文|氨基觀察
誰能做的更好，將是阿爾茲海默癥創(chuàng)新藥研發(fā)領域持續(xù)存在的懸念。
Aduhelm落敗，Lecanemab登上舞臺，很快挑戰(zhàn)者Donanemab又來勢洶洶。
5月3日，禮來最新公布的臨床數據顯示，Donanemab有超越Lecanemab的潛力。在非頭對頭的臨床中，Donanemab療效似乎更占優(yōu)勢。
雖然安全性方面存在劣勢，但這沒有阻礙市場的樂觀情緒。在Donanemab預期的推動下，禮來大象起舞，股價大漲6.68%，市值超過4000億美金，成為純藥企領域當之無愧的一哥。
衛(wèi)材/Biogen、禮來相繼成功，勢必會給阿爾茲海默癥這一研發(fā)黑洞注入極大信心。
時代仍在呼喚更好的阿爾茲海默癥藥物，而一家優(yōu)秀的藥企被召喚出熱情和斗志也是一種本能。
不難預見，進取、競爭仍將是這個行業(yè)的主題，新公司、新面孔也會不斷出現。
01 療效，療效，療效
雖然一直被稱之為研發(fā)黑洞，但阿爾茲海默癥治療已經跨過從無到有的階段，進入療效之爭。爭奪頭部位置，療效必須過關，這正是禮來的Donanemab備受期待的原因。
具體來看，在名為TRIALBLAZER-ALZ2的三期臨床中，共入組了1736例60-85歲的早期AD患者，其中552 名為“重度”的后期患者。后期患者進展更快，對治療的反應也會更差。
最終，在1182名早期患者人群中顯示，與安慰劑組患者相比：
實驗組的主要臨床終點iADRS評分減緩35%；次要臨床終點CDR-SB評分減緩36%。
根據禮來表述，這是阿爾茨海默病藥物首次在3期試驗中，將患者的認知衰退幅度減緩35%以上。
的確，單純從數字來看，Donanemab要優(yōu)于lecanemab。三期結果顯示，在接受治療18個月后，lecanemab組的CDR-SB評分比安穩(wěn)劑組低了27%。
即便是加上后期患者，Donanemab似乎也更占優(yōu)勢。根據禮來口徑，在所有患者群體中，相比安慰劑，治療組CDR-SB評分減緩29%，主要終點iADRS評分減緩22%。
對比CDR-SB評分改善情況，Donanemab存在“更勝一籌”的可能性。之所以說是存在一定可能性，是因為Donanemab的臨床并非頭對頭lecanemab。
兩項實驗的臨床設計不同，入組的受試者也不完全一樣，因此Donanemab是否真的優(yōu)于lecanemab，還需要后續(xù)通過更多臨床數據證明自己。
但這依然能夠說明，阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)，已然開始療效之爭。
02 安全性需要做得更好
作為一種慢性病，阿爾茲海默癥藥物的競爭維度不局限于治療效果，安全性問題也會得到無限放大。在治療效果呈現更優(yōu)秀的同時，Donanemab在安全性方面呈現一定劣勢。
淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA），是Aβ抗體藥物最受關注的不良反應，最常見的包括水腫（ARIA-E）和出血（ARIA-H）。
值得注意的是，ARIA通常無癥狀，但可能發(fā)生嚴重和危及生命的事件，因此尤為需要注意。
總的來說，治療組ARIA-E和ARIA-H出現的概率并不低。
治療組中，24.0%的治療受試者發(fā)生ARIA-E，其中6.1%是有癥狀的；治療組ARIA-H發(fā)生的概率高達31.4%，而安慰劑組為13.6%。
雖然治療組大多數副作用為輕度至中度，通過適當處理已消退或穩(wěn)定，但嚴重的ARIA發(fā)生率仍有1.6%。其中2名患者甚至因ARIA死亡，還有1例在嚴重ARIA后死亡。
3名死亡患者對應868名實驗組患者規(guī)模，死亡率大約在0.34%左右。對于阿爾茲海默癥藥物來說，這一數字或許值得關注。
畢竟，阿爾茲海默癥群體規(guī)模極大。根據阿爾茨海默病協會《2022年阿爾茨海默病事實與數據》，在美國65歲以上的阿爾茲海默癥群體便高達650萬。
若根據0.34%的死亡率，那么意味著因為治療帶來的死亡人數規(guī)模不會太小。不容置疑的一點是，安全性問題也將會是阿爾茲海默癥藥物研發(fā)的關鍵。
在lecanemab的三期臨床試驗中，Lecanemab組發(fā)生ARIA-H的概率為17.3%，安慰劑為9.0%；Lecanemab發(fā)生ARIA-E的概率為12.6%使用lecanemab，安慰劑組為1.7%。
總的來說，lecanemab組并沒有帶來更高的死亡數據，實驗組和對照組分別為0.7%和0.8%。
雖然兩者同樣是非頭對頭，并不能證明Donanemab的安全性一定劣于lecanemab。但至少證明了一點，藥企有能力做的更好。
03 研發(fā)黑洞的標桿效應
禮來Donanemab的成功，是全球藥企在過去20多年時間里奮斗的一個縮影：
通過闡明病理學的基本機制，發(fā)現成像和血液生物標志物工具來追蹤病理學，最終在對抗阿爾茨海默病的斗爭中開辟了新的道路……
但這僅僅只是帶領我們向前推進了一小步。對于全球藥企來說，阿爾茲海默癥藥物的攻堅戰(zhàn)剛剛開始。
率先登頂的Lecanemab，雖然在CDR-SB分數下降了27%，但兩組之間的差異為0.45分。0.45分的改善是否有臨床價值，值得進一步討論。
Donanemab數據稍好，但也不能稱得上絕對勝利，并且在安全性方面也存有一定疑慮。
不管怎么說，資本市場對阿爾茲海默癥藥物的預期已經打滿。正如上文所說，隨著Donanemab最新臨床數據公布后，禮來大象起舞。
要知道，對于禮來這樣的超級巨頭來說，市值層面出現劇烈波動并不多見。過去3年，禮來單日市值波動超過5%的次數極為罕見，而Donanemab卻引發(fā)了其中3次巨震。
這也進一步證明了，市場對一款更為有效的阿爾茲海默癥藥物的期待。對于后來者來說，市場的期待無疑具有極大的激勵作用。
有這些藥企的成功在前，將為后來者提供更多攻克阿爾茨海默癥的勇氣。目前，國內包括恒瑞醫(yī)藥、博濟醫(yī)藥、東陽光藥、海正藥業(yè)、卓凱醫(yī)藥等藥企在阿爾茲海默癥藥物研發(fā)領域均有布局。
隨著更多選手的入局，期待阿爾茲海默癥患者的命運能夠持續(xù)得到改變，不再是非常一致的：
在被腦海中的橡皮擦擦去所有記憶后，走向死亡。