文|氨基觀察 黃愷

創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來(lái)鼓勵(lì)冒險(xiǎn)家的存在。

面對(duì)“絕境”，如何通過(guò)大力進(jìn)攻，找到突圍之路，是一家藥企核心能力體現(xiàn)。這也是過(guò)去幾年，K藥的核心故事。

在不斷物色K藥的接力棒之余，默沙東也沒(méi)有放棄拯救K藥，一直在尋找K藥聯(lián)合療法的黃金搭檔。

從LAG-3單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，到微生物療法、CAR-M療法、溶瘤病毒療法，再到mRNA疫苗，K藥在成為“藥王”之后，新的目標(biāo)儼然是“海王”。

賭一把，賭贏了就有未來(lái)。自然，賭輸了就要承擔(dān)代價(jià)。

K藥-Lenvima這對(duì)被寄予厚望的王炸組合，在這場(chǎng)賭局上，似乎就出現(xiàn)了不盡如人意的結(jié)果：

過(guò)于樂(lè)觀的期待，默沙東的大力押注十幾個(gè)適應(yīng)癥，最終撞上了創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性，成功上岸的適應(yīng)癥還僅有兩個(gè)，失敗案例卻在不斷上升。

01 IO-TKI領(lǐng)域的王炸

Keytruda、Lenvima這對(duì)“可樂(lè)”組合，一度被認(rèn)為是免疫+靶向治療的最強(qiáng)方案。

Keytruda即我們所熟知的K藥，在PD-1領(lǐng)域一騎絕塵；侖伐替尼（Lenvima）作為新一代酪氨酸激酶，通過(guò)靶向多種受體的方式，具有更好的治療效果，在腎癌、肝癌等治療領(lǐng)域，也是第一梯隊(duì)成員。

理論上，兩大領(lǐng)域最強(qiáng)的選手出戰(zhàn)，也應(yīng)當(dāng)具有更大的看點(diǎn)。

我們都知道，腫瘤的肆意生長(zhǎng)離不開(kāi)血管攻擊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。侖伐替尼作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(zhǎng)及癌癥進(jìn)展相關(guān)的RTK過(guò)度表達(dá)，從后方切斷腫瘤的糧草。

與此同時(shí)，抑制異常血管的生成，能夠使得腫瘤微環(huán)境的改善，增強(qiáng)PD-1相應(yīng)率，真正起到1+1＞2的效果。

在早期階段，也的確如此，“可樂(lè)”組合展現(xiàn)出驚人的潛力。

例如，在腎癌適應(yīng)癥領(lǐng)域，該組合就被定義為推動(dòng)腎癌研發(fā)熱潮的存在。在腎癌領(lǐng)域，“可樂(lè)”組合頭對(duì)頭原“金標(biāo)準(zhǔn)”舒尼替尼，將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%，疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)累積降低率達(dá)61%。

在肝癌領(lǐng)域，“可樂(lè)”組合的早期臨床，同樣療效驚人。2019年AACR會(huì)議上，默沙東更新的臨床數(shù)據(jù)顯示，該組合讓患者總生存期達(dá)到20.4個(gè)月。相較于一線療法侖伐替尼，該組合有著大約能延長(zhǎng)患者7個(gè)月總生存期的潛力。

正是在極為樂(lè)觀的早期數(shù)據(jù)中，“可樂(lè)”組合進(jìn)軍勢(shì)頭兇猛，接連在十幾個(gè)適應(yīng)癥的一線療法領(lǐng)域展開(kāi)探索。

然而，這幾年研發(fā)下來(lái)，“可樂(lè)”組合也真正詮釋了，什么叫做高開(kāi)低走。

02 不斷走低的預(yù)期

2023年4月7日，“可樂(lè)”組合遭遇兩大打擊。

其一，是一線治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究，結(jié)果顯示，治療組并未看到總生存期的改善。根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，默沙東和衛(wèi)材正在停止這項(xiàng)研究。

其二，是治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的III期LEAP-017研究，結(jié)果顯示，雖然總生存期略有改善，但是并沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也就是說(shuō)，有益的臨床數(shù)據(jù)，更像是偶然發(fā)生的。在這一背景下，默沙東和衛(wèi)材也終止了該臨床。

自2015年“可樂(lè)”組合正式聯(lián)手，雖然進(jìn)擊勢(shì)頭較猛，但能夠看到的是，截至目前僅有兩個(gè)適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)，分別是宮頸癌和腎癌。

相比之下，更多的是失利消息。

早在2021年，“可樂(lè)“組合的LEAP-007三期臨床試驗(yàn)以失敗告終，在一線治療非小細(xì)胞肺癌，沒(méi)能顯示出超越K藥單藥的效果，首嘗敗績(jī)。

去年8月3日，默沙東和衛(wèi)材宣布“可樂(lè)”組合，一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的III期LEAP-002研究，未達(dá)到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。

雖然有改善趨勢(shì)，但結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善意義，備受期待的“可樂(lè)”組合，還是在一線治療晚期肝癌的適應(yīng)癥翻了車。這也意味著，其在肝癌領(lǐng)域輸?shù)袅俗钪匾囊粓?chǎng)戰(zhàn)役。

同樣是去年，默沙東在ASCO大會(huì)上公布的一項(xiàng)名為L(zhǎng)EAP-011的3期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者，相較于K藥單藥治療，“可樂(lè)”組合也沒(méi)有顯著提高無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

對(duì)于“可樂(lè)”組合來(lái)說(shuō)，這一系列的失利，也讓其光環(huán)逐漸褪去。兩個(gè)王牌的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，在向泛癌種前進(jìn)道路，帶來(lái)的不僅有驚喜，更多的是驚嚇。

03 在樂(lè)觀中謹(jǐn)慎前進(jìn)

“可樂(lè)”組合接連失利，當(dāng)市場(chǎng)對(duì)這一對(duì)王牌抗癌組合的信心耗盡，對(duì)于整個(gè)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)來(lái)說(shuō)，必然不是好事。

“可樂(lè)”組合早期的強(qiáng)悍，也吸引了一眾國(guó)內(nèi)藥企跟進(jìn)。部分國(guó)內(nèi)藥企在PD-1聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)中，也借鑒了“可樂(lè)”組合的思路，甚至組合也是PD-1+侖伐替尼。

如今，隨著“可樂(lè)”組合的研發(fā)進(jìn)展不及預(yù)期，難免需要我們思考，IO-TKI的組合的定位，以及如何才能做出更好的效果。

當(dāng)然，“可樂(lè)”組合的種種探索未嘗沒(méi)有價(jià)值。

正如衛(wèi)材腫瘤臨床開(kāi)發(fā)高級(jí)副總裁Corina Dutcus博士在一份聲明中表示的那樣，“雖然這些結(jié)果與我們最初的預(yù)期不同，但這兩項(xiàng)研究的見(jiàn)解將有助于我們理解Keytruda和Lenvima”。

一項(xiàng)臨床研究失敗有很多原因，包括臨床設(shè)計(jì)、患者給藥的劑量以及實(shí)施的各個(gè)環(huán)節(jié)，任一環(huán)節(jié)的差錯(cuò)，都有可能導(dǎo)致研究的失敗。

通過(guò)復(fù)盤(pán)這些失敗的臨床，得到有價(jià)值的信息，這對(duì)于后續(xù)管線的研發(fā)，有著顯著的指導(dǎo)意義。畢竟，腫瘤藥的研發(fā)沒(méi)有止境。

不過(guò)，“可樂(lè)”組合的失利，再次提醒我們，創(chuàng)新藥研發(fā)，始終要在樂(lè)觀中謹(jǐn)慎前進(jìn)?；谠缙诘呐R床數(shù)據(jù)，“可樂(lè)”組合便火速推進(jìn)10余項(xiàng)腫瘤的臨床。

如今來(lái)看，沒(méi)有等來(lái)好消息，也意味著將要承受不菲的損失。對(duì)于默沙東等大藥廠來(lái)說(shuō)，這些損失可以接受。

但對(duì)于資產(chǎn)較為薄弱的藥企來(lái)說(shuō)，若貿(mào)然跟進(jìn)，處境可想而知。

畢竟，當(dāng)選擇方向發(fā)生差錯(cuò)，那就意味著，根基不牢，就像在沼澤地上貿(mào)然前進(jìn)：越用力，下陷速度或許越快。