文|氨基觀察
誰能做的更好,將是阿爾茲海默癥創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域持續(xù)存在的懸念。
Aduhelm落敗,Lecanemab登上舞臺(tái),很快挑戰(zhàn)者Donanemab又來勢(shì)洶洶。
5月3日,禮來最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示,Donanemab有超越Lecanemab的潛力。在非頭對(duì)頭的臨床中,Donanemab療效似乎更占優(yōu)勢(shì)。
雖然安全性方面存在劣勢(shì),但這沒有阻礙市場的樂觀情緒。在Donanemab預(yù)期的推動(dòng)下,禮來大象起舞,股價(jià)大漲6.68%,市值超過4000億美金,成為純藥企領(lǐng)域當(dāng)之無愧的一哥。
衛(wèi)材/Biogen、禮來相繼成功,勢(shì)必會(huì)給阿爾茲海默癥這一研發(fā)黑洞注入極大信心。
時(shí)代仍在呼喚更好的阿爾茲海默癥藥物,而一家優(yōu)秀的藥企被召喚出熱情和斗志也是一種本能。
不難預(yù)見,進(jìn)取、競爭仍將是這個(gè)行業(yè)的主題,新公司、新面孔也會(huì)不斷出現(xiàn)。
01 療效,療效,療效
雖然一直被稱之為研發(fā)黑洞,但阿爾茲海默癥治療已經(jīng)跨過從無到有的階段,進(jìn)入療效之爭。爭奪頭部位置,療效必須過關(guān),這正是禮來的Donanemab備受期待的原因。
具體來看,在名為TRIALBLAZER-ALZ2的三期臨床中,共入組了1736例60-85歲的早期AD患者,其中552 名為“重度”的后期患者。后期患者進(jìn)展更快,對(duì)治療的反應(yīng)也會(huì)更差。
最終,在1182名早期患者人群中顯示,與安慰劑組患者相比:
實(shí)驗(yàn)組的主要臨床終點(diǎn)iADRS評(píng)分減緩35%;次要臨床終點(diǎn)CDR-SB評(píng)分減緩36%。
根據(jù)禮來表述,這是阿爾茨海默病藥物首次在3期試驗(yàn)中,將患者的認(rèn)知衰退幅度減緩35%以上。
的確,單純從數(shù)字來看,Donanemab要優(yōu)于lecanemab。三期結(jié)果顯示,在接受治療18個(gè)月后,lecanemab組的CDR-SB評(píng)分比安穩(wěn)劑組低了27%。
即便是加上后期患者,Donanemab似乎也更占優(yōu)勢(shì)。根據(jù)禮來口徑,在所有患者群體中,相比安慰劑,治療組CDR-SB評(píng)分減緩29%,主要終點(diǎn)iADRS評(píng)分減緩22%。
對(duì)比CDR-SB評(píng)分改善情況,Donanemab存在“更勝一籌”的可能性。之所以說是存在一定可能性,是因?yàn)镈onanemab的臨床并非頭對(duì)頭lecanemab。
兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的臨床設(shè)計(jì)不同,入組的受試者也不完全一樣,因此Donanemab是否真的優(yōu)于lecanemab,還需要后續(xù)通過更多臨床數(shù)據(jù)證明自己。
但這依然能夠說明,阿爾茲海默癥藥物的研發(fā),已然開始療效之爭。
02 安全性需要做得更好
作為一種慢性病,阿爾茲海默癥藥物的競爭維度不局限于治療效果,安全性問題也會(huì)得到無限放大。在治療效果呈現(xiàn)更優(yōu)秀的同時(shí),Donanemab在安全性方面呈現(xiàn)一定劣勢(shì)。
淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常(ARIA),是Aβ抗體藥物最受關(guān)注的不良反應(yīng),最常見的包括水腫(ARIA-E)和出血(ARIA-H)。
值得注意的是,ARIA通常無癥狀,但可能發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的事件,因此尤為需要注意。
總的來說,治療組ARIA-E和ARIA-H出現(xiàn)的概率并不低。
治療組中,24.0%的治療受試者發(fā)生ARIA-E,其中6.1%是有癥狀的;治療組ARIA-H發(fā)生的概率高達(dá)31.4%,而安慰劑組為13.6%。
雖然治療組大多數(shù)副作用為輕度至中度,通過適當(dāng)處理已消退或穩(wěn)定,但嚴(yán)重的ARIA發(fā)生率仍有1.6%。其中2名患者甚至因ARIA死亡,還有1例在嚴(yán)重ARIA后死亡。
3名死亡患者對(duì)應(yīng)868名實(shí)驗(yàn)組患者規(guī)模,死亡率大約在0.34%左右。對(duì)于阿爾茲海默癥藥物來說,這一數(shù)字或許值得關(guān)注。
畢竟,阿爾茲海默癥群體規(guī)模極大。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)《2022年阿爾茨海默病事實(shí)與數(shù)據(jù)》,在美國65歲以上的阿爾茲海默癥群體便高達(dá)650萬。
若根據(jù)0.34%的死亡率,那么意味著因?yàn)橹委煄淼乃劳鋈藬?shù)規(guī)模不會(huì)太小。不容置疑的一點(diǎn)是,安全性問題也將會(huì)是阿爾茲海默癥藥物研發(fā)的關(guān)鍵。
在lecanemab的三期臨床試驗(yàn)中,Lecanemab組發(fā)生ARIA-H的概率為17.3%,安慰劑為9.0%;Lecanemab發(fā)生ARIA-E的概率為12.6%使用lecanemab,安慰劑組為1.7%。
總的來說,lecanemab組并沒有帶來更高的死亡數(shù)據(jù),實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別為0.7%和0.8%。
雖然兩者同樣是非頭對(duì)頭,并不能證明Donanemab的安全性一定劣于lecanemab。但至少證明了一點(diǎn),藥企有能力做的更好。
03 研發(fā)黑洞的標(biāo)桿效應(yīng)
禮來Donanemab的成功,是全球藥企在過去20多年時(shí)間里奮斗的一個(gè)縮影:
通過闡明病理學(xué)的基本機(jī)制,發(fā)現(xiàn)成像和血液生物標(biāo)志物工具來追蹤病理學(xué),最終在對(duì)抗阿爾茨海默病的斗爭中開辟了新的道路……
但這僅僅只是帶領(lǐng)我們向前推進(jìn)了一小步。對(duì)于全球藥企來說,阿爾茲海默癥藥物的攻堅(jiān)戰(zhàn)剛剛開始。
率先登頂?shù)腖ecanemab,雖然在CDR-SB分?jǐn)?shù)下降了27%,但兩組之間的差異為0.45分。0.45分的改善是否有臨床價(jià)值,值得進(jìn)一步討論。
Donanemab數(shù)據(jù)稍好,但也不能稱得上絕對(duì)勝利,并且在安全性方面也存有一定疑慮。
不管怎么說,資本市場對(duì)阿爾茲海默癥藥物的預(yù)期已經(jīng)打滿。正如上文所說,隨著Donanemab最新臨床數(shù)據(jù)公布后,禮來大象起舞。
要知道,對(duì)于禮來這樣的超級(jí)巨頭來說,市值層面出現(xiàn)劇烈波動(dòng)并不多見。過去3年,禮來單日市值波動(dòng)超過5%的次數(shù)極為罕見,而Donanemab卻引發(fā)了其中3次巨震。
這也進(jìn)一步證明了,市場對(duì)一款更為有效的阿爾茲海默癥藥物的期待。對(duì)于后來者來說,市場的期待無疑具有極大的激勵(lì)作用。
有這些藥企的成功在前,將為后來者提供更多攻克阿爾茨海默癥的勇氣。目前,國內(nèi)包括恒瑞醫(yī)藥、博濟(jì)醫(yī)藥、東陽光藥、海正藥業(yè)、卓凱醫(yī)藥等藥企在阿爾茲海默癥藥物研發(fā)領(lǐng)域均有布局。
隨著更多選手的入局,期待阿爾茲海默癥患者的命運(yùn)能夠持續(xù)得到改變,不再是非常一致的:
在被腦海中的橡皮擦擦去所有記憶后,走向死亡。