文|動脈網(wǎng)
脈沖電場消融（不可逆電穿孔IRE），正在成為腫瘤微創(chuàng)治療的一個全新選擇。
因其組織選擇性、非熱、安全等優(yōu)勢， 脈沖電場消融不僅可在傳統(tǒng)的腫瘤消融適應癥范圍內實現(xiàn)更佳的即刻消融率、更低的遠期復發(fā)率，還能突破傳統(tǒng)冷熱消融難以踏足的“消融禁區(qū)”——近肝門區(qū)、膽囊膽管、胰腺、輸尿管的腫瘤，為局部晚期癌癥患者的生命及生存質量“保駕護航”。
自2015年由美國AngioDynamics研發(fā)的全球首款腫瘤陡脈沖治療儀在國內獲批后，作為一項創(chuàng)新技術，脈沖電場消融在臨床腫瘤治療上展現(xiàn)出較大的優(yōu)勢，逐步進入國內多家三甲醫(yī)院。我國腫瘤陡脈沖治療儀市場，從最初的進口廠家一枝獨秀發(fā)展到如今國產(chǎn)創(chuàng)新企業(yè)群雄逐鹿；陡脈沖治療儀適應癥，也從惡性腫瘤拓展到良性結節(jié)、COPD等，目標市場不斷擴容。
隨著2021年首款國產(chǎn)陡脈沖治療儀獲批，腫瘤脈沖電場消融市場國產(chǎn)創(chuàng)新消息不斷。國產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)邁過了技術的門檻，走到了商業(yè)化的“大門”前。在疫情余波過去后，放眼未來，國產(chǎn)企業(yè)將如何搶占市場、脈沖電場消融市場又將發(fā)生怎樣的變化呢？
傳統(tǒng)消融三大弊端限制推廣，脈沖電場消融以其組織選擇性、常溫等優(yōu)勢突破消融禁區(qū)
隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展，消融已成為外科手術、化療、放療之外的重要治療手段。
2022年我國共開展了約30萬例腫瘤消融手術，其中射頻消融和微波消融約占80%，冷凍消融占比約10%。但相較于歐美地區(qū)超300萬例的腫瘤消融手術，基于中國龐大的腫瘤患者數(shù)量，國內市場還有很大的發(fā)展空間。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計分析，2021年中國腫瘤消融市場規(guī)模為39.2億元，預計到2025年將增長至112.2億元。
傳統(tǒng)腫瘤消融術治療不徹底、術后易復發(fā)，一直是限制消融術式推廣的一大因素。據(jù)睿笛生物創(chuàng)始人陳新華介紹： “傳統(tǒng)冷熱消融存在三大問題，一是‘一視同仁’，可能無差別損毀人體正常組織，醫(yī)師在消融過程中為避免損傷血管而不敢大膽貼靠，可能造成漏點；二是大血管的血流有熱沉效應，會帶走冷熱消融區(qū)域的溫度，導致核心區(qū)無法達到預定溫度，消融不徹底；三是消融邊界不清晰，消融形成的焦痂限制能量的均勻分布。”
與傳統(tǒng)的射頻、冷凍、激光等消融手段不同，脈沖電場消融具有較高的 組織選擇性，在消融過程中不破壞人體正常的組織器官，且消融邊界清晰。同時，脈沖電場消融屬于 非熱消融，消融過程不產(chǎn)熱，安全性較高，能用于治療其他冷熱消融手段無法觸及的“禁區(qū)”。
遠山醫(yī)療臨床負責人薛志孝提到：“ 射頻消融是通過直接高溫損傷和凝固性壞死誘導細胞死亡。而脈沖電場消融引發(fā)的是細胞焦亡，使細胞膜形成不可逆的穿透性損傷，同時脈沖電場消融能重塑人體免疫微環(huán)境，患者術后產(chǎn)生腫瘤抗體，長期預后更好?！?/p>
目前脈沖電場消融可用于肝、肺、腎、胰腺、前列腺以及其他實體腫瘤，在高效治療病灶的同時保留正常組織器官，且可重復性好，癌癥患者在接受脈沖電場消融治療后，仍可再次采取脈沖電場消融或其他手段治療。再者，脈沖電場消融還有望聯(lián)合免疫治療，解決其響應率低、實體腫瘤治療效果差等問題，實現(xiàn)“1+1＞2”的治療效果。
近年來，脈沖電場消融的臨床證據(jù)在不斷豐富，相關臨床指南也在陸續(xù)推出。據(jù)《影像學引導下不可逆電穿孔消融治療肝臟惡性腫瘤專家共識（2022版）》， 對直徑≤3cm且靠近肝門部等重要結構的肝臟腫瘤，IRE可作為治療首選。對原發(fā)性肝癌可采用IRE或其他消融方式進行原位消融；對多發(fā)肝轉移癌，推薦以IRE聯(lián)合靶向、化學治療或免疫治療。
再如對“癌癥之王”胰腺癌的治療，胰腺癌發(fā)病隱匿且早期無典型癥狀，但疾病進展迅速、預后較差，超80%的胰腺癌患者都因發(fā)現(xiàn)較晚失去了根治性手術機會，患者5年內生存率不足10%。脈沖電場消融技術在胰腺癌治療領域實現(xiàn)了優(yōu)異的臨床表現(xiàn)。在荷蘭阿姆斯特丹腫瘤中心開展的 PANFIRE I/II 期臨床研究中，脈沖電場治療后局部進展期胰腺癌患者的中位無事件生存期8個月，中位局部進展時間2個月，治療后中位生存期11個月。
在《胰腺癌診療指南（2022年版）》中提到，對局部晚期不可切除胰腺癌的患者，在行外科治療時可采用放療、IRE等方式對腫瘤進行局部治療，達到增加局部控制率、緩解疼痛的作用。
除腫瘤治療外，脈沖電場消融技術還可用于房顫治療，但這兩個領域的技術難點不同。 在房顫消融中，能量在兩個脈沖電極間起作用，做到肺靜脈隔離即可；而在腫瘤消融中，兩個電極間的脈沖能量必須連續(xù)且完整，如果有未覆蓋的間斷處，便可能使腫瘤細胞殘留。因此，陡脈沖治療儀開發(fā)難度較大，除脈沖能量的設計外，還要考慮到操作的難度、消融區(qū)域的劃分等。
目前我國共有三款陡脈沖治療系統(tǒng)獲批，分別是一款進口產(chǎn)品和兩款國產(chǎn)產(chǎn)品。AngioDynamics的NanoKnife陡脈沖治療儀在2012年獲FDA批準、2015年獲國家藥監(jiān)局批準，近年來陸續(xù)用于國內外臨床，基于其先發(fā)優(yōu)勢，在我國腫瘤脈沖電場消融市場中占比領先。
我國獲批的陡脈沖治療儀（數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局）
一枝獨秀已成過去式，三大因素制約脈沖電場消融大規(guī)模應用
脈沖電場消融在國內已發(fā)展近8年，但目前在腫瘤消融手術中占比仍不足1%。據(jù)行業(yè)人士介紹，在2022年全國約30萬例腫瘤消融手術中，脈沖電場消融的手術量大概在2、3千例左右。
此前長期的進口品牌一枝獨秀及2年疫情期，在一定程度上放緩了技術的推廣。同時，綜合來看，主要是產(chǎn)品價格、術式操作、臨床教育等影響了其大規(guī)模的臨床應用。
● 穿刺布針難度較大，脈沖電場消融手術仍需全麻
從臨床層面，脈沖電場消融手術中穿刺操作難度較大，要將多根脈沖電極精準“插入”腫瘤周邊。 脈沖電場消融雖為常溫消融技術，但以過多脈沖電場消融時，臨近電極針組織可發(fā)生凝固性壞死，因此要合理選擇消融參數(shù)并避免對同一區(qū)域進行多次消融，以預防熱損傷。
同時，由于脈沖電場消融時產(chǎn)生高壓電脈沖，可能引發(fā)患者心率、血壓升高，因此 脈沖電場消融手術仍需全麻，需要復合手術室及多學科團隊，一般是介入科和麻醉科配合、專業(yè)的工程師跟臺，以保證手術的順利完成。出于脈沖電場消融手術的開展條件，目前主要是在大三甲醫(yī)院或大型的腫瘤?？漆t(yī)院開展。
● 進口脈沖電場消融設備采購價高，患者收費較高
國際巨頭已率先布局腫瘤消融，臨床證據(jù)充分，如美敦力和波士頓科學在射頻消融、強生在冷凍消融領域實現(xiàn)領先，同時國產(chǎn)品牌迅速發(fā)展，搭建本土供應鏈，以降低設備成本價及售價。目前，射頻、微波、冷凍消融已陸續(xù)納入各省市醫(yī)保。
相比之下，脈沖電場消融技術作為后入局者，雖已在部分省市有收費編碼，但尚未大規(guī)模進入醫(yī)保。同時，進口產(chǎn)品售價高，AngioDynamics的納米刀主機價格仍然在700萬-1000萬左右，耗材價格也居高不下，一定程度上影響了市場推廣，目前僅進入部分三甲醫(yī)院。多數(shù)需要創(chuàng)新技術的醫(yī)院，因設備和耗材的高價“望而卻步”，大部分有治療需求的患者，也因高昂的手術費用被“拒之門外”。
此外，因AngioDynamics將發(fā)展重心放在歐美地區(qū)，未在國內建立分公司，短期內主機、耗材售價也難以降低。
● 臨床教育不足，專業(yè)培訓待加強
國家衛(wèi)健委印發(fā)《國家限制類技術目錄（2022年版）》，腫瘤消融治療技術仍屬限制類技術，對醫(yī)療機構的服務能力、人員水平有較高的專業(yè)要求。當前的消融醫(yī)生主要來自介入、影像、腫瘤內科等非手術科室，還需進行專業(yè)的手術培訓。
同時，脈沖電場消融手術主要是在醫(yī)院介入科開展，但腫瘤患者一般會在腫瘤科問診，這涉及到臨床醫(yī)生的協(xié)作問題，也與院內腫瘤MDT（多學科協(xié)作診療）模式的搭建相關。
以上問題關系到脈沖電場消融技術的臨床教育和市場推廣問題，而 率先入局的AngioDynamics是通過代理商在國內進行銷售，臨床教育、醫(yī)師培訓、技術服務等方面有缺失。一位行業(yè)人士透露，“就在去年都還有很多三甲醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生不知道脈沖電場消融這項技術”。
國產(chǎn)廠商探索消融參數(shù)、局麻手術、智能化操作，進一步拓展脈沖電場消融適應癥
隨著遠山醫(yī)療、諾生醫(yī)療的陡脈沖治療儀獲NMPA批準，賽諾微的產(chǎn)品獲CE認證，睿笛生物、洲瓴醫(yī)療、伽奈維醫(yī)療、三春暉醫(yī)療、邁微醫(yī)療、澍能醫(yī)療等國產(chǎn)廠商進入到腫瘤脈沖電場消融市場，資本也持續(xù)看好該領域的發(fā)展，近年來發(fā)生過多筆過億融資。針對以上問題，國產(chǎn)廠商也提出了解決方案。
針對脈沖電場消融術中需全麻的問題，部分企業(yè)（如遠山醫(yī)療）是通過 對脈沖能量的改進，加快脈沖發(fā)放頻率，以實現(xiàn)單針消融更大領域。但目前也并不能保證所有的腫瘤消融手術都可在局麻狀態(tài)下進行，需要對適應癥做嚴格的限定。
部分企業(yè)（如睿笛生物）是采用納秒脈沖技術，納秒脈沖電場技術以納秒級的脈寬、超10KV/cm的場強，可實現(xiàn)細胞內超電穿孔，不僅可使細胞膜發(fā)生不可逆電穿孔，還會讓細胞核、線粒體出現(xiàn)功能性變化，并誘導細胞凋亡。 納秒脈沖電場消融可在提高電場強度的同時縮短脈沖寬度，從而縮短電場作用時間，避免發(fā)生肌顫。
今年4月，在北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心開展了全球首例局麻下的“微納刀”肝癌消融手術，整個消融過程歷時15分鐘，且術中患者未使用任何肌松劑。
針對脈沖電場消融術前期操作不夠便捷的問題，陡脈沖治療設備在輔助方式上進行迭代升級，如配備手術計劃系統(tǒng)，可通過對治療狀態(tài)的監(jiān)測，自動調節(jié)消融參數(shù)，并提示醫(yī)生進行消融操作。 脈沖能量的參數(shù)直接關系到治療效果，但目前最佳的消融參數(shù)組合尚不明確，需要國產(chǎn)廠商在臨床進一步探索。有企業(yè)明確提到：“治療參數(shù)要標準化，不要讓醫(yī)師自行探索?！?/p>
同時，內鏡下的脈沖電場腫瘤消融術也是一種新的技術方向，可聚焦脈沖電場能量，同時降低手術難度。如睿笛生物研發(fā)內鏡納秒脈沖系統(tǒng)，和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院蔣天安主任超聲團隊合作，在胰腺癌精準診治儀器研究上取得突破進展。
目前，國內外廠商還在逐步拓展脈沖電場消融適應癥，同時豐富臨床證據(jù)。AngioDynamics開展DIRECT研究，評估IRE技術治療III期胰腺癌的有效性；與SUO-CTC合作發(fā)起的RESERVE研究，評估NanoKnife系統(tǒng)作為前列腺癌患者局部治療選擇的使用。
除胰腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌外，國內企業(yè)還將脈沖電場消融用于治療前列腺結節(jié)、COPD等領域。隨著臨床的應用驗證、數(shù)據(jù)積累，脈沖電場消融的適應癥范圍將會進一步明確，從而找到優(yōu)勢領域。
業(yè)內參與者普遍認為， 脈沖電場消融的未來不僅限于大三甲醫(yī)院或國家級的醫(yī)學中心，地市級的三甲醫(yī)院只要有相應的設備和人員就可以開展手術，在基層醫(yī)院的普及應用也只是時間問題。通過系統(tǒng)性的培訓，加上手術計劃系統(tǒng)的啟用，無疑也將推動脈沖電場消融技術在各級醫(yī)院的廣泛應用。
在價格、智能化、臨床教育等多方發(fā)力，推動脈沖電場消融技術下沉
近年來，基層開展腫瘤消融手術的條件也在逐漸成熟。國家衛(wèi)健委公布全國首批腫瘤微創(chuàng)介入（肝癌、肺癌）建設中心遴選結果，共有301家醫(yī)院入選，涵蓋超一線城市的縣級醫(yī)院。
同時，國家層面也放寬了對開展腫瘤消融手術醫(yī)師的要求，在2017年版的《腫瘤消融治療技術管理規(guī)范》中提到，開展腫瘤消融治療技術的醫(yī)師需有5年以上腫瘤診療臨床工作經(jīng)驗，取得副主任醫(yī)師及以上專業(yè)技術職務任職資格，而在2022版的《規(guī)范》中提到需取得5年以上主治醫(yī)師及以上專業(yè)技術職務任職資格即可。
脈沖電場消融作為腫瘤消融領域相對較新的一項微創(chuàng)技術，面向中國龐大的患者群體及背后不斷擴張的目標市場，要實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化落地，離不開緊抓臨床需求和市場發(fā)展的底層邏輯。綜合來看，脈沖電場消融技術在以下4個方面擁有獨特的優(yōu)勢：
1、 患者治療獲益：通過脈沖電場消融治療，患者近期獲益（如術中零出血、手術門診化）和遠期獲益（如并發(fā)癥減少、遠期生存率高等）程度高。
2、 技術痛點解決：突破傳統(tǒng)腫瘤消融無法達到的“禁區(qū)”，實現(xiàn)更安全、精準的常溫微創(chuàng)消融治療。
3、 醫(yī)生自我實現(xiàn)：在脈沖電場消融領域，我國開展了多種適應癥、技術的首例臨床應用。通過創(chuàng)新的脈沖電場消融術式，臨床專家實現(xiàn)在技術和行業(yè)地位上的提升；通過對創(chuàng)新技術的精進，中青年骨干醫(yī)生和區(qū)域性專家實現(xiàn)操作水平的“彎道超車”；基層醫(yī)生也可以掌握介入治療的技能，提升基層醫(yī)療水平。
4、 醫(yī)療支出：政策端發(fā)力保護創(chuàng)新醫(yī)療器械不納入集采，對確有循證數(shù)據(jù)能夠降低并發(fā)癥、提高診療效率的醫(yī)療器械給予鼓勵支持。分級診療的全面實施為國產(chǎn)脈沖電場治療設備帶來更多機會，兩票制的落實將進一步推動行業(yè)內并購轉型，產(chǎn)業(yè)結構不斷升級。醫(yī)保支付政策的改革，也推動脈沖電場的系統(tǒng)解決方案向著器械產(chǎn)品定制化和高附加值的方向發(fā)展。
國產(chǎn)創(chuàng)新是我國醫(yī)療器械領域不變的主題，而脈沖電場消融技術是我國少有的能與國際巨頭同步競爭的賽道之一。未來，國產(chǎn)廠商還需從多方面發(fā)力——1、 推動市場準入，加快脈沖電場技術在更多省市的臨床收費與醫(yī)保工作；2、 加強市場教育、醫(yī)師培訓，通過專家?guī)Ы獭⑴嘤柊?、論壇等宣傳脈沖電場消融技術，培養(yǎng)更多能開展手術的醫(yī)師，加強臨床認知；3、 降低手術價格，國產(chǎn)廠商通過自主創(chuàng)新、本土化生產(chǎn)，降低設備及耗材價格，從而降低手術費用，讓更多患者受益。
