文｜氨基觀察
在市場(chǎng)極度低迷時(shí)期，任何一個(gè)負(fù)面信息，都有可能引發(fā)慘烈血案。
5月29日，康諾亞就給港股市場(chǎng)上了一課：
因?yàn)镃M310上市節(jié)奏被監(jiān)管延緩的消息流出，股價(jià)重挫24.46%。
雖然延緩并不意味著失敗，但公司股價(jià)反應(yīng)如此強(qiáng)烈，依然打了市場(chǎng)一個(gè)措手不及。
CM310的未來(lái)究竟如何不得而知，不過(guò)其背后的兩個(gè)現(xiàn)象或許更值得所有人關(guān)注。
其一，CM310上市節(jié)奏延緩，本質(zhì)是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥審批監(jiān)管進(jìn)入新時(shí)代：從寬松模式切換為嚴(yán)格模式帶來(lái)的影響。這也提醒藥企，迎接新時(shí)代，必須盡早作出應(yīng)對(duì)。
其二，這又是一起由“小作文”引發(fā)的血案。CM310上市延期的消息，公司并未率先公告，而是通過(guò)小范圍的交流形式流出。換句話說(shuō)，這是18A領(lǐng)域，又一起少部分人擁有知情權(quán)，提前搶跑的案例。
對(duì)于一個(gè)公開(kāi)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，信息不對(duì)稱導(dǎo)致股價(jià)形成機(jī)制并不公允，長(zhǎng)期來(lái)看會(huì)對(duì)整個(gè)生態(tài)帶來(lái)負(fù)面影響。
在康寧杰瑞、康諾亞股價(jià)接連閃崩之后，18A情緒持續(xù)跌落谷底。在這困難時(shí)期，如何維護(hù)整個(gè)生態(tài)的良性發(fā)展，或許已經(jīng)成為所有上市藥企需要思考的問(wèn)題。
/ 01 / 藥王跟隨者的春天
市場(chǎng)并非對(duì)follow策略不感冒，而是取決于藥企follow的對(duì)象及順位。康諾亞便是“高瞻遠(yuǎn)矚”的follow了度普利尤單抗，由此吊足市場(chǎng)胃口。
度普利尤是年銷(xiāo)售額百億美金級(jí)別的重磅炸彈。作為一種IL-4Rα（白介素4受體α亞基）抗體，其能夠治療2型炎癥通路的多種自身免疫疾病，包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、特發(fā)性蕁麻疹、慢性鼻息肉性鼻竇炎以及食物過(guò)敏等。
隨著適應(yīng)癥的不斷拓寬，度普利尤銷(xiāo)售額高歌猛進(jìn)：2022年達(dá)到82.93億歐元，在全球藥物銷(xiāo)售額排行榜中名列第12位。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，度普利尤的境遇，要比K藥好不少。目前，2020年在國(guó)內(nèi)上市的度普利尤，至今未遇到國(guó)內(nèi)對(duì)手。安逸的度普利尤，去年國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額已接近20億元人民幣。
要知道，這還是在度普利尤定價(jià)極為高昂的情況下取得的成就。一旦國(guó)產(chǎn)品牌上市，基于性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，必然有可能收獲更多市場(chǎng)份額，復(fù)制PD-1國(guó)產(chǎn)替代、做大做強(qiáng)的故事。
這也正是市場(chǎng)對(duì)康諾亞的期待之處。
一方面，康諾亞的CM310，在非頭對(duì)頭的早期臨床試驗(yàn)中，效果不亞于度普利尤單抗。
在治療特應(yīng)性皮炎的二期臨床試驗(yàn)中，CM310高劑量組 EASI 75（濕疹面積及嚴(yán)重程度）達(dá)到 73.1%，低劑量組為70.6%。針對(duì)同一適應(yīng)癥，兩周使用一次度普利尤單抗后，ESAI 75達(dá)到62.6% ，一周使用一次度普利尤單抗ESAI 75則為59.1% 。
另一方面，CM310又有成為國(guó)產(chǎn)IL-4Rα抗體第一人的潛力。在2022年年報(bào)中康諾亞提到，預(yù)計(jì)會(huì)在2023年年中向CDE提交藥物上市申請(qǐng)。
上市節(jié)點(diǎn)近在咫尺，競(jìng)爭(zhēng)格局又看似不錯(cuò)。除了CM310外，目前進(jìn)入臨床階段的國(guó)內(nèi)玩家只有康乃德生物、荃信生物、恒瑞醫(yī)藥等幾位玩家。其中進(jìn)度跟CM310相近的僅有康乃德。
市場(chǎng)空間不小，疊加競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)緩和、研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，還有度普利尤單抗的成功案例在前，投資者自然是對(duì)CM310的未來(lái)充滿了期待。
今年3月28日，康諾亞宣布CM310三期臨床成功，CM310治療特應(yīng)性皮炎的16周臨床數(shù)據(jù)，達(dá)到了EASI 75 和IGA0/1這兩個(gè)主要終點(diǎn)。
這也進(jìn)一步催生了市場(chǎng)熱情。雖未有管線進(jìn)入商業(yè)化階段，但其二級(jí)市場(chǎng)市值一度超過(guò)200億港幣，大跌之前也是接近150億港幣。
即便在寒冬中，我們依然能夠感受到：
預(yù)期的力量。
/ 02 / 被延期的明日之星
計(jì)劃趕不上變化，CM310上市節(jié)奏被延緩了。
5月26日，在網(wǎng)傳的一份會(huì)議紀(jì)要中，康諾亞表示：
“5月中旬公司和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，獲得對(duì)療效和安全性的正面反饋，監(jiān)管主要要求公司補(bǔ)充長(zhǎng)期、大樣本人群數(shù)據(jù)”。
簡(jiǎn)單翻譯，CM310的16周臨床數(shù)據(jù)不足以支持其上市申請(qǐng)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求其延長(zhǎng)藥物的臨床試驗(yàn)時(shí)間。
看到這里，你或許會(huì)疑問(wèn)，為什么藥物臨床三期試驗(yàn)成功了，卻需要延長(zhǎng)試驗(yàn)周期才能上市？答案在于，CDE的標(biāo)準(zhǔn)變嚴(yán)格了。
2020年，度普利尤在國(guó)內(nèi)獲批上市，在支撐其上市的LIBERTY AD臨床試驗(yàn)中，臨床終點(diǎn)就是16周的臨床數(shù)據(jù)。按照以往的經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)的藥物采取同樣的終點(diǎn)，國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)大概率也不會(huì)拒絕。
但在去年11月，CDE在對(duì)標(biāo)FDA情況下發(fā)布的《特應(yīng)性皮炎治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：
特應(yīng)性皮炎病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作，像成人患病周期至少一年，青少年至少半年，2歲及以上患者至少3個(gè)月。
所以，藥物療效的評(píng)估時(shí)間也需要延長(zhǎng)。全身治療藥物給藥周期最短3個(gè)月，外用治療藥物給藥周期最短1個(gè)月，對(duì)長(zhǎng)期療效維持?jǐn)?shù)據(jù)至少需52周。
也就是說(shuō)，按照最新的指導(dǎo)原則，CM310需要補(bǔ)充52周的數(shù)據(jù)才能申請(qǐng)上市。
如今靴子落地，在會(huì)議紀(jì)要中，康諾亞也表示臨床試驗(yàn)的觀察時(shí)間可能要延長(zhǎng)到52周，預(yù)計(jì)到年底前完成52周的臨床試驗(yàn)觀察。
這并不意味著CM310臨床失敗，但按照當(dāng)前的情況來(lái)看，CM310的上市時(shí)間最快也要到2024年了。在唯快不破的創(chuàng)新藥世界中，這一年的時(shí)間差必然會(huì)給CM310的帶來(lái)一定的影響。
在這一消息的影響下，截至5月29日收盤(pán)，康諾亞股價(jià)跌幅暴跌24.46%。
當(dāng)然，康諾亞股價(jià)大跌，是否只是受到上述消息影響不得而知。畢竟，其上市節(jié)奏延期的消息，只是通過(guò)小范圍交流會(huì)的形式流出。
換句話說(shuō)，在該交流會(huì)上，康諾亞究竟透露了哪些消息，只有少數(shù)人知情。
/ 03 / 必須適應(yīng)的新時(shí)代
不管CM310命運(yùn)最終如何，其臨床“加鐘”現(xiàn)象都值得我們關(guān)注。
本質(zhì)上，其根源在于：
監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于創(chuàng)新藥的審評(píng)已進(jìn)入新時(shí)代，而藥企的臨床設(shè)計(jì)卻未做到與時(shí)俱進(jìn)，導(dǎo)致上市節(jié)奏與市場(chǎng)預(yù)期發(fā)生變化。
過(guò)去幾年，隨著創(chuàng)新藥生態(tài)逐步繁榮，監(jiān)管的態(tài)度也在與海外接軌，出臺(tái)一系列合理的舉措，希望挑選出療效、安全性最優(yōu)的藥物。
在這一背景下，如果藥企的還站在原地，以落后標(biāo)準(zhǔn)要求自己，那么藥物上市遇阻，自然成了意料之中的事情。
通過(guò)CM310的遭遇，我們能更清晰地感受到監(jiān)管的態(tài)度，這無(wú)疑值得藥企警醒。當(dāng)然，沒(méi)有跟上節(jié)奏的后果，不一定只在上市緩解遭遇挑戰(zhàn)，也在臨床環(huán)節(jié)也可能會(huì)不斷遇阻。
就在十天前，18A上市公司康寧杰瑞發(fā)布公告表示，由于總生存期（OS）暫未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，其臨床試驗(yàn)KN046-301近期未能成功完成揭盲。
剔除陰謀論，康寧杰瑞的遭遇未嘗不是臨床沒(méi)有跟上監(jiān)管節(jié)奏的鍋。
雖然肺癌領(lǐng)域PD-（L）1已經(jīng)是當(dāng)仁不讓的一線療法，但公司并未及時(shí)作出調(diào)整，導(dǎo)致臨床不斷受到干擾，一再延期，最終引發(fā)血案：
短短4個(gè)交易日，康寧杰瑞股價(jià)接近腰斬。
面對(duì)監(jiān)管要求的不斷變化，創(chuàng)新藥企想擁有更多的確定性，又該怎么做？
答案或許是，從藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初開(kāi)始，就以FDA的最高標(biāo)準(zhǔn)要求自己，以不變應(yīng)萬(wàn)變。