文|觀察未來科技
DNA作為遺傳信息的儲存者，處在中心法則的起始環(huán)節(jié)，DNA的損傷和修復會直接影響細胞命運。其中，DNA損傷是DNA復制過程中發(fā)生的DNA核苷酸序列永久性改變，并導致遺傳特征改變的現(xiàn)象。隨著年齡的增長，細胞修復DNA的能力下降，從而導致?lián)p傷累積，最終導致細胞功能異常，修復能力不足，從而導致人體衰老直至死亡。
早在20多年前，哈佛大學的遺傳學教授David Sinclair就提出了用DNA損傷來解釋衰老的理論。這個理論曾遭受了很多質疑，不過，在今天，越來越多的研究已經(jīng)證實了David Sinclair這個衰老理論，并且，David Sinclair的研究團隊還揭示了一種新的方法可以逆轉衰老。
衰老究竟是什么？
衰老令人難以理解。自然界幾十億年演化出的身體，為何會迎來衰老和死亡？整個20世紀，科學家都試圖發(fā)現(xiàn)衰老的秘密。從遺傳的角度來看，DNA作為遺傳信息的載體，深刻影響著細胞命運和個體的生老病死。其中，表觀遺傳學對生物衰老的作用尤其明顯。
顧名思義，表觀遺傳學把“表觀”和“遺傳”聯(lián)系起來研究，代表一種在不改變基因組DNA序列的情況下調節(jié)基因組功能的可逆機制。比如，一個受精卵在持續(xù)分裂中產(chǎn)生形成人體的數(shù)十萬億個細胞，這些細胞的遺傳物質DNA都來自同一個受精卵，差別極其微小，但這些細胞本身卻承載了許多差異巨大的生物學功能。一對基因組DNA完全相同的同卵雙胞胎，剛出生的時候從相貌到行為幾乎沒有差別，但伴隨著成長發(fā)育和人生起伏，兩者的差異會越來越明顯。
早在2011年，研究人員就已經(jīng)進行了這樣的嘗試：觀察人類的衰老是否和人體表觀遺傳水平的變化有直接關系。結果發(fā)現(xiàn)，基因組DNA上數(shù)十個位置的甲基化和年齡相關，而其中區(qū)區(qū)三個位點的甲基化修飾水平就可以很好地預測人類個體的年齡。其中，DNA甲基化是一種生物過程，是DNA化學修飾的一種形式，能在不改變DNA序列的前提下改變 DNA 片段的活性、從而改變遺傳表現(xiàn)，為表觀遺傳編碼的一部分，是一種外遺傳機制，對細胞的正常發(fā)育至關重要，
隨后，研究人員又發(fā)現(xiàn)，如果在全基因組尺度上研究DNA甲基化和年齡的關系，還能進一步提高前者對后者的預測準確度。基于此，研究人員提出了“表觀遺傳時鐘”的概念。研究人員認為，人類基因組DNA甲基化水平的持續(xù)變化，正反映了衰老的持續(xù)發(fā)生，這不僅僅體現(xiàn)在生理年齡的增加，還體現(xiàn)在健康狀況的持續(xù)衰退，多種慢性疾病的逐漸發(fā)生，以及死亡率的持續(xù)提高。
今年1月，哈佛大學醫(yī)學院David Sinclair實驗室的一項研究為這個問題提供了另一個重要的解釋視角。哈佛大學的研究人員認為，是DNA分子的隨機斷裂破壞了表觀遺傳修飾的穩(wěn)定性，從而導致了生物的衰老。
具體來看，研究人員利用轉基因技術在小鼠體內表達一個來自多頭絨泡菌的核酸內切酶，它可以在小鼠基因組的20個特定位置上切割雙鏈DNA，制造一個DNA斷口。這種特殊的斷口能夠被及時修復，而不會引起DNA序列本身的變化，但卻能夠顯著改變小鼠的表觀遺傳學特征，撥快了小鼠的表觀遺傳學時鐘。
結果顯示，這種特殊斷口大大加快了小鼠各種生理指標的衰老過程，比如，體重下降，毛發(fā)變灰白，代謝率降低，駝背、骨密度降低，肌肉量和收縮能力下降，運動技能下降，認知功能受損等。
這項研究首次說明了擾亂生物的表觀遺傳學修飾本身就足以引發(fā)快速的衰老，給予科學家們一種全新的視角來理解衰老的發(fā)生。
逆轉衰老的可能
實際上，我們的DNA總是不斷受到攻擊。平均來說，我們46條染色體中的每條在細胞每次復制DNA時都會以某種方式斷裂，在我們的身體里，斷裂次數(shù)每天超過2萬億。這僅僅是發(fā)生在復制過程中的斷裂。另一些則是由自然輻射、環(huán)境中的化學物質以及我們所受的X射線和CT掃描造成的。如果我們沒有辦法及時修復我們的DNA，就會造成表觀遺傳學的改變，造成衰老。
不過，雖然哈佛大學的研究人員證實表觀基因組能加速小鼠的衰老，但同時，科學家也發(fā)現(xiàn)這一進程是可以逆轉的。打個比方，如果電腦軟件崩潰，只需要重新啟動就可以解決；而如果硬件受損，那就很難使它重新正常運作了。細胞運行也是如此。如果是基因突變導致細胞衰老，那么這一進程是不可逆的。而哈佛大學的研究人員認為，表觀基因組的改變正是電腦軟件的崩潰，換言之，衰老過程中細胞的“硬件”并未損壞，利用存儲的基因副本，細胞可以重啟工作進程。
為了實現(xiàn)這一構想，他們先是破壞了年輕小鼠的表觀基因組。結果，在幾周內，年輕小鼠就表現(xiàn)出了許多年老的特征。隨后，研究人員通過基因治療來使小鼠的表觀基因組回歸正常。
在治療中，研究人員用到了3個基因，而這些基因在小鼠體內會促使細胞在表征上分化為腎臟細胞和表皮細胞。這些基因來自于一套被稱為“山中四因子”的基因組，由諾獎得主山中伸彌（Shinya Yamanaka）于2006年發(fā)現(xiàn)。它可以使成年細胞恢復胚胎時期的干細胞形態(tài)，并開始不斷分裂和分化。
通過這3個基因，小鼠細胞的表觀基因組得到修復，它們的衰老時鐘也回溯了約57%。研究人員表示，他們對這一方法的普遍性也感到驚訝。而迄今為止，他們在小鼠體內還沒有發(fā)現(xiàn)一種無法逆轉衰老進程的細胞。
事實上，在此前，科學家們對如何逆轉衰老就已經(jīng)有了一定的研究。2006年，日本科學家山中伸彌在《細胞》雜志發(fā)表論文，證明在已經(jīng)完成分化、也就是已經(jīng)從山頂?shù)涞孛娴募毎?，人為表達四個基因，分別是Oct4, Sox2，Klf4和c-Myc，簡稱OSKM，也被稱為“山中因子”——這些細胞能被重新推上山頂，變成具備各種分化潛能的干細胞狀態(tài)。
很快，有人開始在臨床試驗中嘗試用這樣的方法治療疾病。原因很簡單，原本可能需要做異體器官移植的患者，借用這項技術，就可以用自己的身體細胞，加上山中因子重新誘導回干細胞狀態(tài)，再定向分化成需要的器官，進行移植就可以了。比如，2016年，美國索爾克研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte實驗室就短暫地啟動四個山中因子幾天到十幾天時間，結果發(fā)現(xiàn)，在實驗過程中，山中因子不會導致腫瘤發(fā)生，反而會逆轉小鼠身體細胞和多個器官的衰老，大大延長早衰癥小鼠的壽命。
在2022年3月7日，同一個實驗室的科學家們在《自然 衰老》雜志上發(fā)表了一篇新的論文，研究改了正常小鼠體內定期表達四個山中因子，并用了一系列別的方法來間接確認小鼠的衰老是否得到了逆轉，比如身體細胞的基因表達和染色體DNA的狀態(tài)被顯著改善，結果發(fā)現(xiàn)，小鼠傷口愈合的能力得到了增強，小鼠的整體代謝狀況也有改善，這些都是正常衰老中常見的問題。
NAD+能修復DNA嗎？
面對表觀基因組回歸正常的問題，除了基因編輯技術外，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)相關藥物也獲得了越來越多的關注。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為具有通用功能的輔酶，幾乎參與了所有能量代謝。除作為循環(huán)使用的遞電子體，作為被消耗的供體/底物，NAD+參與sirtuins活化、NADPH合成、PARPs激活等途徑，發(fā)揮從組蛋白修飾到DNA修復的諸多作用。此前，來自辛克萊、哈佛醫(yī)學院和新南威爾士大學的一組研究人員在《科學》雜志上的文章中，發(fā)表了對NAD+分子的研究，結果顯示，這種分子能夠阻斷一種抑制人體自然修復DNA能力的蛋白質。
一方面，NAD+可以作為底物通過PARP參與DNA修復。NAD+參與DNA修復，主要因為它是聚ADP核糖聚合酶（PARP）的底物，PARP家族中PARP-1、PARP-2和PARP-3參與DNA修復。有了NAD+， PARP才能發(fā)揮相應作用。而PARP也是細胞中NAD+主要的消耗者之一，被PARP用完的NAD+變成了煙酰胺NAM，隨后匯入補救途徑，在NAMPT、NMNAT等酶的幫助下再次合成NAD+。在DNA修復過程中，大量NAD+通過補救途徑合成，以維持供需平衡。
另一方面，NAD+可以作為底物通過Sirtuins參與DNA修復。Sirtuins是七種蛋白質的家族，在細胞健康中發(fā)揮作用。Sirtuins是一種從細菌到人類高度保守的去乙?；福℉DAC）類。這類HDAC的顯著特點是酶的催化活性取決于NAD+，并受NAD+/NADH比的動態(tài)變化調節(jié)。
乙酰化是一種蛋白質的翻譯后修飾，它可以影響蛋白質的催化活性、穩(wěn)定性以及與其它蛋白質或染色質結合的能力。Sirtuins可以使組蛋白、一些轉錄因子和胞質內的蛋白去乙?；?，從而調控它們的功能，但Sirtuins僅在所有活細胞中的輔酶NAD+存在下才能發(fā)揮作用。
人們認為，與年齡相關的DNA修復能力下降會導致?lián)p傷積累增加，進而導致細胞衰老。Sirtuins對于DNA修復、控制炎癥和抗氧化防御必不可少，這使其成為良好的抗衰老靶點?；诖耍琋AD+的水平將會成為修復DNA抗衰老的重要因素。這也為科學家們提供了更多關于衰老研究的視角。
就目前來說，我們都會衰老，都會死亡，但人們正在進行一場更廣泛的抗衰老運動，聲勢與日俱增?？梢源_定的是，在科技與現(xiàn)代醫(yī)學的深入下，衰老一定會被克服。或許，逆轉衰老比我們想象的更近。