥物研發(fā)都失敗了。
Scorpion Capital對(duì)這些大藥企的研發(fā)人員進(jìn)行了采訪，受訪者表示抗組胺藥物研發(fā)失敗的原因在于，H3拮抗劑在臨床試驗(yàn)中存在心臟毒性和其他的致命缺陷。
也正因此，在Scorpion Capital看來，大藥企都搞不定的研發(fā)問題，你區(qū)區(qū)一家Biotech又是怎么搞定的？
在釋放第一個(gè)煙霧彈的同時(shí)，Scorpion Capital又釋放了能夠讓人聯(lián)想到負(fù)面因素的信息：Harmony公司創(chuàng)始人Jeff Aronin的黑歷史。
Jeff Aronin曾經(jīng)在Marathon公司擔(dān)任CEO。當(dāng)時(shí)，Jeff Aronin干過一件蠢事：
把一種老藥，重新包裝成了價(jià)值高達(dá)89000美元的新藥，這一行為當(dāng)時(shí)也受到了猛烈抨擊。
Jeff Aronin如今仍然在Harmony公司任職，聯(lián)想到他此前的經(jīng)歷，再加上Wakix成功背后的不可思議，很顯然容易讓人聯(lián)想到：
Wakix似乎真的有問題。
/ 02 / 釜底抽薪：藥物作用機(jī)制不明確
當(dāng)然，這些黑料并不是實(shí)錘。Wakix是否存在問題，仁者見仁、智者見智。在這種情況下，如何繼續(xù)讓市場(chǎng)對(duì)Wakix真正產(chǎn)生懷疑是重中之重。
對(duì)此，Scorpion Capital祭出釜底抽薪的一招：Wakix的機(jī)制有問題。
在Scorpion Capital看來，Wakix從最基本的作用機(jī)制方面就出了差錯(cuò)。
在機(jī)制方面，Harmony公司表示，組胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，抗組胺藥物會(huì)導(dǎo)致嗜睡，所以Wakix的作用機(jī)制是增加組胺水平的，使得患者處于興奮狀態(tài)。
但Harmony公司并沒有任何證據(jù)表明，Wakix能夠增加組胺，在FDA審查文件中同樣沒有提到這一點(diǎn)。
退一步來說，即便Wakix真的能增加組胺水平，也并不意味著它能對(duì)抗嗜睡。
目前，學(xué)術(shù)界對(duì)于組胺水平與發(fā)作性睡病、猝倒癥或嗜睡之間是否有聯(lián)系并無定論。事實(shí)上，Wakix的原研公司Bioprojet曾經(jīng)發(fā)表過一項(xiàng)研究，否定了上述機(jī)制。
此外，Scorpion Capital對(duì)于Wakix的藥代動(dòng)力學(xué)特征也有質(zhì)疑，在Scorpion Capital看來，Wakix的生物利用度低，血腦穿透能力也弱。
生物利用度是指進(jìn)入血液活性藥物的百分比，沒有生物利用度，藥物就無法發(fā)揮治療作用。
Wakix受到CYP3A4酶（藥物代謝最重要的酶之一）的首過代謝，這意味著大部分藥物在進(jìn)入全身循環(huán)之前在肝臟和腸道的代謝中丟失，能夠真正達(dá)到大腦的藥物量屈指可數(shù)。
血腦屏障則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳遞的一個(gè)主要障礙，許多大藥企都沒能克服。
Scorpion Capital表示，Wakix的數(shù)據(jù)看起來存在問題，隨著藥物劑量的降低，大腦和血漿藥物濃度反而更高，這證明Wakix的臨床數(shù)據(jù)存在問題。
種種猜測(cè)，都指向一點(diǎn)：
Wakix的成功是一個(gè)謎。
/ 03 / 趁火打劫：提出存在疑點(diǎn)的安全性數(shù)據(jù)
就在大家意識(shí)開始松動(dòng)的節(jié)點(diǎn)，Scorpion Capital開始“趁火打劫”，提出了第二個(gè)對(duì)于Wakix的質(zhì)疑“安全問題”，希望讓“Wakix有貓膩”的觀點(diǎn)深入人心。
原來，在Wakix研發(fā)期間，出現(xiàn)了13例患者死亡事件。
令人震驚的兩點(diǎn)在于，這些死亡事件都只發(fā)生在實(shí)驗(yàn)組，而沒有發(fā)生在對(duì)照組；且這已經(jīng)是在Harmony公司挑選了心血管、肝腎功能比較好的患者。
Scorpion Capital表示，Harmony公司提交給FDA的心臟安全數(shù)據(jù)是假的，嚴(yán)重低估了QT間期延長和心血管危險(xiǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。要知道，心電圖QT間期延長，往往與意外猝死相關(guān)聯(lián)。
除了心臟毒性，Wakix對(duì)肝臟也有影響。在臨床試驗(yàn)中，8名兒童中的1名出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。
不僅如此，Scorpion Capital還表示，Harmony公司掩蓋了Wakix造成的嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。這一綜合征，可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不可逆的、危及生命的器官損傷。
Scorpion Capital在對(duì)13名患者死亡的研究中發(fā)現(xiàn)，其中很大一部分患者出現(xiàn)了與嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征一致的心肺癥狀。
此外，在FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)中，也顯示出這款藥物可能存在的安全性問題。
盡管Wakix實(shí)際使用患者并不多，但截至2022年12月31日，已經(jīng)有612例患者報(bào)告了不良事件，其中大量涉及心臟停搏、心肌梗死、意識(shí)喪失等不良事件。
總而言之，Scorpion Capital通過種種不良安全數(shù)據(jù)指向一點(diǎn)：
Wakix存在嚴(yán)重的問題。
/ 04 / 拋磚引玉：臨床試驗(yàn)漏洞百出
那么，既然問題重重，Wakix又是怎么過FDA一關(guān)的呢？Scorpion Capital認(rèn)為，Wakix的臨床實(shí)驗(yàn)有問題。
Scorpion Capital用“拋磚引玉”的手段：
針對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)提出了諸多問題，并通過采訪等形式，“坐實(shí)”了這些問題的存在。
Harmony公司的臨床試驗(yàn)，在Scorpion Capital看來漏洞百出。
Scorpion Capital總結(jié)了一下，在Wakix所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中有問題的點(diǎn)多達(dá)16個(gè)，涉及到統(tǒng)計(jì)問題、臨床終點(diǎn)選擇問題、對(duì)照組選擇問題等等。
我們挑其中比較重點(diǎn)兩條來說一下。首先，臨床試驗(yàn)進(jìn)行的時(shí)間太短，對(duì)于Wakix的評(píng)估時(shí)間僅有8周。要知道嗜睡癥是一種終身疾病， 8周的短時(shí)間觀察很難說明問題。
其次，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇不合理。在臨床試驗(yàn)中，選擇的主要終點(diǎn)是治療8周后，ESS評(píng)分的變化。而ESS評(píng)分是1990年一位私人醫(yī)生自己撰寫的量表。哈佛醫(yī)學(xué)院的《臨床睡眠醫(yī)學(xué)雜志》的主編就曾經(jīng)抨擊這份量表準(zhǔn)確性存疑，并表示這份量表被濫用了。
為了進(jìn)一步證明Wakix臨床試驗(yàn)存在的問題，Scorpion Capital還采訪了Harmony公司的自己人--前高管和醫(yī)療顧問，這些前雇員表示，連他們自己也對(duì)Wakix的臨床數(shù)據(jù)感到擔(dān)憂。
除了“diss”harmony這家公司外，Scorpion Capital還順便“diss”了一把FDA。
Scorpion Capital表示，就是因?yàn)镕DA對(duì)于罕見病的臨床數(shù)據(jù)要求太低，才導(dǎo)致這款藥物能通過存在瑕疵的臨床試驗(yàn)獲得加速批準(zhǔn)獲批上市。
把FDA拉入局中，Scorpion Capital顯然希望把事情搞大。
/ 05 / 借刀殺人：醫(yī)生評(píng)價(jià)不佳
事已至此，Scorpion Capital的招數(shù)，還未出盡。熟悉藥物本身的，除了藥企，就是醫(yī)生群體。要想策反藥企人員并不容易，但醫(yī)生群體顯然是可以考慮的對(duì)象。
于是，Scorpion Capital使出了“借刀殺人”。
Scorpion Capital對(duì)16位醫(yī)生就Wakix進(jìn)行了深入采訪。采訪結(jié)果表明，16位醫(yī)生對(duì)harmony的評(píng)價(jià)較為負(fù)面，可以概括為三個(gè)點(diǎn)：
藥物無效、停藥率高、不再增長。
首先，大多數(shù)受訪醫(yī)生都不認(rèn)為 Wakix有什么效果，基本上每個(gè)受訪醫(yī)生只把Wakix作為三線或四線治療藥物。
其次，受訪醫(yī)生表示由于療效一般且副作用較大，臨患者停藥率在30-100%。
最后，嗜睡癥的市場(chǎng)已經(jīng)趨近于飽和，Wakix使用量將在 2022年達(dá)到峰值，受訪醫(yī)生表示在過去的6個(gè)月，新患者數(shù)量已經(jīng)開始急劇下降。
在這種情況下，Wakix唯一的賣點(diǎn)，是它不屬于管控的藥物。在同一適應(yīng)癥中，其他獲批的藥物還有xyrem 和 FT218，這兩種藥物都是羥丁酸鈉，屬于被管制藥物。Wakix因?yàn)椴皇芄苤?，所以更容易開出來。
總而言之，Scorpion Capital的觀點(diǎn)就是：
Wakix的問題實(shí)在是太多了。
/ 06 / 關(guān)門捉賊：不合規(guī)的藥物銷售
種種質(zhì)疑，已經(jīng)打得Wakix懷疑人生。最后，Scorpion Capital使出了關(guān)門捉賊的一招：
Wakix賣得好，是因?yàn)镠armony提成給的高。
由于嗜睡癥是一種罕見疾病，在美國人口中的發(fā)生率不到0.04%，猝倒癥更為罕見發(fā)生率僅為0.005%，所以為了拓展更大的市場(chǎng)，Harmony公司鼓勵(lì)醫(yī)生超適應(yīng)癥開具藥物。
Scorpion Capital采訪的一位前銷售經(jīng)理表示，Wakix超適應(yīng)癥銷售比例超過40%。那么，為什么能夠超適應(yīng)癥適用呢？
Scorpion Capital認(rèn)為，是因?yàn)镠armony公司回扣給的足夠高。
通過調(diào)查，Scorpion Capital還發(fā)現(xiàn)，Wakix藥物的銷售僅僅依賴少數(shù)幾個(gè)醫(yī)生，這些醫(yī)生通過演講獲得報(bào)酬。而這些醫(yī)生通常都是一些私人執(zhí)業(yè)醫(yī)生，有名望的醫(yī)生則很少碰這些藥物。
接受Scorpion Capital采訪的Harmony公司前員工表示，這其實(shí)就是赤裸裸的給醫(yī)生回扣。
Scorpion Capital則表示，這種給回扣式的藥物銷售不會(huì)持久。在一個(gè)已經(jīng)飽和的小市場(chǎng)，隨著新患者的耗盡，Wakix的銷售最終將會(huì)陷入困難之中。
在Scorpion Capital眼中，Wakix的前景已經(jīng)極為暗淡。
/ 07 /總結(jié)
Scorpion Capital突如其來的一棒，也的確對(duì)Harmony造成了真實(shí)傷害。3月28日，Harmony股價(jià)一日之內(nèi)暴跌25%，市值蒸發(fā)了6億多美元。
當(dāng)然，面對(duì)空頭的指控，Harmony并沒有坐以待斃，而是選擇用實(shí)際行動(dòng)，對(duì)抗空頭。
3月29日，Harmony宣布加快完成試驗(yàn)，評(píng)估Wakix在成人特發(fā)性嗜睡癥患者中的安全性和有效性。公司預(yù)計(jì)將在2023年第四季度獲得Wakix三期臨床的頂線數(shù)據(jù)。
屆時(shí)，空頭的指證究竟是空穴來風(fēng)還是一記實(shí)錘，將會(huì)得到最終答案。
回到國內(nèi)來說，創(chuàng)新藥企上市是必然，未來這或許也將帶來更大的挑戰(zhàn)。
這要求國內(nèi)藥企的一言一行要更加符合國際規(guī)則。任何本土式的不規(guī)范做法，都可能給空頭提供可趁之機(jī)，給藥企帶來巨大的打擊。
對(duì)陣空頭必將是一場(chǎng)實(shí)力與智力的雙重較量，所有未雨綢繆都至關(guān)重要。