文|氨基觀察 馬靜

外界對于癌癥疫苗十分悲觀，Moderna首席醫(yī)學官Paul Burton卻對此表現(xiàn)出極大的信心，“我認為，我們將能夠針對不同腫瘤類型，為世界各地的人們提供個性化癌癥疫苗。”

這并非空穴來風。

4月16日，默克和Moderna在AACR大會上公布名為KEYNOTE-942，關于mRNA疫苗mRNA-4157與K藥聯(lián)用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨床數試驗具體數據。臨床結果顯示，相較于單獨使用K藥的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗與K藥聯(lián)合治療的患者死亡或復發(fā)風險降低44%。

并且，mRNA-4157與K藥聯(lián)合使用耐受性良好，沒有增加3-4級不良事件?；诖?，默克和Moderna將在今年啟動III期臨床，并且還在考慮拓展到其他癌種，比如非小細胞肺癌。

這是腫瘤疫苗研發(fā)道路上的突破性進展，基本驗證了mRNA治療癌癥方向可行，重新喚起人們了對癌癥疫苗潛力的期待。

01 歷史性的突圍

早在1890年，科學家就發(fā)現(xiàn)，通過外源刺激免疫反應可以使腫瘤消退，這也成為癌癥治療疫苗的理論基石。

2010年，F(xiàn)DA批準了第一款治療性疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。遺憾的是，這款疫苗并未帶領癌癥疫苗走向新紀元，由于Provenge沒有帶來顛覆性的療效，銷量不佳，其研發(fā)公司Dendreon最終也以破產告終。

核心阻力在于，想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。因為這是一種自身抗原，難以刺激免疫系統(tǒng)產生強烈的免疫反應；而且，正常細胞中也會存在腫瘤相關抗原，這會使免疫系統(tǒng)造成誤傷。

這為腫瘤新抗原mRNA疫苗提供了突破點。

與正常的人體細胞一樣，癌細胞同樣存在基因突變。如果能找到癌細胞中的突變基因（新表位），使其與正常細胞區(qū)分開，并以此篩選出能夠最大化激發(fā)人體免疫反應的新抗原序列，就能夠生產出針對特定患者的疫苗。

mRNA-4157就是一種個性化腫瘤疫苗，靶向患者的特異性突變，編碼最多至34種新生抗原。將疫苗注射到患者體內，mRNA-4157可以激活腫瘤新生抗原的特異性T細胞，進而殺傷腫瘤細胞。

K藥作為PD-1抑制劑，通過抑制能夠干擾免疫活性的PD-1與B7-H1等分子的結合，恢復免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊性，實現(xiàn)對于腫瘤患者的有效治療。

對于腫瘤患者來說，K藥相當于給免疫系統(tǒng)穿上了“防彈衣”，mRNA疫苗的加入則是對癌細胞精準掃射，雙重防護的作用下，降低了癌癥復發(fā)的可能。

大多數公司對于腫瘤疫苗的研發(fā)還徘徊在早期階段，而KEYNOTE-942是第一項證明通過個體化新抗原方法改善（無復發(fā)生存期）的隨機試驗?？梢哉f是，癌癥疫苗研發(fā)道路上的突破性進展。

02 腫瘤疫苗繼續(xù)向前

實際上，自去年12月，Moderna和默沙東提出使用mRNA疫苗可以增強常用于治療癌癥的免疫增強藥物的作用以來，便得到了人們廣泛的關注。

這次AACR大會，公布了KEYNOTE-942 II期臨床具體數據。該臨床共招募了157名黑色素瘤患者，這些患者的統(tǒng)一特征就是已經切除腫瘤，但復發(fā)風險依然很高。

其中，107名患者接受mRNA-4157與K藥聯(lián)合治療，50名患者單獨接受K藥治療。聯(lián)合治療組中22.4%的患者有復發(fā)或死亡報告，而對照組的患者有40%復發(fā)或死亡，中位隨訪時間分別為23和24個月。

在臨床終點12個月RFS率方面，聯(lián)合組和對照組分別為83.4%和77.1%，18個月RFS率分別為78.6%和62.2%。

安全性方面，分別有25%和18%的患者發(fā)生嚴重不良事件，在接受治療的患者中，沒有報道因mRNA-4157而產生的4級或5級副作用。

這表明，mRNA-4157和K藥聯(lián)用在臨床上有顯著改善。

“這是一項了不起的成就，我真的很自豪能參與其中，”默克研究實驗室腫瘤學早期開發(fā)高級副總裁Eric Rubin博士說。Moderna和默克則準備在2023年年底前啟動三期試驗，進一步加快臨床開發(fā)。

然而，臨床數據披露后次日，Moderna股價下跌8%。這在一定成程度上反映出市場對該臨床表現(xiàn)并不十分滿意。

原因或許在于，KEYNOTE-942忽略了K藥治療黑色素瘤在真實世界中的表現(xiàn)。

如上圖所示，在此前一項試驗中，單獨使用K藥治療黑色素瘤患者的18個月的RFS率為71%，而KEYNOTE-942中這一數據較低，為62%。由于兩個試驗納入患者群體并不完全相同，直接對比并不完全準確，但如果K藥的真實世界18個月RFS率達到71%，那么mRNA-79組78%的RFS數據，看起來不那么令人印象深刻。

除此之外，也有人表示，KEYNOTE-942臨床規(guī)模較小，看起來比標準治療更有效，但仍需要進行三期研究才能證明真正有效。

無論如此，這一次的臨床突破，都讓我們看到了癌癥疫苗的重大潛力。隨著技術的發(fā)展，腫瘤疫苗也將繼續(xù)向前。