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逆轉(zhuǎn)衰老,有幾分現(xiàn)實(shí)可能?

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逆轉(zhuǎn)衰老,有幾分現(xiàn)實(shí)可能?

當(dāng)前,科學(xué)正在進(jìn)行一場(chǎng)更廣泛的抗衰老運(yùn)動(dòng),聲勢(shì)與日俱增。

文|觀察未來科技

DNA作為遺傳信息的儲(chǔ)存者,處在中心法則的起始環(huán)節(jié),DNA的損傷和修復(fù)會(huì)直接影響細(xì)胞命運(yùn)。其中,DNA損傷是DNA復(fù)制過程中發(fā)生的DNA核苷酸序列永久性改變,并導(dǎo)致遺傳特征改變的現(xiàn)象。隨著年齡的增長(zhǎng),細(xì)胞修復(fù)DNA的能力下降,從而導(dǎo)致?lián)p傷累積,最終導(dǎo)致細(xì)胞功能異常,修復(fù)能力不足,從而導(dǎo)致人體衰老直至死亡。

早在20多年前,哈佛大學(xué)的遺傳學(xué)教授David Sinclair就提出了用DNA損傷來解釋衰老的理論。這個(gè)理論曾遭受了很多質(zhì)疑,不過,在今天,越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)了David Sinclair這個(gè)衰老理論,并且,David Sinclair的研究團(tuán)隊(duì)還揭示了一種新的方法可以逆轉(zhuǎn)衰老。

衰老究竟是什么?

衰老令人難以理解。自然界幾十億年演化出的身體,為何會(huì)迎來衰老和死亡?整個(gè)20世紀(jì),科學(xué)家都試圖發(fā)現(xiàn)衰老的秘密。從遺傳的角度來看,DNA作為遺傳信息的載體,深刻影響著細(xì)胞命運(yùn)和個(gè)體的生老病死。其中,表觀遺傳學(xué)對(duì)生物衰老的作用尤其明顯。

顧名思義,表觀遺傳學(xué)把“表觀”和“遺傳”聯(lián)系起來研究,代表一種在不改變基因組DNA序列的情況下調(diào)節(jié)基因組功能的可逆機(jī)制。比如,一個(gè)受精卵在持續(xù)分裂中產(chǎn)生形成人體的數(shù)十萬億個(gè)細(xì)胞,這些細(xì)胞的遺傳物質(zhì)DNA都來自同一個(gè)受精卵,差別極其微小,但這些細(xì)胞本身卻承載了許多差異巨大的生物學(xué)功能。一對(duì)基因組DNA完全相同的同卵雙胞胎,剛出生的時(shí)候從相貌到行為幾乎沒有差別,但伴隨著成長(zhǎng)發(fā)育和人生起伏,兩者的差異會(huì)越來越明顯。

早在2011年,研究人員就已經(jīng)進(jìn)行了這樣的嘗試:觀察人類的衰老是否和人體表觀遺傳水平的變化有直接關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),基因組DNA上數(shù)十個(gè)位置的甲基化和年齡相關(guān),而其中區(qū)區(qū)三個(gè)位點(diǎn)的甲基化修飾水平就可以很好地預(yù)測(cè)人類個(gè)體的年齡。其中,DNA甲基化是一種生物過程,是DNA化學(xué)修飾的一種形式,能在不改變DNA序列的前提下改變 DNA 片段的活性、從而改變遺傳表現(xiàn),為表觀遺傳編碼的一部分,是一種外遺傳機(jī)制,對(duì)細(xì)胞的正常發(fā)育至關(guān)重要,

隨后,研究人員又發(fā)現(xiàn),如果在全基因組尺度上研究DNA甲基化和年齡的關(guān)系,還能進(jìn)一步提高前者對(duì)后者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度?;诖?,研究人員提出了“表觀遺傳時(shí)鐘”的概念。研究人員認(rèn)為,人類基因組DNA甲基化水平的持續(xù)變化,正反映了衰老的持續(xù)發(fā)生,這不僅僅體現(xiàn)在生理年齡的增加,還體現(xiàn)在健康狀況的持續(xù)衰退,多種慢性疾病的逐漸發(fā)生,以及死亡率的持續(xù)提高。

今年1月,哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院David Sinclair實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究為這個(gè)問題提供了另一個(gè)重要的解釋視角。哈佛大學(xué)的研究人員認(rèn)為,是DNA分子的隨機(jī)斷裂破壞了表觀遺傳修飾的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致了生物的衰老。

具體來看,研究人員利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在小鼠體內(nèi)表達(dá)一個(gè)來自多頭絨泡菌的核酸內(nèi)切酶,它可以在小鼠基因組的20個(gè)特定位置上切割雙鏈DNA,制造一個(gè)DNA斷口。這種特殊的斷口能夠被及時(shí)修復(fù),而不會(huì)引起DNA序列本身的變化,但卻能夠顯著改變小鼠的表觀遺傳學(xué)特征,撥快了小鼠的表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘。

結(jié)果顯示,這種特殊斷口大大加快了小鼠各種生理指標(biāo)的衰老過程,比如,體重下降,毛發(fā)變灰白,代謝率降低,駝背、骨密度降低,肌肉量和收縮能力下降,運(yùn)動(dòng)技能下降,認(rèn)知功能受損等。

這項(xiàng)研究首次說明了擾亂生物的表觀遺傳學(xué)修飾本身就足以引發(fā)快速的衰老,給予科學(xué)家們一種全新的視角來理解衰老的發(fā)生。

逆轉(zhuǎn)衰老的可能

實(shí)際上,我們的DNA總是不斷受到攻擊。平均來說,我們46條染色體中的每條在細(xì)胞每次復(fù)制DNA時(shí)都會(huì)以某種方式斷裂,在我們的身體里,斷裂次數(shù)每天超過2萬億。這僅僅是發(fā)生在復(fù)制過程中的斷裂。另一些則是由自然輻射、環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)以及我們所受的X射線和CT掃描造成的。如果我們沒有辦法及時(shí)修復(fù)我們的DNA,就會(huì)造成表觀遺傳學(xué)的改變,造成衰老。

不過,雖然哈佛大學(xué)的研究人員證實(shí)表觀基因組能加速小鼠的衰老,但同時(shí),科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)這一進(jìn)程是可以逆轉(zhuǎn)的。打個(gè)比方,如果電腦軟件崩潰,只需要重新啟動(dòng)就可以解決;而如果硬件受損,那就很難使它重新正常運(yùn)作了。細(xì)胞運(yùn)行也是如此。如果是基因突變導(dǎo)致細(xì)胞衰老,那么這一進(jìn)程是不可逆的。而哈佛大學(xué)的研究人員認(rèn)為,表觀基因組的改變正是電腦軟件的崩潰,換言之,衰老過程中細(xì)胞的“硬件”并未損壞,利用存儲(chǔ)的基因副本,細(xì)胞可以重啟工作進(jìn)程。

為了實(shí)現(xiàn)這一構(gòu)想,他們先是破壞了年輕小鼠的表觀基因組。結(jié)果,在幾周內(nèi),年輕小鼠就表現(xiàn)出了許多年老的特征。隨后,研究人員通過基因治療來使小鼠的表觀基因組回歸正常。

在治療中,研究人員用到了3個(gè)基因,而這些基因在小鼠體內(nèi)會(huì)促使細(xì)胞在表征上分化為腎臟細(xì)胞和表皮細(xì)胞。這些基因來自于一套被稱為“山中四因子”的基因組,由諾獎(jiǎng)得主山中伸彌(Shinya Yamanaka)于2006年發(fā)現(xiàn)。它可以使成年細(xì)胞恢復(fù)胚胎時(shí)期的干細(xì)胞形態(tài),并開始不斷分裂和分化。

通過這3個(gè)基因,小鼠細(xì)胞的表觀基因組得到修復(fù),它們的衰老時(shí)鐘也回溯了約57%。研究人員表示,他們對(duì)這一方法的普遍性也感到驚訝。而迄今為止,他們?cè)谛∈篌w內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)一種無法逆轉(zhuǎn)衰老進(jìn)程的細(xì)胞。

事實(shí)上,在此前,科學(xué)家們對(duì)如何逆轉(zhuǎn)衰老就已經(jīng)有了一定的研究。2006年,日本科學(xué)家山中伸彌在《細(xì)胞》雜志發(fā)表論文,證明在已經(jīng)完成分化、也就是已經(jīng)從山頂?shù)涞孛娴募?xì)胞中,人為表達(dá)四個(gè)基因,分別是Oct4, Sox2,Klf4和c-Myc,簡(jiǎn)稱OSKM,也被稱為“山中因子”——這些細(xì)胞能被重新推上山頂,變成具備各種分化潛能的干細(xì)胞狀態(tài)。

很快,有人開始在臨床試驗(yàn)中嘗試用這樣的方法治療疾病。原因很簡(jiǎn)單,原本可能需要做異體器官移植的患者,借用這項(xiàng)技術(shù),就可以用自己的身體細(xì)胞,加上山中因子重新誘導(dǎo)回干細(xì)胞狀態(tài),再定向分化成需要的器官,進(jìn)行移植就可以了。比如,2016年,美國(guó)索爾克研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室就短暫地啟動(dòng)四個(gè)山中因子幾天到十幾天時(shí)間,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在實(shí)驗(yàn)過程中,山中因子不會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,反而會(huì)逆轉(zhuǎn)小鼠身體細(xì)胞和多個(gè)器官的衰老,大大延長(zhǎng)早衰癥小鼠的壽命。

在2022年3月7日,同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們?cè)凇蹲匀?nbsp;衰老》雜志上發(fā)表了一篇新的論文,研究改了正常小鼠體內(nèi)定期表達(dá)四個(gè)山中因子,并用了一系列別的方法來間接確認(rèn)小鼠的衰老是否得到了逆轉(zhuǎn),比如身體細(xì)胞的基因表達(dá)和染色體DNA的狀態(tài)被顯著改善,結(jié)果發(fā)現(xiàn),小鼠傷口愈合的能力得到了增強(qiáng),小鼠的整體代謝狀況也有改善,這些都是正常衰老中常見的問題。

NAD+能修復(fù)DNA嗎?

面對(duì)表觀基因組回歸正常的問題,除了基因編輯技術(shù)外,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)相關(guān)藥物也獲得了越來越多的關(guān)注。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為具有通用功能的輔酶,幾乎參與了所有能量代謝。除作為循環(huán)使用的遞電子體,作為被消耗的供體/底物,NAD+參與sirtuins活化、NADPH合成、PARPs激活等途徑,發(fā)揮從組蛋白修飾到DNA修復(fù)的諸多作用。此前,來自辛克萊、哈佛醫(yī)學(xué)院和新南威爾士大學(xué)的一組研究人員在《科學(xué)》雜志上的文章中,發(fā)表了對(duì)NAD+分子的研究,結(jié)果顯示,這種分子能夠阻斷一種抑制人體自然修復(fù)DNA能力的蛋白質(zhì)。

一方面,NAD+可以作為底物通過PARP參與DNA修復(fù)。NAD+參與DNA修復(fù),主要因?yàn)樗蔷跘DP核糖聚合酶(PARP)的底物,PARP家族中PARP-1、PARP-2和PARP-3參與DNA修復(fù)。有了NAD+, PARP才能發(fā)揮相應(yīng)作用。而PARP也是細(xì)胞中NAD+主要的消耗者之一,被PARP用完的NAD+變成了煙酰胺NAM,隨后匯入補(bǔ)救途徑,在NAMPT、NMNAT等酶的幫助下再次合成NAD+。在DNA修復(fù)過程中,大量NAD+通過補(bǔ)救途徑合成,以維持供需平衡。

另一方面,NAD+可以作為底物通過Sirtuins參與DNA修復(fù)。Sirtuins是七種蛋白質(zhì)的家族,在細(xì)胞健康中發(fā)揮作用。Sirtuins是一種從細(xì)菌到人類高度保守的去乙?;福℉DAC)類。這類HDAC的顯著特點(diǎn)是酶的催化活性取決于NAD+,并受NAD+/NADH比的動(dòng)態(tài)變化調(diào)節(jié)。

乙?;且环N蛋白質(zhì)的翻譯后修飾,它可以影響蛋白質(zhì)的催化活性、穩(wěn)定性以及與其它蛋白質(zhì)或染色質(zhì)結(jié)合的能力。Sirtuins可以使組蛋白、一些轉(zhuǎn)錄因子和胞質(zhì)內(nèi)的蛋白去乙酰化,從而調(diào)控它們的功能,但Sirtuins僅在所有活細(xì)胞中的輔酶NAD+存在下才能發(fā)揮作用。

人們認(rèn)為,與年齡相關(guān)的DNA修復(fù)能力下降會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷積累增加,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老。Sirtuins對(duì)于DNA修復(fù)、控制炎癥和抗氧化防御必不可少,這使其成為良好的抗衰老靶點(diǎn)。基于此,NAD+的水平將會(huì)成為修復(fù)DNA抗衰老的重要因素。這也為科學(xué)家們提供了更多關(guān)于衰老研究的視角。

就目前來說,我們都會(huì)衰老,都會(huì)死亡,但人們正在進(jìn)行一場(chǎng)更廣泛的抗衰老運(yùn)動(dòng),聲勢(shì)與日俱增??梢源_定的是,在科技與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入下,衰老一定會(huì)被克服。或許,逆轉(zhuǎn)衰老比我們想象的更近。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

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逆轉(zhuǎn)衰老,有幾分現(xiàn)實(shí)可能?

當(dāng)前,科學(xué)正在進(jìn)行一場(chǎng)更廣泛的抗衰老運(yùn)動(dòng),聲勢(shì)與日俱增。

文|觀察未來科技

DNA作為遺傳信息的儲(chǔ)存者,處在中心法則的起始環(huán)節(jié),DNA的損傷和修復(fù)會(huì)直接影響細(xì)胞命運(yùn)。其中,DNA損傷是DNA復(fù)制過程中發(fā)生的DNA核苷酸序列永久性改變,并導(dǎo)致遺傳特征改變的現(xiàn)象。隨著年齡的增長(zhǎng),細(xì)胞修復(fù)DNA的能力下降,從而導(dǎo)致?lián)p傷累積,最終導(dǎo)致細(xì)胞功能異常,修復(fù)能力不足,從而導(dǎo)致人體衰老直至死亡。

早在20多年前,哈佛大學(xué)的遺傳學(xué)教授David Sinclair就提出了用DNA損傷來解釋衰老的理論。這個(gè)理論曾遭受了很多質(zhì)疑,不過,在今天,越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)了David Sinclair這個(gè)衰老理論,并且,David Sinclair的研究團(tuán)隊(duì)還揭示了一種新的方法可以逆轉(zhuǎn)衰老。

衰老究竟是什么?

衰老令人難以理解。自然界幾十億年演化出的身體,為何會(huì)迎來衰老和死亡?整個(gè)20世紀(jì),科學(xué)家都試圖發(fā)現(xiàn)衰老的秘密。從遺傳的角度來看,DNA作為遺傳信息的載體,深刻影響著細(xì)胞命運(yùn)和個(gè)體的生老病死。其中,表觀遺傳學(xué)對(duì)生物衰老的作用尤其明顯。

顧名思義,表觀遺傳學(xué)把“表觀”和“遺傳”聯(lián)系起來研究,代表一種在不改變基因組DNA序列的情況下調(diào)節(jié)基因組功能的可逆機(jī)制。比如,一個(gè)受精卵在持續(xù)分裂中產(chǎn)生形成人體的數(shù)十萬億個(gè)細(xì)胞,這些細(xì)胞的遺傳物質(zhì)DNA都來自同一個(gè)受精卵,差別極其微小,但這些細(xì)胞本身卻承載了許多差異巨大的生物學(xué)功能。一對(duì)基因組DNA完全相同的同卵雙胞胎,剛出生的時(shí)候從相貌到行為幾乎沒有差別,但伴隨著成長(zhǎng)發(fā)育和人生起伏,兩者的差異會(huì)越來越明顯。

早在2011年,研究人員就已經(jīng)進(jìn)行了這樣的嘗試:觀察人類的衰老是否和人體表觀遺傳水平的變化有直接關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),基因組DNA上數(shù)十個(gè)位置的甲基化和年齡相關(guān),而其中區(qū)區(qū)三個(gè)位點(diǎn)的甲基化修飾水平就可以很好地預(yù)測(cè)人類個(gè)體的年齡。其中,DNA甲基化是一種生物過程,是DNA化學(xué)修飾的一種形式,能在不改變DNA序列的前提下改變 DNA 片段的活性、從而改變遺傳表現(xiàn),為表觀遺傳編碼的一部分,是一種外遺傳機(jī)制,對(duì)細(xì)胞的正常發(fā)育至關(guān)重要,

隨后,研究人員又發(fā)現(xiàn),如果在全基因組尺度上研究DNA甲基化和年齡的關(guān)系,還能進(jìn)一步提高前者對(duì)后者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。基于此,研究人員提出了“表觀遺傳時(shí)鐘”的概念。研究人員認(rèn)為,人類基因組DNA甲基化水平的持續(xù)變化,正反映了衰老的持續(xù)發(fā)生,這不僅僅體現(xiàn)在生理年齡的增加,還體現(xiàn)在健康狀況的持續(xù)衰退,多種慢性疾病的逐漸發(fā)生,以及死亡率的持續(xù)提高。

今年1月,哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院David Sinclair實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究為這個(gè)問題提供了另一個(gè)重要的解釋視角。哈佛大學(xué)的研究人員認(rèn)為,是DNA分子的隨機(jī)斷裂破壞了表觀遺傳修飾的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致了生物的衰老。

具體來看,研究人員利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在小鼠體內(nèi)表達(dá)一個(gè)來自多頭絨泡菌的核酸內(nèi)切酶,它可以在小鼠基因組的20個(gè)特定位置上切割雙鏈DNA,制造一個(gè)DNA斷口。這種特殊的斷口能夠被及時(shí)修復(fù),而不會(huì)引起DNA序列本身的變化,但卻能夠顯著改變小鼠的表觀遺傳學(xué)特征,撥快了小鼠的表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘。

結(jié)果顯示,這種特殊斷口大大加快了小鼠各種生理指標(biāo)的衰老過程,比如,體重下降,毛發(fā)變灰白,代謝率降低,駝背、骨密度降低,肌肉量和收縮能力下降,運(yùn)動(dòng)技能下降,認(rèn)知功能受損等。

這項(xiàng)研究首次說明了擾亂生物的表觀遺傳學(xué)修飾本身就足以引發(fā)快速的衰老,給予科學(xué)家們一種全新的視角來理解衰老的發(fā)生。

逆轉(zhuǎn)衰老的可能

實(shí)際上,我們的DNA總是不斷受到攻擊。平均來說,我們46條染色體中的每條在細(xì)胞每次復(fù)制DNA時(shí)都會(huì)以某種方式斷裂,在我們的身體里,斷裂次數(shù)每天超過2萬億。這僅僅是發(fā)生在復(fù)制過程中的斷裂。另一些則是由自然輻射、環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)以及我們所受的X射線和CT掃描造成的。如果我們沒有辦法及時(shí)修復(fù)我們的DNA,就會(huì)造成表觀遺傳學(xué)的改變,造成衰老。

不過,雖然哈佛大學(xué)的研究人員證實(shí)表觀基因組能加速小鼠的衰老,但同時(shí),科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)這一進(jìn)程是可以逆轉(zhuǎn)的。打個(gè)比方,如果電腦軟件崩潰,只需要重新啟動(dòng)就可以解決;而如果硬件受損,那就很難使它重新正常運(yùn)作了。細(xì)胞運(yùn)行也是如此。如果是基因突變導(dǎo)致細(xì)胞衰老,那么這一進(jìn)程是不可逆的。而哈佛大學(xué)的研究人員認(rèn)為,表觀基因組的改變正是電腦軟件的崩潰,換言之,衰老過程中細(xì)胞的“硬件”并未損壞,利用存儲(chǔ)的基因副本,細(xì)胞可以重啟工作進(jìn)程。

為了實(shí)現(xiàn)這一構(gòu)想,他們先是破壞了年輕小鼠的表觀基因組。結(jié)果,在幾周內(nèi),年輕小鼠就表現(xiàn)出了許多年老的特征。隨后,研究人員通過基因治療來使小鼠的表觀基因組回歸正常。

在治療中,研究人員用到了3個(gè)基因,而這些基因在小鼠體內(nèi)會(huì)促使細(xì)胞在表征上分化為腎臟細(xì)胞和表皮細(xì)胞。這些基因來自于一套被稱為“山中四因子”的基因組,由諾獎(jiǎng)得主山中伸彌(Shinya Yamanaka)于2006年發(fā)現(xiàn)。它可以使成年細(xì)胞恢復(fù)胚胎時(shí)期的干細(xì)胞形態(tài),并開始不斷分裂和分化。

通過這3個(gè)基因,小鼠細(xì)胞的表觀基因組得到修復(fù),它們的衰老時(shí)鐘也回溯了約57%。研究人員表示,他們對(duì)這一方法的普遍性也感到驚訝。而迄今為止,他們?cè)谛∈篌w內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)一種無法逆轉(zhuǎn)衰老進(jìn)程的細(xì)胞。

事實(shí)上,在此前,科學(xué)家們對(duì)如何逆轉(zhuǎn)衰老就已經(jīng)有了一定的研究。2006年,日本科學(xué)家山中伸彌在《細(xì)胞》雜志發(fā)表論文,證明在已經(jīng)完成分化、也就是已經(jīng)從山頂?shù)涞孛娴募?xì)胞中,人為表達(dá)四個(gè)基因,分別是Oct4, Sox2,Klf4和c-Myc,簡(jiǎn)稱OSKM,也被稱為“山中因子”——這些細(xì)胞能被重新推上山頂,變成具備各種分化潛能的干細(xì)胞狀態(tài)。

很快,有人開始在臨床試驗(yàn)中嘗試用這樣的方法治療疾病。原因很簡(jiǎn)單,原本可能需要做異體器官移植的患者,借用這項(xiàng)技術(shù),就可以用自己的身體細(xì)胞,加上山中因子重新誘導(dǎo)回干細(xì)胞狀態(tài),再定向分化成需要的器官,進(jìn)行移植就可以了。比如,2016年,美國(guó)索爾克研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室就短暫地啟動(dòng)四個(gè)山中因子幾天到十幾天時(shí)間,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在實(shí)驗(yàn)過程中,山中因子不會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,反而會(huì)逆轉(zhuǎn)小鼠身體細(xì)胞和多個(gè)器官的衰老,大大延長(zhǎng)早衰癥小鼠的壽命。

在2022年3月7日,同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們?cè)凇蹲匀?nbsp;衰老》雜志上發(fā)表了一篇新的論文,研究改了正常小鼠體內(nèi)定期表達(dá)四個(gè)山中因子,并用了一系列別的方法來間接確認(rèn)小鼠的衰老是否得到了逆轉(zhuǎn),比如身體細(xì)胞的基因表達(dá)和染色體DNA的狀態(tài)被顯著改善,結(jié)果發(fā)現(xiàn),小鼠傷口愈合的能力得到了增強(qiáng),小鼠的整體代謝狀況也有改善,這些都是正常衰老中常見的問題。

NAD+能修復(fù)DNA嗎?

面對(duì)表觀基因組回歸正常的問題,除了基因編輯技術(shù)外,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)相關(guān)藥物也獲得了越來越多的關(guān)注。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為具有通用功能的輔酶,幾乎參與了所有能量代謝。除作為循環(huán)使用的遞電子體,作為被消耗的供體/底物,NAD+參與sirtuins活化、NADPH合成、PARPs激活等途徑,發(fā)揮從組蛋白修飾到DNA修復(fù)的諸多作用。此前,來自辛克萊、哈佛醫(yī)學(xué)院和新南威爾士大學(xué)的一組研究人員在《科學(xué)》雜志上的文章中,發(fā)表了對(duì)NAD+分子的研究,結(jié)果顯示,這種分子能夠阻斷一種抑制人體自然修復(fù)DNA能力的蛋白質(zhì)。

一方面,NAD+可以作為底物通過PARP參與DNA修復(fù)。NAD+參與DNA修復(fù),主要因?yàn)樗蔷跘DP核糖聚合酶(PARP)的底物,PARP家族中PARP-1、PARP-2和PARP-3參與DNA修復(fù)。有了NAD+, PARP才能發(fā)揮相應(yīng)作用。而PARP也是細(xì)胞中NAD+主要的消耗者之一,被PARP用完的NAD+變成了煙酰胺NAM,隨后匯入補(bǔ)救途徑,在NAMPT、NMNAT等酶的幫助下再次合成NAD+。在DNA修復(fù)過程中,大量NAD+通過補(bǔ)救途徑合成,以維持供需平衡。

另一方面,NAD+可以作為底物通過Sirtuins參與DNA修復(fù)。Sirtuins是七種蛋白質(zhì)的家族,在細(xì)胞健康中發(fā)揮作用。Sirtuins是一種從細(xì)菌到人類高度保守的去乙?;福℉DAC)類。這類HDAC的顯著特點(diǎn)是酶的催化活性取決于NAD+,并受NAD+/NADH比的動(dòng)態(tài)變化調(diào)節(jié)。

乙?;且环N蛋白質(zhì)的翻譯后修飾,它可以影響蛋白質(zhì)的催化活性、穩(wěn)定性以及與其它蛋白質(zhì)或染色質(zhì)結(jié)合的能力。Sirtuins可以使組蛋白、一些轉(zhuǎn)錄因子和胞質(zhì)內(nèi)的蛋白去乙酰化,從而調(diào)控它們的功能,但Sirtuins僅在所有活細(xì)胞中的輔酶NAD+存在下才能發(fā)揮作用。

人們認(rèn)為,與年齡相關(guān)的DNA修復(fù)能力下降會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷積累增加,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老。Sirtuins對(duì)于DNA修復(fù)、控制炎癥和抗氧化防御必不可少,這使其成為良好的抗衰老靶點(diǎn)。基于此,NAD+的水平將會(huì)成為修復(fù)DNA抗衰老的重要因素。這也為科學(xué)家們提供了更多關(guān)于衰老研究的視角。

就目前來說,我們都會(huì)衰老,都會(huì)死亡,但人們正在進(jìn)行一場(chǎng)更廣泛的抗衰老運(yùn)動(dòng),聲勢(shì)與日俱增??梢源_定的是,在科技與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入下,衰老一定會(huì)被克服?;蛟S,逆轉(zhuǎn)衰老比我們想象的更近。

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