文|醫(yī)曜 林藥師
如何一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)減重18斤？馬斯克給出的答案是控制飲食和服用減肥“神藥”。
因?yàn)轳R斯克的親身“試藥”，療效出奇的糖尿病藥物“司美格魯肽”迅速出圈，成為全球最受關(guān)注的減肥藥物。司美格魯肽是諾和諾德研發(fā)的一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，從而達(dá)到降低血糖和減輕體重的作用。
司美格魯肽一藥難求，這背后映射的是人們對于減肥藥物需求的迫切，以及整個(gè)減肥藥潛在市場空間的龐大。減肥藥很可能是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)下一次革命性的機(jī)會，基于此我們對這一產(chǎn)業(yè)進(jìn)行了深度剖析，希望能夠解答以下三個(gè)問題：
1.司美格魯肽安全嗎？真的如馬斯克所說的那樣有效嗎？
2.GLP-1減肥藥的競爭格局
3.中國減肥藥物的投資機(jī)會有哪些？
01、“減肥神藥”的奧秘
想要搞清楚司美格魯肽的安全性，投資者必須先搞清楚GLP-1的療效原理。
眾所周知，胰島素是糖尿病患者最主要的治療手段，但如果劑量使用不當(dāng)，很容易引發(fā)低血糖，這一度成為困擾糖尿病患者最主要的問題。如何有效避免低血糖的副作用？具有葡萄糖濃度依賴性的“腸促胰素”逐漸進(jìn)入醫(yī)學(xué)視野。
“腸促胰素”是一種存在于腸道上段的黏膜提取物，它只有在血糖升高時(shí)，才會促進(jìn)胰島素的分泌，而當(dāng)血糖水平恢復(fù)正常時(shí)，它就失去了“刺激”胰島素分泌的能力。這種"腸促胰素效應(yīng)"是人類進(jìn)食后最主要的胰島素生成手段，約占進(jìn)食后胰島素總量的60%左右。
正是這種高選擇性的功能表達(dá)，讓“腸促胰素”成為最具潛力的糖尿病治療方案。
上世紀(jì)70-80年代，科學(xué)家在那些黏膜提取物中，分離出了兩種“腸促胰素”，分別是葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），都具有葡萄糖依賴性，能夠發(fā)揮腸促胰素效應(yīng)。在后續(xù)研究中，專家發(fā)現(xiàn)對2型糖尿病患者而言，GLP-1在腸促胰素效應(yīng)中占據(jù)主導(dǎo)作用，而GIP的作用則幾乎可以忽略。
在人類發(fā)現(xiàn)GLP-1的重要性后，開始圍繞這一靶點(diǎn)進(jìn)行深入研究。GLP-1控糖最大的局限性在于，這種激素的半衰期很短，幾乎在2分鐘內(nèi)就會被二肽基肽酶（DPP4）降解，因此即使給患者注射GLP-1，也很難達(dá)到預(yù)想中的效果。
針對DPP4降解GLP-1這一鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，科學(xué)家開始設(shè)計(jì)出DPP4抑制劑，通過減緩GLP-1的分解，以此來達(dá)到降糖的目的。DPP4抑制劑也成為新式的糖尿病藥物的一種。
當(dāng)然，除了減緩GLP-1的分解外，業(yè)界還開始嘗試通過結(jié)構(gòu)修飾 GLP-1的方式，形成不會被DPP4輕易分解的類似物，從而避免被迅速降解失活，有效延長作用時(shí)間，達(dá)到治療糖尿病的作用。
與此同時(shí)，GLP-1的受體廣泛分布于全身多個(gè)器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)等。GLP-1除了能夠降低血糖外，還能夠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的受體結(jié)合，抑制食欲、減輕饑餓感和增加飽腹感以減少能量攝入。司美格魯肽正是基于這一原理研制的GLP-1類似物。
圖：GLP-1類似物的作用機(jī)制，來源：天風(fēng)證券
在司美格魯肽進(jìn)行的III 期臨床試驗(yàn)中，共有1961名肥胖受試者參與試驗(yàn)，分別注射藥物和安慰劑，在相同的生活方式干預(yù)下持續(xù)68周。從結(jié)果來看，司美格魯肽組的受試者體重平均降低15.3KG，降幅約在14.9%；而對照組這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)分別為2.6KG和2.4%。
圖：司美格魯肽減重效果，來源：中航證券
一直以來，副作用都是對減肥患者困擾最深的，在臨床試驗(yàn)中，減肥效果出眾的司美格魯肽并未表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用，受試者僅出現(xiàn)惡心、腹瀉、便秘等輕微副作用。
結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，投資者不難發(fā)現(xiàn)司美格魯肽的減肥效果和安全性是能夠保證的。不過，目前司美格魯肽的減肥適用癥并未在中國市場獲批，在缺少醫(yī)囑的情況下用藥進(jìn)行減肥依然存在極大的安全隱患，因此切不可盲目使用它進(jìn)行減肥。
02、GLP-1減肥藥代際之爭
每十個(gè)人中，就會有一個(gè)胖子。減肥已經(jīng)成為眾多藥企窺探已久的必爭之地。
盡管依靠馬斯克的助力，司美格魯肽火爆全球，但它卻并非唯一的GLP-1減肥藥物，諾和諾德的另一款產(chǎn)品利拉魯肽也同樣獲批用于減肥適應(yīng)癥。除此之外，禮來、賽諾菲、安進(jìn)同樣對這一市場虎視眈眈。
利拉魯肽屬于第一代GLP-1減肥藥物，最早在2014年就已經(jīng)獲批FDA的減肥適用癥。可以說正是利拉魯肽的獲批，才拉開了GLP-1作為減肥藥物的序幕。
以減重效果而論，雖然利拉魯肽減重比例不如司美格魯肽，但與傳統(tǒng)減肥藥物相比卻有明顯的優(yōu)勢，尤其在副作用方面，大幅降低了使用者所付出的代價(jià)。不過由于利拉魯肽的半衰期僅約12個(gè)小時(shí)，因此需要每日注射，增加了患者依從性的負(fù)擔(dān)。
圖：目前上市的減肥藥功效及副作用，來源：申港證券
“神藥”司美格魯肽是第二代GLP-1減肥藥物，在2021年6月獲得FDA批準(zhǔn)用以治療普通肥胖患者進(jìn)行減肥。去年12月，司美格魯肽適用人群得以放寬，可以用于治療12歲以上青少年患者。
與利拉魯肽相比，司美格魯肽對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了調(diào)整，大幅提高GLP-1受體親和力和白蛋白結(jié)合力，不僅減重效果更佳明顯，而且僅需每周進(jìn)行一次皮下注射，患者依從性大幅提升，讓司美格魯肽成為馬斯克所熱推的產(chǎn)品。
縱觀整個(gè)減肥藥物產(chǎn)業(yè)鏈，諾和諾德憑借兩款GLP-1藥物的成功成為絕對霸主，已經(jīng)可以占到全球減肥藥物份額的80%以上。正是看到了諾和諾德的成功，海外制藥巨頭們也都在忙于研發(fā)更新一代的GLP-1減肥藥物，尤其是研發(fā)出全球第一款GLP-1激動劑艾塞那肽的禮來，更是難以接受被“后來者”諾和諾德獨(dú)享減肥適應(yīng)癥“蛋糕”的情況。
基于此，第三代GLP-1減肥藥物應(yīng)運(yùn)而生。第三代GLP-1減肥藥物指的是以禮來為代表的多靶點(diǎn)機(jī)制。不同于諾和諾德在GLP-1靶點(diǎn)的專注，禮來等公司在GLP-1靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，增加了全新靶點(diǎn)GIP和糖皮質(zhì)素受體（GCCR），從而形成雙靶點(diǎn)、甚至三靶點(diǎn)策略。
圖：GIP與GLP-1受體相互作用機(jī)制，來源：國金證券
目前，禮來的GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動劑Tirzepatide是最接于近獲批的第三代GLP-1減肥藥物，其糖尿病適應(yīng)癥已經(jīng)獲批，減肥適應(yīng)癥也已經(jīng)進(jìn)入FDA的“快速通道”，正處于IND申報(bào)階段，極有可能在美國今年獲批。
在去年4月禮來公布的3期臨床數(shù)據(jù)中，Tirzepatide最高劑量組受試者第72周的體重降幅達(dá)22.5%，63%的受試者體重降低至少20%，展現(xiàn)出超越司美格魯肽的療效，有望成為全球減肥市場最主要的競爭者。
除禮來外，諾和諾德自身也在開發(fā)下一代GLP-1產(chǎn)品，安進(jìn)、輝瑞、altimmune、Carmot Therapeutics等藥企也均布局了第三代GLP-1減肥藥物。減肥適用癥將會成為未來數(shù)年內(nèi)爭奪最為激烈的領(lǐng)域之一。
03、中國減肥藥投資地圖
雖然海外GLP-1減肥藥的故事已經(jīng)十分精彩，但國內(nèi)市場卻仍然靜悄悄。目前，中國市場獲批的減肥藥物只有奧利司他一款，暫無其他產(chǎn)品上市。
GLP-1減肥藥同樣被認(rèn)為將在中國市場大有可為。諾和諾德和禮來也都十分看重中國市場，馬斯克推崇的司美格魯肽僅在國內(nèi)獲批糖尿病適應(yīng)癥，減肥適應(yīng)癥依然處于臨床3期階段；禮來的第三代GLP-1減肥藥物Tirzepatide同樣處于臨床3期階段。
國內(nèi)藥企方面，依然以仿制藥競爭為主。由于初代GLP-1減肥藥利拉魯肽專利已經(jīng)過期，因此華東醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、正大天晴、通化東寶等藥企均重點(diǎn)布局。其中，華東醫(yī)藥的仿制藥已經(jīng)在3月30日獲批糖尿病適用癥，成為國內(nèi)首款獲批的利拉魯肽仿制藥，減肥適應(yīng)癥仍在審批中；正大天晴、通化東寶、翰宇藥業(yè)均在上市申請中，第二款獲批的利拉魯肽仿制藥有望在它們中產(chǎn)生。
第二代GLP-1減肥藥司美格魯肽的化合物專利將于2026年3月到期，但由于諾和諾德出于保密考量，并未公布具體化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，因此在2021年遭到了華東醫(yī)藥的專利訴訟。去年9月，國家知識產(chǎn)權(quán)局認(rèn)定，美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效。不過，由于諾和諾德已經(jīng)向北京知識產(chǎn)權(quán)法院提起上訴，因此這一裁決并未完全生效，依然需要看后續(xù)的判罰結(jié)果。
盡管司美格魯肽的專利尚未定論，但華東醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)、聯(lián)邦生物、石藥集團(tuán)等國內(nèi)藥企均著手布局仿制藥研發(fā)。值得注意的是，華東醫(yī)藥子公司九源基因自主研發(fā)的司美格魯肽已經(jīng)進(jìn)入臨床3期，只要贏下與諾和諾德的專利戰(zhàn)，那么就可以快速進(jìn)入上市流程。
面向未來的第三代GLP-1減肥藥方面，目前國內(nèi)僅有信達(dá)生物的GLP-1R/GCGR 雙激動劑 IBI362進(jìn)入臨床3期，其他國內(nèi)管線都處于臨床早期。IBI362是信達(dá)生物從禮來引進(jìn)的管線，根據(jù)信達(dá)披露的臨床2期數(shù)據(jù)，IBI362在12周減重療效最高達(dá)11.6%，這一數(shù)據(jù)是要優(yōu)于司美格魯肽和Tirzepatide的。
圖：IBI362、司美格魯肽和Tirzepatide數(shù)據(jù)對比，來源：申港證券
縱觀中國GLP-1減肥藥市場，國內(nèi)外藥企正處于一場生死競速中。諾和諾德作為全球龍頭，其核心訴求就是早日讓司美格魯肽減肥適應(yīng)癥在中國獲批，盡快建立先發(fā)優(yōu)勢；而禮來作為諾和諾德的主要對手，在效果優(yōu)于司美格魯肽的情況下，同樣希望Tirzepatide能夠先一步獲批，甚至還將管線授予信達(dá)生物的方式進(jìn)行多維競爭。
另一方面，大多數(shù)中國企業(yè)都可以利用諾和諾德專利空虛，竭力搶到更多的市場份額。這其中，向諾和諾德提出直接專利挑戰(zhàn)的華東醫(yī)藥是先行者，是目前GLP-1減肥藥競爭力最強(qiáng)的中國藥企。在未來，信達(dá)生物引進(jìn)的IBI362有成為最優(yōu)產(chǎn)品的潛力，如果這款產(chǎn)品能夠早日上市，那么信達(dá)生物或?qū){借療效優(yōu)勢擊敗其他競爭對手。
一語以蔽之，GLP-1減肥藥已成為國內(nèi)外藥企心心念念的黃金賽道，目前的全球霸主諾和諾德想要守住市場，而其他競爭對手則希望沖擊市場。在這場全球競爭中，研發(fā)速度將成為勝負(fù)手，華東醫(yī)藥已經(jīng)憑借研發(fā)速度占得先機(jī)，信達(dá)生物則擁有最優(yōu)產(chǎn)品，潛力最大。