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中國創(chuàng)新藥BD二十年:在荒原上織夢,蟄伏與破局

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中國創(chuàng)新藥BD二十年:在荒原上織夢,蟄伏與破局

一代人種下風(fēng),而下一代人將收獲風(fēng)暴。

圖片來源:界面新聞 匡達(dá)

文|氨基觀察

2007年,微芯生物帶來了中國創(chuàng)新藥歷史上的第一筆BD交易,以2800萬美元將西達(dá)苯胺license out給滬亞。

這筆license out卻讓人難言喜悅,甚至還引起了“放棄潛在國際市場,國內(nèi)知識資源流失”的爭議。

彼時的中國創(chuàng)新藥市場還是一片荒原,在研創(chuàng)新藥一只手就能數(shù)過來。這么一個潛力股還被“賤賣”,這讓本就不富裕的中國創(chuàng)新藥雪上加霜。

這是中國創(chuàng)新藥BD的開端。后來的幾年里,創(chuàng)新藥BD發(fā)展陷入空檔期。在不存在創(chuàng)新藥的土地上,何談創(chuàng)新藥BD?

但是,黑暗不會一直籠罩,后來的故事,我們并不陌生。2015年,畢井泉出任食藥監(jiān)局局長,開啟了大刀闊斧的改革,再后來港股18A開放,在政策、資本的助推下,中國創(chuàng)新藥進(jìn)入前所未有的繁盛時期。

與創(chuàng)新藥一同進(jìn)入繁榮的還有BD交易。2015年到2021年,中國創(chuàng)新藥license in在東亞地區(qū)license in交易占比從18.2%上升到43.9%,license out則從10.5%上升到46.7%。

如今,中國已經(jīng)代替日本成為了東亞地區(qū)的BD之王,中國也從創(chuàng)新藥荒原變成了創(chuàng)新藥最富饒的土壤之一,license in與license out交易每個月都在這片土地上發(fā)生著。

01 創(chuàng)新藥荒原與不存在的BD

在中國創(chuàng)新藥BD史上,魯先平博士與他建立的微芯生物是一塊繞不開的里程碑。

將時間拉回到1988年。彼時魯先平還在加州大學(xué)圣迭哥分校醫(yī)學(xué)院做博士后研究員,恰逢美國生命科學(xué)技術(shù)大爆發(fā),以基因泰克為代表的新興生物制藥公司正迅速崛起。

“發(fā)表論文、成立公司、早期研究、IPO、后期開發(fā)、被收購”,這種由風(fēng)投將一大批科學(xué)家從象牙塔拽進(jìn)藥企,形成一條從實驗室到市場的創(chuàng)新藥研發(fā)之路,對魯先平觸動頗大。

“什么時候中國也能有自己的基因泰克就好了……”打造“中國版基因泰克”的夢想,在魯先平心中扎了根。

2000年前后,魯先平等到了機(jī)會。中國正式加入WTO,與世界連接,中國經(jīng)濟(jì)迎來跨越式大發(fā)展,大批海外留學(xué)人員看到了中國機(jī)會,開始陸續(xù)回國。

百濟(jì)神州的王曉東、貝達(dá)藥業(yè)的王印祥、再鼎醫(yī)藥的杜瑩等等眾多今日中國創(chuàng)新藥行業(yè)的風(fēng)云人物,都是在那一時期回到祖國的懷抱。

魯先平也是其中一員。當(dāng)時在美國圣地亞哥一場華人聚會上,中國工程院院士程京找到了魯先平,表示自己回國創(chuàng)業(yè),希望由魯先平領(lǐng)導(dǎo)這個新興藥企,二人一拍即合。

2000年11月,37歲的魯先平帶著一腔熱血回國創(chuàng)業(yè)。2001年3月,微芯生物成立,致力于研發(fā)first in class藥物,打造“中國版基因泰克”。

不過,與魯先平同期回國創(chuàng)業(yè)的好友,藥明康德創(chuàng)始人李革卻向他潑了一盆冷水,“中國的大環(huán)境不適合做創(chuàng)新藥”。

這種打擊不無道理。彼時,在鄭筱萸主導(dǎo)下的創(chuàng)新藥發(fā)展幾乎停滯,2004年藥監(jiān)局受理了10009種藥物,幾乎都是仿制藥。在那個靠仿制藥躺著就能賺錢的時代,幾乎沒人愿意做創(chuàng)新藥。

但魯先平認(rèn)為,在這片荒原上,first in class藥物一定會受到歡迎,自己將成為第一個吃螃蟹的人。

事實上,當(dāng)時魯先平會有這種感受也不奇怪,因為微芯生物的確拿到了一個天胡開局。在那個融資手段匱乏的年代,微芯生物在A輪就輕松拿到了5000萬元融資,創(chuàng)下當(dāng)時中國醫(yī)藥行業(yè)的融資記錄。

在魯先平的計劃中,后續(xù)微芯生物只要撐過臨床前研發(fā),就可以直接登陸創(chuàng)業(yè)板在二級市場融資。

計劃趕不上變化,資本市場的跌宕差點殺死微芯生物。2000年創(chuàng)業(yè)板本已呼之欲出,但經(jīng)過一場金融危機(jī)之后,微芯生物寄以希望的創(chuàng)業(yè)板無疾而終,第一輪投資者失去了退出通道,第二輪融資計劃也變得遙遙無期。

對于微芯生物所處的窘境,李革曾勸魯先平不如改做CRO,畢竟在當(dāng)時做CRO還是能吃飽飯的。但作為科研人員的那股倔強(qiáng),讓魯先平無法放棄初心,“我放棄美國的生活,離開家人回中國創(chuàng)業(yè)不是為了做CRO的。”

為了找到資金給微芯生物續(xù)命,魯先平開始不斷出席各種會議,以尋找在那個年代還未曾出現(xiàn)過的創(chuàng)新藥BD交易機(jī)會。

終于,在一次會議后,一家美國藥企滬亞對微芯生物的西達(dá)苯胺產(chǎn)生了興趣。2007年,微芯生物將“西達(dá)苯胺”的國際專利許可授權(quán)給滬亞,獲得了2800萬美元的專利許可費,這筆錢也成為支撐微芯生物活下去的關(guān)鍵。

雖然這是中國創(chuàng)新藥的第一次license out案例,但在當(dāng)時,業(yè)界卻是怎么都說不出祝福二字。因為,這筆交易是為了謀生被迫而生,且從交易價格來看,西達(dá)苯胺也屬于“賤賣”。

后來,魯先平在接受采訪時也曾坦言,“專利授權(quán)作為醫(yī)藥行業(yè)最高級的商業(yè)形態(tài),沒有人愿意在臨床前階段就進(jìn)行授權(quán)。因為那個階段的價值很低,可這也是微芯迫于無奈的選擇?!?/p>

中國創(chuàng)新藥的BD,就此在荒原中踉蹌起步。在那個艱難的創(chuàng)新藥環(huán)境,中國創(chuàng)新藥BD起步難,前行更難。在西達(dá)苯胺之后的3年時間里,中國創(chuàng)新藥BD陷入了寂靜期。

02 BD種子破土而出

希望的種子一旦種下,就必定會有萌發(fā)之日。

2008年金融危機(jī)之后,燈塔國的明燈漸暗,與此同時,國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境處在巨大的變革之中。

政策方面,十二五規(guī)劃中明確提出“政府承諾向科學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域投入超過3000億美元,其中的生物科技是七大支柱產(chǎn)業(yè)之一”;資本方面,2009年創(chuàng)業(yè)板終于開板,首批28家企業(yè)在創(chuàng)業(yè)板掛牌上市,其中包括6家生物醫(yī)藥企業(yè)。

政策支持、資本助力,一些嗅覺靈敏的人,感受到大環(huán)境里發(fā)生的微妙變化。

時間快進(jìn)到2011年,中國創(chuàng)新藥發(fā)展的轉(zhuǎn)折點終于浮現(xiàn)。一方面,經(jīng)歷了資金斷流、申報受阻等諸多波折后,貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼終于成功上市,在創(chuàng)新藥荒原孕育出了第一顆果實。這也讓不少人意識到,原來中國藥企也是可以做創(chuàng)新藥的。

另一方面,2010年中國創(chuàng)投迎來最好的一年。大批投資人下場,投資的觸手從互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)域,伸到了創(chuàng)新藥領(lǐng)域。一大批日后將影響整個中國創(chuàng)新藥發(fā)展的藥企,開始在這個時間點成立,比如,2011年信達(dá)生物、百濟(jì)神州成立。

沉寂已久的創(chuàng)新藥BD,也再次傳來消息。2011年,和記黃埔以2000萬美元首付款,最高1.2億美元里程碑款,將c-Met抑制劑沃利替尼授權(quán)給阿斯利康。

中國創(chuàng)新藥的BD歷史,開始翻開新的一頁。然而,license ou模式成了配角,偶爾發(fā)生數(shù)額也不算大,license in模式才是這段歷史中的主角。

提到license in模式,必然繞不開領(lǐng)路人再鼎醫(yī)藥。2014年,杜瑩創(chuàng)辦了再鼎醫(yī)藥。

在海外工作數(shù)年的杜瑩深諳創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)則,她意識到在中國的創(chuàng)新藥荒原上,license in模式存在著巨大的機(jī)會。據(jù)公開資料,拿到成立后的首輪融資后,再鼎醫(yī)藥一年多就引進(jìn)了5款海外頂級藥品,2015年后引進(jìn)交易數(shù)量高達(dá)14起。

除了敏銳的眼光,再鼎醫(yī)藥生時恰逢盛世。2015年,畢井泉就任食藥監(jiān)系統(tǒng)一把手,開啟了一系列大刀闊斧的改革。產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整為中國創(chuàng)新藥發(fā)展,鋪造了一條全新道路。

依托l(wèi)icense in模式,再鼎醫(yī)藥先后在美國、香港上市,巔峰時期再鼎醫(yī)藥市值一度超越騰訊突破千億港元。再鼎醫(yī)藥的成功也讓國內(nèi)不少傳統(tǒng)藥企知道了,原來創(chuàng)新藥領(lǐng)域不僅只有“十年十億美元”,這一條九死一生的藥物研發(fā)之路。

一時間,license in入局者開始與日俱增。據(jù)美柏醫(yī)健數(shù)據(jù),中國license in數(shù)量自2016年起每年持續(xù)增加,2021年license in案例創(chuàng)歷史新高,達(dá)到133例。

不過,入局者們似乎忽略了一個事實。以再鼎醫(yī)藥為代表的創(chuàng)新藥企們能夠依靠license in模式起家,不僅是因為自身的努力,更是因為彼時我國創(chuàng)新藥正處于從無到有的轉(zhuǎn)型期。

2014年再鼎醫(yī)藥成立時,中國的新藥審批環(huán)境和今天有很大不同,一個產(chǎn)品可能要5~7年才能獲批上市,那個時候憑借license in能夠快速搶占中美創(chuàng)新藥上市的時間差窗口。

但對于大部分姍姍來遲的玩家來說,license in模式的想象空間已經(jīng)衰退。2017年,我國正式加入ICH,國內(nèi)外審評審批的臨床試驗數(shù)據(jù)全球互認(rèn),直接加速進(jìn)口創(chuàng)新藥進(jìn)入中國市場,國內(nèi)藥企快速跟進(jìn)的“窗口期”也隨之不復(fù)存在。

同時,在眾多藥企蜂擁而入的情況下,license in價格水漲船高。同樣的一款藥物,四五年前的價格和當(dāng)前的價格,足足差了三四倍。

在這樣的背景下,投資者不再被license in的故事所打動。反映在股價上,過去那批以license in為核心模式的藥企,如今市值基本上都已經(jīng)腳斬。

那些想要靠license in闖關(guān)IPO的創(chuàng)新藥企,也被監(jiān)管拒之門外。2021年9月17日,科創(chuàng)板拒絕了以license in模式為主的海和藥物的二次IPO。后續(xù),還有新通藥物、盛諾基醫(yī)藥接連遭拒。

核心原因均在于,這些依賴于 license-in模式的藥企,未能充分證明自己具備真正的“自主研發(fā)創(chuàng)新力”。

冷水澆下來。既然license in模式無法成為上市加速器,那么,以上市為目的的藥企對license in交易的需求自然降溫。2022年,跨境license in交易數(shù)量首次出現(xiàn)大幅下降,僅為80例。

License in含金量快速貶值后,大家開始期待創(chuàng)新藥企將自研產(chǎn)品變現(xiàn)的故事。于是,license out的呼聲高漲起來。

03 從引進(jìn)來到走出去

2020年,注定寫進(jìn)中國制藥業(yè)歷史。

在行業(yè)深刻變革與政策不斷演化的大背景下,中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)被推到一個波瀾壯闊的大航海時代入口——創(chuàng)新藥出海。

從對外授權(quán)數(shù)量來看,2020年堪稱國內(nèi)創(chuàng)新藥license out爆發(fā)元年。2007年至2020年,license out一共交易100筆,其中僅2020年一年的交易量就達(dá)到67筆,超越往年之和,占13年來總和的67%。

不僅僅是在數(shù)量上,在質(zhì)量方面,中國創(chuàng)新藥的license out也得到了質(zhì)的提升。2020年以前,中國創(chuàng)新藥license out的數(shù)額較小,合作對象名氣也大都籍籍無名。

當(dāng)年,主打跟隨戰(zhàn)略的國內(nèi)藥企,幾乎沒有一款產(chǎn)品能入得了海外大藥企的法眼。但2020年情況發(fā)生改變,不僅license out的金額越來越大,交易對象也變成了赫赫有名的大藥企。

以2020年最具代表性的license out來說。12月,天境生物將具有best in class潛力的CD47單抗,以1.8億美元首付款,最高19.4億美元的總交易額,授權(quán)給艾伯維。

很多年沒有變化的中國license out的排行榜被刷新,天境生物坐上了王座。國產(chǎn)創(chuàng)新藥昂首挺胸走了出去,這些license out交易,既帶著明顯的國產(chǎn)創(chuàng)新藥標(biāo)簽,又承載著沉重的期待。

作為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域的后進(jìn)者,我們過去長期處于且未來相當(dāng)長時間仍將處于追趕姿態(tài),因而市場對于license out有著天然的追崇,創(chuàng)新藥出海也一度成了最好講的故事。

于是,國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out以摧枯拉朽之勢蔓延。

2021年,中國創(chuàng)新藥出海更頻繁,license out排行榜的刷新速度,從以年為計時單位,進(jìn)化到以月為單位。

距離天境生物刷榜不到一個月時間,百濟(jì)神州再度改寫license out榜單。2021年1月,諾華以6.5億美元首付款,15.5億美元里程碑引進(jìn)百濟(jì)神州的替雷利珠,成為當(dāng)時最大的一筆中國license out交易。

即便是在2022年的生物制藥寒冬下,中國創(chuàng)新藥license out的腳步也未曾停下。據(jù)不完全統(tǒng)計,截至2022年12月22日,國內(nèi)藥企至少達(dá)成46項跨境license out交易。

其中,康方生物憑借一款first in class PD-1/VEGF雙抗,獲得Summit公司的5億美元首付款,交易總金額有望達(dá)50億美元,再次刷新license out交易記錄。

尤其是在ADC藥物的license out上,國內(nèi)玩家更是輸出主力。在DS-8201引領(lǐng)的ADC浪潮中,眾多國內(nèi)藥企對ADC實現(xiàn)了全靶點的覆蓋、技術(shù)的跟隨,也創(chuàng)造了眾多的license out案例。

License out的主體也不只局限于biotech。2022年7月,石藥集團(tuán)子公司巨石生物,以11.95億元的價格將一款A(yù)DC藥授權(quán)給美國藥企Elevation。這也意味著,license out已經(jīng)變?yōu)閎iotech和bigpharma共同參與的盛宴。

由此而來的一個問題,該如何評價中國藥企的對外授權(quán)合作呢?

除了數(shù)量、金額這些最顯而易見的變化趨勢,不難發(fā)現(xiàn),已經(jīng)有產(chǎn)品有希望參與到全球FIC/BIC競爭中。這意味著,中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品的競爭力和交易水平都在肉眼可見地走向成熟。

而這場盛宴爆發(fā)背后,創(chuàng)新藥BD的主角由license in到license out,看起來是時代的巧合,實際是技術(shù)發(fā)展的必然。

過去20年多年間,中國制藥業(yè)從仿制藥起步,逐步從me too/me better藥物進(jìn)化,最終到best in class藥物乃至first in class藥物,多年的技術(shù)積累最終帶來了license out的井噴。

不過,物以稀為貴。如今license out已經(jīng)變得稀松平常,人們對license out的要求也逐漸提高。從最開始只要有l(wèi)icense out,到后來license out首付款要高,再到license out的對象最好是有頭有臉的大藥企。

以至于當(dāng)康方生物50億美元license out塵埃落定時,投資者第一反應(yīng)不是歡呼雀躍而是質(zhì)疑:sumnit是誰?這家名不見經(jīng)傳的Biotech能不能付得起5億美元首付款?這場交易是不是空頭支票?最終,summit如期交付首付款,市場對這筆交易的質(zhì)疑也化作泡影。

我們不排除,海外藥企在引進(jìn)中國創(chuàng)新藥背后也可能有著各種盤算,比如趁著想要撿漏中國優(yōu)質(zhì)資產(chǎn),或是權(quán)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險投資。

但不可否認(rèn),從2011年首個國產(chǎn)創(chuàng)新藥貝達(dá)替尼上市至今,中國創(chuàng)新藥一直在不斷成長,從me too到me better再到BIC藥物,中國創(chuàng)新藥在全球創(chuàng)新藥中所占據(jù)的比重越來越高。

04 未完待續(xù)的故事

過去20年,我們相信了一件事,創(chuàng)新改變一切。

從第一款me too藥物埃克替尼的獲批上市,到傳奇生物的best in class CAR-T藥物西達(dá)基奧侖賽成功在美國上市,再到康方生物的first in class藥物AK 112高價license out。

20年間,資本的進(jìn)入、政策的支持和無數(shù)藥企的起落浮沉相交織,最終才在今天,為中國創(chuàng)新藥企換來了一個坐上牌桌的機(jī)會。

相比BD本身,我們更應(yīng)該看到,這些交易背后生態(tài)性的變化。當(dāng)下,跨國大藥企在中國淘金,license in/out交易本身是中國創(chuàng)新藥發(fā)展進(jìn)步的體現(xiàn),交易對象從百濟(jì)神州、信達(dá)生物到恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、中生制藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)到天境生物、傳奇生物、康方生物、榮昌生物……新老勢力,大大小小。

當(dāng)然,BD這門古老的業(yè)務(wù),有它的發(fā)展軌跡。在創(chuàng)新藥發(fā)展的下半場,或許我們將見證license in/out變得少而精,但它仍將發(fā)揮不可替代作用;也可能見證越來越多l(xiāng)icense in/out的失敗、合作終止。

實際上,這也是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)成熟的標(biāo)志之一。當(dāng)市場不再沉迷金額、速度,真正應(yīng)該關(guān)注、期待的是,BD帶來的良性循環(huán),藥企自身能力決定了交易走向,而交易后又反過來給藥企提供增量價值。

不可否認(rèn),中國創(chuàng)新藥還有著這樣或那樣的不足。但在短短20年中,中國創(chuàng)新藥就能發(fā)展至此已實屬難得。

在更遠(yuǎn)的未來,中國創(chuàng)新藥的發(fā)展之路仍然漫長。而創(chuàng)新藥BD作為一個與創(chuàng)新藥發(fā)展高度綁定的行業(yè),也會隨著創(chuàng)新藥的不斷發(fā)展而走向成熟。

這是過去20年中國創(chuàng)新藥BD的故事,也將是未來20年的起點。正如美國歷史學(xué)家弗里茨·斯特恩所說的:

一代人種下風(fēng),而下一代人將收獲風(fēng)暴

 
本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

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中國創(chuàng)新藥BD二十年:在荒原上織夢,蟄伏與破局

一代人種下風(fēng),而下一代人將收獲風(fēng)暴。

圖片來源:界面新聞 匡達(dá)

文|氨基觀察

2007年,微芯生物帶來了中國創(chuàng)新藥歷史上的第一筆BD交易,以2800萬美元將西達(dá)苯胺license out給滬亞。

這筆license out卻讓人難言喜悅,甚至還引起了“放棄潛在國際市場,國內(nèi)知識資源流失”的爭議。

彼時的中國創(chuàng)新藥市場還是一片荒原,在研創(chuàng)新藥一只手就能數(shù)過來。這么一個潛力股還被“賤賣”,這讓本就不富裕的中國創(chuàng)新藥雪上加霜。

這是中國創(chuàng)新藥BD的開端。后來的幾年里,創(chuàng)新藥BD發(fā)展陷入空檔期。在不存在創(chuàng)新藥的土地上,何談創(chuàng)新藥BD?

但是,黑暗不會一直籠罩,后來的故事,我們并不陌生。2015年,畢井泉出任食藥監(jiān)局局長,開啟了大刀闊斧的改革,再后來港股18A開放,在政策、資本的助推下,中國創(chuàng)新藥進(jìn)入前所未有的繁盛時期。

與創(chuàng)新藥一同進(jìn)入繁榮的還有BD交易。2015年到2021年,中國創(chuàng)新藥license in在東亞地區(qū)license in交易占比從18.2%上升到43.9%,license out則從10.5%上升到46.7%。

如今,中國已經(jīng)代替日本成為了東亞地區(qū)的BD之王,中國也從創(chuàng)新藥荒原變成了創(chuàng)新藥最富饒的土壤之一,license in與license out交易每個月都在這片土地上發(fā)生著。

01 創(chuàng)新藥荒原與不存在的BD

在中國創(chuàng)新藥BD史上,魯先平博士與他建立的微芯生物是一塊繞不開的里程碑。

將時間拉回到1988年。彼時魯先平還在加州大學(xué)圣迭哥分校醫(yī)學(xué)院做博士后研究員,恰逢美國生命科學(xué)技術(shù)大爆發(fā),以基因泰克為代表的新興生物制藥公司正迅速崛起。

“發(fā)表論文、成立公司、早期研究、IPO、后期開發(fā)、被收購”,這種由風(fēng)投將一大批科學(xué)家從象牙塔拽進(jìn)藥企,形成一條從實驗室到市場的創(chuàng)新藥研發(fā)之路,對魯先平觸動頗大。

“什么時候中國也能有自己的基因泰克就好了……”打造“中國版基因泰克”的夢想,在魯先平心中扎了根。

2000年前后,魯先平等到了機(jī)會。中國正式加入WTO,與世界連接,中國經(jīng)濟(jì)迎來跨越式大發(fā)展,大批海外留學(xué)人員看到了中國機(jī)會,開始陸續(xù)回國。

百濟(jì)神州的王曉東、貝達(dá)藥業(yè)的王印祥、再鼎醫(yī)藥的杜瑩等等眾多今日中國創(chuàng)新藥行業(yè)的風(fēng)云人物,都是在那一時期回到祖國的懷抱。

魯先平也是其中一員。當(dāng)時在美國圣地亞哥一場華人聚會上,中國工程院院士程京找到了魯先平,表示自己回國創(chuàng)業(yè),希望由魯先平領(lǐng)導(dǎo)這個新興藥企,二人一拍即合。

2000年11月,37歲的魯先平帶著一腔熱血回國創(chuàng)業(yè)。2001年3月,微芯生物成立,致力于研發(fā)first in class藥物,打造“中國版基因泰克”。

不過,與魯先平同期回國創(chuàng)業(yè)的好友,藥明康德創(chuàng)始人李革卻向他潑了一盆冷水,“中國的大環(huán)境不適合做創(chuàng)新藥”。

這種打擊不無道理。彼時,在鄭筱萸主導(dǎo)下的創(chuàng)新藥發(fā)展幾乎停滯,2004年藥監(jiān)局受理了10009種藥物,幾乎都是仿制藥。在那個靠仿制藥躺著就能賺錢的時代,幾乎沒人愿意做創(chuàng)新藥。

但魯先平認(rèn)為,在這片荒原上,first in class藥物一定會受到歡迎,自己將成為第一個吃螃蟹的人。

事實上,當(dāng)時魯先平會有這種感受也不奇怪,因為微芯生物的確拿到了一個天胡開局。在那個融資手段匱乏的年代,微芯生物在A輪就輕松拿到了5000萬元融資,創(chuàng)下當(dāng)時中國醫(yī)藥行業(yè)的融資記錄。

在魯先平的計劃中,后續(xù)微芯生物只要撐過臨床前研發(fā),就可以直接登陸創(chuàng)業(yè)板在二級市場融資。

計劃趕不上變化,資本市場的跌宕差點殺死微芯生物。2000年創(chuàng)業(yè)板本已呼之欲出,但經(jīng)過一場金融危機(jī)之后,微芯生物寄以希望的創(chuàng)業(yè)板無疾而終,第一輪投資者失去了退出通道,第二輪融資計劃也變得遙遙無期。

對于微芯生物所處的窘境,李革曾勸魯先平不如改做CRO,畢竟在當(dāng)時做CRO還是能吃飽飯的。但作為科研人員的那股倔強(qiáng),讓魯先平無法放棄初心,“我放棄美國的生活,離開家人回中國創(chuàng)業(yè)不是為了做CRO的?!?/p>

為了找到資金給微芯生物續(xù)命,魯先平開始不斷出席各種會議,以尋找在那個年代還未曾出現(xiàn)過的創(chuàng)新藥BD交易機(jī)會。

終于,在一次會議后,一家美國藥企滬亞對微芯生物的西達(dá)苯胺產(chǎn)生了興趣。2007年,微芯生物將“西達(dá)苯胺”的國際專利許可授權(quán)給滬亞,獲得了2800萬美元的專利許可費,這筆錢也成為支撐微芯生物活下去的關(guān)鍵。

雖然這是中國創(chuàng)新藥的第一次license out案例,但在當(dāng)時,業(yè)界卻是怎么都說不出祝福二字。因為,這筆交易是為了謀生被迫而生,且從交易價格來看,西達(dá)苯胺也屬于“賤賣”。

后來,魯先平在接受采訪時也曾坦言,“專利授權(quán)作為醫(yī)藥行業(yè)最高級的商業(yè)形態(tài),沒有人愿意在臨床前階段就進(jìn)行授權(quán)。因為那個階段的價值很低,可這也是微芯迫于無奈的選擇。”

中國創(chuàng)新藥的BD,就此在荒原中踉蹌起步。在那個艱難的創(chuàng)新藥環(huán)境,中國創(chuàng)新藥BD起步難,前行更難。在西達(dá)苯胺之后的3年時間里,中國創(chuàng)新藥BD陷入了寂靜期。

02 BD種子破土而出

希望的種子一旦種下,就必定會有萌發(fā)之日。

2008年金融危機(jī)之后,燈塔國的明燈漸暗,與此同時,國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境處在巨大的變革之中。

政策方面,十二五規(guī)劃中明確提出“政府承諾向科學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域投入超過3000億美元,其中的生物科技是七大支柱產(chǎn)業(yè)之一”;資本方面,2009年創(chuàng)業(yè)板終于開板,首批28家企業(yè)在創(chuàng)業(yè)板掛牌上市,其中包括6家生物醫(yī)藥企業(yè)。

政策支持、資本助力,一些嗅覺靈敏的人,感受到大環(huán)境里發(fā)生的微妙變化。

時間快進(jìn)到2011年,中國創(chuàng)新藥發(fā)展的轉(zhuǎn)折點終于浮現(xiàn)。一方面,經(jīng)歷了資金斷流、申報受阻等諸多波折后,貝達(dá)藥業(yè)的??颂婺峤K于成功上市,在創(chuàng)新藥荒原孕育出了第一顆果實。這也讓不少人意識到,原來中國藥企也是可以做創(chuàng)新藥的。

另一方面,2010年中國創(chuàng)投迎來最好的一年。大批投資人下場,投資的觸手從互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)域,伸到了創(chuàng)新藥領(lǐng)域。一大批日后將影響整個中國創(chuàng)新藥發(fā)展的藥企,開始在這個時間點成立,比如,2011年信達(dá)生物、百濟(jì)神州成立。

沉寂已久的創(chuàng)新藥BD,也再次傳來消息。2011年,和記黃埔以2000萬美元首付款,最高1.2億美元里程碑款,將c-Met抑制劑沃利替尼授權(quán)給阿斯利康。

中國創(chuàng)新藥的BD歷史,開始翻開新的一頁。然而,license ou模式成了配角,偶爾發(fā)生數(shù)額也不算大,license in模式才是這段歷史中的主角。

提到license in模式,必然繞不開領(lǐng)路人再鼎醫(yī)藥。2014年,杜瑩創(chuàng)辦了再鼎醫(yī)藥。

在海外工作數(shù)年的杜瑩深諳創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)則,她意識到在中國的創(chuàng)新藥荒原上,license in模式存在著巨大的機(jī)會。據(jù)公開資料,拿到成立后的首輪融資后,再鼎醫(yī)藥一年多就引進(jìn)了5款海外頂級藥品,2015年后引進(jìn)交易數(shù)量高達(dá)14起。

除了敏銳的眼光,再鼎醫(yī)藥生時恰逢盛世。2015年,畢井泉就任食藥監(jiān)系統(tǒng)一把手,開啟了一系列大刀闊斧的改革。產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整為中國創(chuàng)新藥發(fā)展,鋪造了一條全新道路。

依托l(wèi)icense in模式,再鼎醫(yī)藥先后在美國、香港上市,巔峰時期再鼎醫(yī)藥市值一度超越騰訊突破千億港元。再鼎醫(yī)藥的成功也讓國內(nèi)不少傳統(tǒng)藥企知道了,原來創(chuàng)新藥領(lǐng)域不僅只有“十年十億美元”,這一條九死一生的藥物研發(fā)之路。

一時間,license in入局者開始與日俱增。據(jù)美柏醫(yī)健數(shù)據(jù),中國license in數(shù)量自2016年起每年持續(xù)增加,2021年license in案例創(chuàng)歷史新高,達(dá)到133例。

不過,入局者們似乎忽略了一個事實。以再鼎醫(yī)藥為代表的創(chuàng)新藥企們能夠依靠license in模式起家,不僅是因為自身的努力,更是因為彼時我國創(chuàng)新藥正處于從無到有的轉(zhuǎn)型期。

2014年再鼎醫(yī)藥成立時,中國的新藥審批環(huán)境和今天有很大不同,一個產(chǎn)品可能要5~7年才能獲批上市,那個時候憑借license in能夠快速搶占中美創(chuàng)新藥上市的時間差窗口。

但對于大部分姍姍來遲的玩家來說,license in模式的想象空間已經(jīng)衰退。2017年,我國正式加入ICH,國內(nèi)外審評審批的臨床試驗數(shù)據(jù)全球互認(rèn),直接加速進(jìn)口創(chuàng)新藥進(jìn)入中國市場,國內(nèi)藥企快速跟進(jìn)的“窗口期”也隨之不復(fù)存在。

同時,在眾多藥企蜂擁而入的情況下,license in價格水漲船高。同樣的一款藥物,四五年前的價格和當(dāng)前的價格,足足差了三四倍。

在這樣的背景下,投資者不再被license in的故事所打動。反映在股價上,過去那批以license in為核心模式的藥企,如今市值基本上都已經(jīng)腳斬。

那些想要靠license in闖關(guān)IPO的創(chuàng)新藥企,也被監(jiān)管拒之門外。2021年9月17日,科創(chuàng)板拒絕了以license in模式為主的海和藥物的二次IPO。后續(xù),還有新通藥物、盛諾基醫(yī)藥接連遭拒。

核心原因均在于,這些依賴于 license-in模式的藥企,未能充分證明自己具備真正的“自主研發(fā)創(chuàng)新力”。

冷水澆下來。既然license in模式無法成為上市加速器,那么,以上市為目的的藥企對license in交易的需求自然降溫。2022年,跨境license in交易數(shù)量首次出現(xiàn)大幅下降,僅為80例。

License in含金量快速貶值后,大家開始期待創(chuàng)新藥企將自研產(chǎn)品變現(xiàn)的故事。于是,license out的呼聲高漲起來。

03 從引進(jìn)來到走出去

2020年,注定寫進(jìn)中國制藥業(yè)歷史。

在行業(yè)深刻變革與政策不斷演化的大背景下,中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)被推到一個波瀾壯闊的大航海時代入口——創(chuàng)新藥出海。

從對外授權(quán)數(shù)量來看,2020年堪稱國內(nèi)創(chuàng)新藥license out爆發(fā)元年。2007年至2020年,license out一共交易100筆,其中僅2020年一年的交易量就達(dá)到67筆,超越往年之和,占13年來總和的67%。

不僅僅是在數(shù)量上,在質(zhì)量方面,中國創(chuàng)新藥的license out也得到了質(zhì)的提升。2020年以前,中國創(chuàng)新藥license out的數(shù)額較小,合作對象名氣也大都籍籍無名。

當(dāng)年,主打跟隨戰(zhàn)略的國內(nèi)藥企,幾乎沒有一款產(chǎn)品能入得了海外大藥企的法眼。但2020年情況發(fā)生改變,不僅license out的金額越來越大,交易對象也變成了赫赫有名的大藥企。

以2020年最具代表性的license out來說。12月,天境生物將具有best in class潛力的CD47單抗,以1.8億美元首付款,最高19.4億美元的總交易額,授權(quán)給艾伯維。

很多年沒有變化的中國license out的排行榜被刷新,天境生物坐上了王座。國產(chǎn)創(chuàng)新藥昂首挺胸走了出去,這些license out交易,既帶著明顯的國產(chǎn)創(chuàng)新藥標(biāo)簽,又承載著沉重的期待。

作為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域的后進(jìn)者,我們過去長期處于且未來相當(dāng)長時間仍將處于追趕姿態(tài),因而市場對于license out有著天然的追崇,創(chuàng)新藥出海也一度成了最好講的故事。

于是,國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out以摧枯拉朽之勢蔓延。

2021年,中國創(chuàng)新藥出海更頻繁,license out排行榜的刷新速度,從以年為計時單位,進(jìn)化到以月為單位。

距離天境生物刷榜不到一個月時間,百濟(jì)神州再度改寫license out榜單。2021年1月,諾華以6.5億美元首付款,15.5億美元里程碑引進(jìn)百濟(jì)神州的替雷利珠,成為當(dāng)時最大的一筆中國license out交易。

即便是在2022年的生物制藥寒冬下,中國創(chuàng)新藥license out的腳步也未曾停下。據(jù)不完全統(tǒng)計,截至2022年12月22日,國內(nèi)藥企至少達(dá)成46項跨境license out交易。

其中,康方生物憑借一款first in class PD-1/VEGF雙抗,獲得Summit公司的5億美元首付款,交易總金額有望達(dá)50億美元,再次刷新license out交易記錄。

尤其是在ADC藥物的license out上,國內(nèi)玩家更是輸出主力。在DS-8201引領(lǐng)的ADC浪潮中,眾多國內(nèi)藥企對ADC實現(xiàn)了全靶點的覆蓋、技術(shù)的跟隨,也創(chuàng)造了眾多的license out案例。

License out的主體也不只局限于biotech。2022年7月,石藥集團(tuán)子公司巨石生物,以11.95億元的價格將一款A(yù)DC藥授權(quán)給美國藥企Elevation。這也意味著,license out已經(jīng)變?yōu)閎iotech和bigpharma共同參與的盛宴。

由此而來的一個問題,該如何評價中國藥企的對外授權(quán)合作呢?

除了數(shù)量、金額這些最顯而易見的變化趨勢,不難發(fā)現(xiàn),已經(jīng)有產(chǎn)品有希望參與到全球FIC/BIC競爭中。這意味著,中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品的競爭力和交易水平都在肉眼可見地走向成熟。

而這場盛宴爆發(fā)背后,創(chuàng)新藥BD的主角由license in到license out,看起來是時代的巧合,實際是技術(shù)發(fā)展的必然。

過去20年多年間,中國制藥業(yè)從仿制藥起步,逐步從me too/me better藥物進(jìn)化,最終到best in class藥物乃至first in class藥物,多年的技術(shù)積累最終帶來了license out的井噴。

不過,物以稀為貴。如今license out已經(jīng)變得稀松平常,人們對license out的要求也逐漸提高。從最開始只要有l(wèi)icense out,到后來license out首付款要高,再到license out的對象最好是有頭有臉的大藥企。

以至于當(dāng)康方生物50億美元license out塵埃落定時,投資者第一反應(yīng)不是歡呼雀躍而是質(zhì)疑:sumnit是誰?這家名不見經(jīng)傳的Biotech能不能付得起5億美元首付款?這場交易是不是空頭支票?最終,summit如期交付首付款,市場對這筆交易的質(zhì)疑也化作泡影。

我們不排除,海外藥企在引進(jìn)中國創(chuàng)新藥背后也可能有著各種盤算,比如趁著想要撿漏中國優(yōu)質(zhì)資產(chǎn),或是權(quán)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險投資。

但不可否認(rèn),從2011年首個國產(chǎn)創(chuàng)新藥貝達(dá)替尼上市至今,中國創(chuàng)新藥一直在不斷成長,從me too到me better再到BIC藥物,中國創(chuàng)新藥在全球創(chuàng)新藥中所占據(jù)的比重越來越高。

04 未完待續(xù)的故事

過去20年,我們相信了一件事,創(chuàng)新改變一切。

從第一款me too藥物??颂婺岬墨@批上市,到傳奇生物的best in class CAR-T藥物西達(dá)基奧侖賽成功在美國上市,再到康方生物的first in class藥物AK 112高價license out。

20年間,資本的進(jìn)入、政策的支持和無數(shù)藥企的起落浮沉相交織,最終才在今天,為中國創(chuàng)新藥企換來了一個坐上牌桌的機(jī)會。

相比BD本身,我們更應(yīng)該看到,這些交易背后生態(tài)性的變化。當(dāng)下,跨國大藥企在中國淘金,license in/out交易本身是中國創(chuàng)新藥發(fā)展進(jìn)步的體現(xiàn),交易對象從百濟(jì)神州、信達(dá)生物到恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、中生制藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)到天境生物、傳奇生物、康方生物、榮昌生物……新老勢力,大大小小。

當(dāng)然,BD這門古老的業(yè)務(wù),有它的發(fā)展軌跡。在創(chuàng)新藥發(fā)展的下半場,或許我們將見證license in/out變得少而精,但它仍將發(fā)揮不可替代作用;也可能見證越來越多l(xiāng)icense in/out的失敗、合作終止。

實際上,這也是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)成熟的標(biāo)志之一。當(dāng)市場不再沉迷金額、速度,真正應(yīng)該關(guān)注、期待的是,BD帶來的良性循環(huán),藥企自身能力決定了交易走向,而交易后又反過來給藥企提供增量價值。

不可否認(rèn),中國創(chuàng)新藥還有著這樣或那樣的不足。但在短短20年中,中國創(chuàng)新藥就能發(fā)展至此已實屬難得。

在更遠(yuǎn)的未來,中國創(chuàng)新藥的發(fā)展之路仍然漫長。而創(chuàng)新藥BD作為一個與創(chuàng)新藥發(fā)展高度綁定的行業(yè),也會隨著創(chuàng)新藥的不斷發(fā)展而走向成熟。

這是過去20年中國創(chuàng)新藥BD的故事,也將是未來20年的起點。正如美國歷史學(xué)家弗里茨·斯特恩所說的:

一代人種下風(fēng),而下一代人將收獲風(fēng)暴

 
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