文|氨基觀察 黃愷

創(chuàng)新藥領域，向來鼓勵冒險家的存在。

面對“絕境”，如何通過大力進攻，找到突圍之路，是一家藥企核心能力體現(xiàn)。這也是過去幾年，K藥的核心故事。

在不斷物色K藥的接力棒之余，默沙東也沒有放棄拯救K藥，一直在尋找K藥聯(lián)合療法的黃金搭檔。

從LAG-3單抗等免疫檢查點抑制劑，到微生物療法、CAR-M療法、溶瘤病毒療法，再到mRNA疫苗，K藥在成為“藥王”之后，新的目標儼然是“海王”。

賭一把，賭贏了就有未來。自然，賭輸了就要承擔代價。

K藥-Lenvima這對被寄予厚望的王炸組合，在這場賭局上，似乎就出現(xiàn)了不盡如人意的結(jié)果：

過于樂觀的期待，默沙東的大力押注十幾個適應癥，最終撞上了創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性，成功上岸的適應癥還僅有兩個，失敗案例卻在不斷上升。

01 IO-TKI領域的王炸

Keytruda、Lenvima這對“可樂”組合，一度被認為是免疫+靶向治療的最強方案。

Keytruda即我們所熟知的K藥，在PD-1領域一騎絕塵；侖伐替尼（Lenvima）作為新一代酪氨酸激酶，通過靶向多種受體的方式，具有更好的治療效果，在腎癌、肝癌等治療領域，也是第一梯隊成員。

理論上，兩大領域最強的選手出戰(zhàn)，也應當具有更大的看點。

我們都知道，腫瘤的肆意生長離不開血管攻擊營養(yǎng)物質(zhì)。侖伐替尼作為多靶點受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進展相關(guān)的RTK過度表達，從后方切斷腫瘤的糧草。

與此同時，抑制異常血管的生成，能夠使得腫瘤微環(huán)境的改善，增強PD-1相應率，真正起到1+1＞2的效果。

在早期階段，也的確如此，“可樂”組合展現(xiàn)出驚人的潛力。

例如，在腎癌適應癥領域，該組合就被定義為推動腎癌研發(fā)熱潮的存在。在腎癌領域，“可樂”組合頭對頭原“金標準”舒尼替尼，將患者的死亡風險降低了34%，疾病進展和死亡風險累積降低率達61%。

在肝癌領域，“可樂”組合的早期臨床，同樣療效驚人。2019年AACR會議上，默沙東更新的臨床數(shù)據(jù)顯示，該組合讓患者總生存期達到20.4個月。相較于一線療法侖伐替尼，該組合有著大約能延長患者7個月總生存期的潛力。

正是在極為樂觀的早期數(shù)據(jù)中，“可樂”組合進軍勢頭兇猛，接連在十幾個適應癥的一線療法領域展開探索。

然而，這幾年研發(fā)下來，“可樂”組合也真正詮釋了，什么叫做高開低走。

02 不斷走低的預期

2023年4月7日，“可樂”組合遭遇兩大打擊。

其一，是一線治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究，結(jié)果顯示，治療組并未看到總生存期的改善。根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，默沙東和衛(wèi)材正在停止這項研究。

其二，是治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復缺陷不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的III期LEAP-017研究，結(jié)果顯示，雖然總生存期略有改善，但是并沒有顯示出統(tǒng)計學意義，也就是說，有益的臨床數(shù)據(jù)，更像是偶然發(fā)生的。在這一背景下，默沙東和衛(wèi)材也終止了該臨床。

自2015年“可樂”組合正式聯(lián)手，雖然進擊勢頭較猛，但能夠看到的是，截至目前僅有兩個適應癥獲得批準，分別是宮頸癌和腎癌。

相比之下，更多的是失利消息。

早在2021年，“可樂“組合的LEAP-007三期臨床試驗以失敗告終，在一線治療非小細胞肺癌，沒能顯示出超越K藥單藥的效果，首嘗敗績。

去年8月3日，默沙東和衛(wèi)材宣布“可樂”組合，一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者的III期LEAP-002研究，未達到總生存期和無進展生存期的雙重主要終點。

雖然有改善趨勢，但結(jié)果不具有統(tǒng)計學顯著改善意義，備受期待的“可樂”組合，還是在一線治療晚期肝癌的適應癥翻了車。這也意味著，其在肝癌領域輸?shù)袅俗钪匾囊粓鰬?zhàn)役。

同樣是去年，默沙東在ASCO大會上公布的一項名為LEAP-011的3期臨床試驗顯示，對于不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者，相較于K藥單藥治療，“可樂”組合也沒有顯著提高無進展生存期和總生存期。

對于“可樂”組合來說，這一系列的失利，也讓其光環(huán)逐漸褪去。兩個王牌的強強聯(lián)合，在向泛癌種前進道路，帶來的不僅有驚喜，更多的是驚嚇。

03 在樂觀中謹慎前進

“可樂”組合接連失利，當市場對這一對王牌抗癌組合的信心耗盡，對于整個創(chuàng)新藥領域的研發(fā)來說，必然不是好事。

“可樂”組合早期的強悍，也吸引了一眾國內(nèi)藥企跟進。部分國內(nèi)藥企在PD-1聯(lián)合療法的開發(fā)中，也借鑒了“可樂”組合的思路，甚至組合也是PD-1+侖伐替尼。

如今，隨著“可樂”組合的研發(fā)進展不及預期，難免需要我們思考，IO-TKI的組合的定位，以及如何才能做出更好的效果。

當然，“可樂”組合的種種探索未嘗沒有價值。

正如衛(wèi)材腫瘤臨床開發(fā)高級副總裁Corina Dutcus博士在一份聲明中表示的那樣，“雖然這些結(jié)果與我們最初的預期不同，但這兩項研究的見解將有助于我們理解Keytruda和Lenvima”。

一項臨床研究失敗有很多原因，包括臨床設計、患者給藥的劑量以及實施的各個環(huán)節(jié)，任一環(huán)節(jié)的差錯，都有可能導致研究的失敗。

通過復盤這些失敗的臨床，得到有價值的信息，這對于后續(xù)管線的研發(fā)，有著顯著的指導意義。畢竟，腫瘤藥的研發(fā)沒有止境。

不過，“可樂”組合的失利，再次提醒我們，創(chuàng)新藥研發(fā)，始終要在樂觀中謹慎前進。基于早期的臨床數(shù)據(jù)，“可樂”組合便火速推進10余項腫瘤的臨床。

如今來看，沒有等來好消息，也意味著將要承受不菲的損失。對于默沙東等大藥廠來說，這些損失可以接受。

但對于資產(chǎn)較為薄弱的藥企來說，若貿(mào)然跟進，處境可想而知。

畢竟，當選擇方向發(fā)生差錯，那就意味著，根基不牢，就像在沼澤地上貿(mào)然前進：越用力，下陷速度或許越快。