文|動脈網(wǎng)
脈沖電場消融（不可逆電穿孔IRE），正在成為腫瘤微創(chuàng)治療的一個全新選擇。
因其組織選擇性、非熱、安全等優(yōu)勢， 脈沖電場消融不僅可在傳統(tǒng)的腫瘤消融適應(yīng)癥范圍內(nèi)實現(xiàn)更佳的即刻消融率、更低的遠期復(fù)發(fā)率，還能突破傳統(tǒng)冷熱消融難以踏足的“消融禁區(qū)”——近肝門區(qū)、膽囊膽管、胰腺、輸尿管的腫瘤，為局部晚期癌癥患者的生命及生存質(zhì)量“保駕護航”。
自2015年由美國AngioDynamics研發(fā)的全球首款腫瘤陡脈沖治療儀在國內(nèi)獲批后，作為一項創(chuàng)新技術(shù)，脈沖電場消融在臨床腫瘤治療上展現(xiàn)出較大的優(yōu)勢，逐步進入國內(nèi)多家三甲醫(yī)院。我國腫瘤陡脈沖治療儀市場，從最初的進口廠家一枝獨秀發(fā)展到如今國產(chǎn)創(chuàng)新企業(yè)群雄逐鹿；陡脈沖治療儀適應(yīng)癥，也從惡性腫瘤拓展到良性結(jié)節(jié)、COPD等，目標市場不斷擴容。
隨著2021年首款國產(chǎn)陡脈沖治療儀獲批，腫瘤脈沖電場消融市場國產(chǎn)創(chuàng)新消息不斷。國產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)邁過了技術(shù)的門檻，走到了商業(yè)化的“大門”前。在疫情余波過去后，放眼未來，國產(chǎn)企業(yè)將如何搶占市場、脈沖電場消融市場又將發(fā)生怎樣的變化呢？
傳統(tǒng)消融三大弊端限制推廣，脈沖電場消融以其組織選擇性、常溫等優(yōu)勢突破消融禁區(qū)
隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，消融已成為外科手術(shù)、化療、放療之外的重要治療手段。
2022年我國共開展了約30萬例腫瘤消融手術(shù)，其中射頻消融和微波消融約占80%，冷凍消融占比約10%。但相較于歐美地區(qū)超300萬例的腫瘤消融手術(shù)，基于中國龐大的腫瘤患者數(shù)量，國內(nèi)市場還有很大的發(fā)展空間。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計分析，2021年中國腫瘤消融市場規(guī)模為39.2億元，預(yù)計到2025年將增長至112.2億元。
傳統(tǒng)腫瘤消融術(shù)治療不徹底、術(shù)后易復(fù)發(fā)，一直是限制消融術(shù)式推廣的一大因素。據(jù)睿笛生物創(chuàng)始人陳新華介紹： “傳統(tǒng)冷熱消融存在三大問題，一是‘一視同仁’，可能無差別損毀人體正常組織，醫(yī)師在消融過程中為避免損傷血管而不敢大膽貼靠，可能造成漏點；二是大血管的血流有熱沉效應(yīng)，會帶走冷熱消融區(qū)域的溫度，導(dǎo)致核心區(qū)無法達到預(yù)定溫度，消融不徹底；三是消融邊界不清晰，消融形成的焦痂限制能量的均勻分布?！?/p>
與傳統(tǒng)的射頻、冷凍、激光等消融手段不同，脈沖電場消融具有較高的 組織選擇性，在消融過程中不破壞人體正常的組織器官，且消融邊界清晰。同時，脈沖電場消融屬于 非熱消融，消融過程不產(chǎn)熱，安全性較高，能用于治療其他冷熱消融手段無法觸及的“禁區(qū)”。
遠山醫(yī)療臨床負責(zé)人薛志孝提到：“ 射頻消融是通過直接高溫損傷和凝固性壞死誘導(dǎo)細胞死亡。而脈沖電場消融引發(fā)的是細胞焦亡，使細胞膜形成不可逆的穿透性損傷，同時脈沖電場消融能重塑人體免疫微環(huán)境，患者術(shù)后產(chǎn)生腫瘤抗體，長期預(yù)后更好?！?/p>
目前脈沖電場消融可用于肝、肺、腎、胰腺、前列腺以及其他實體腫瘤，在高效治療病灶的同時保留正常組織器官，且可重復(fù)性好，癌癥患者在接受脈沖電場消融治療后，仍可再次采取脈沖電場消融或其他手段治療。再者，脈沖電場消融還有望聯(lián)合免疫治療，解決其響應(yīng)率低、實體腫瘤治療效果差等問題，實現(xiàn)“1+1＞2”的治療效果。
近年來，脈沖電場消融的臨床證據(jù)在不斷豐富，相關(guān)臨床指南也在陸續(xù)推出。據(jù)《影像學(xué)引導(dǎo)下不可逆電穿孔消融治療肝臟惡性腫瘤專家共識（2022版）》， 對直徑≤3cm且靠近肝門部等重要結(jié)構(gòu)的肝臟腫瘤，IRE可作為治療首選。對原發(fā)性肝癌可采用IRE或其他消融方式進行原位消融；對多發(fā)肝轉(zhuǎn)移癌，推薦以IRE聯(lián)合靶向、化學(xué)治療或免疫治療。
再如對“癌癥之王”胰腺癌的治療，胰腺癌發(fā)病隱匿且早期無典型癥狀，但疾病進展迅速、預(yù)后較差，超80%的胰腺癌患者都因發(fā)現(xiàn)較晚失去了根治性手術(shù)機會，患者5年內(nèi)生存率不足10%。脈沖電場消融技術(shù)在胰腺癌治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了優(yōu)異的臨床表現(xiàn)。在荷蘭阿姆斯特丹腫瘤中心開展的 PANFIRE I/II 期臨床研究中，脈沖電場治療后局部進展期胰腺癌患者的中位無事件生存期8個月，中位局部進展時間2個月，治療后中位生存期11個月。
在《胰腺癌診療指南（2022年版）》中提到，對局部晚期不可切除胰腺癌的患者，在行外科治療時可采用放療、IRE等方式對腫瘤進行局部治療，達到增加局部控制率、緩解疼痛的作用。
除腫瘤治療外，脈沖電場消融技術(shù)還可用于房顫治療，但這兩個領(lǐng)域的技術(shù)難點不同。 在房顫消融中，能量在兩個脈沖電極間起作用，做到肺靜脈隔離即可；而在腫瘤消融中，兩個電極間的脈沖能量必須連續(xù)且完整，如果有未覆蓋的間斷處，便可能使腫瘤細胞殘留。因此，陡脈沖治療儀開發(fā)難度較大，除脈沖能量的設(shè)計外，還要考慮到操作的難度、消融區(qū)域的劃分等。
目前我國共有三款陡脈沖治療系統(tǒng)獲批，分別是一款進口產(chǎn)品和兩款國產(chǎn)產(chǎn)品。AngioDynamics的NanoKnife陡脈沖治療儀在2012年獲FDA批準、2015年獲國家藥監(jiān)局批準，近年來陸續(xù)用于國內(nèi)外臨床，基于其先發(fā)優(yōu)勢，在我國腫瘤脈沖電場消融市場中占比領(lǐng)先。
我國獲批的陡脈沖治療儀（數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局）
一枝獨秀已成過去式，三大因素制約脈沖電場消融大規(guī)模應(yīng)用
脈沖電場消融在國內(nèi)已發(fā)展近8年，但目前在腫瘤消融手術(shù)中占比仍不足1%。據(jù)行業(yè)人士介紹，在2022年全國約30萬例腫瘤消融手術(shù)中，脈沖電場消融的手術(shù)量大概在2、3千例左右。
此前長期的進口品牌一枝獨秀及2年疫情期，在一定程度上放緩了技術(shù)的推廣。同時，綜合來看，主要是產(chǎn)品價格、術(shù)式操作、臨床教育等影響了其大規(guī)模的臨床應(yīng)用。
● 穿刺布針難度較大，脈沖電場消融手術(shù)仍需全麻
從臨床層面，脈沖電場消融手術(shù)中穿刺操作難度較大，要將多根脈沖電極精準“插入”腫瘤周邊。 脈沖電場消融雖為常溫消融技術(shù)，但以過多脈沖電場消融時，臨近電極針組織可發(fā)生凝固性壞死，因此要合理選擇消融參數(shù)并避免對同一區(qū)域進行多次消融，以預(yù)防熱損傷。
同時，由于脈沖電場消融時產(chǎn)生高壓電脈沖，可能引發(fā)患者心率、血壓升高，因此 脈沖電場消融手術(shù)仍需全麻，需要復(fù)合手術(shù)室及多學(xué)科團隊，一般是介入科和麻醉科配合、專業(yè)的工程師跟臺，以保證手術(shù)的順利完成。出于脈沖電場消融手術(shù)的開展條件，目前主要是在大三甲醫(yī)院或大型的腫瘤?？漆t(yī)院開展。
● 進口脈沖電場消融設(shè)備采購價高，患者收費較高
國際巨頭已率先布局腫瘤消融，臨床證據(jù)充分，如美敦力和波士頓科學(xué)在射頻消融、強生在冷凍消融領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)領(lǐng)先，同時國產(chǎn)品牌迅速發(fā)展，搭建本土供應(yīng)鏈，以降低設(shè)備成本價及售價。目前，射頻、微波、冷凍消融已陸續(xù)納入各省市醫(yī)保。
相比之下，脈沖電場消融技術(shù)作為后入局者，雖已在部分省市有收費編碼，但尚未大規(guī)模進入醫(yī)保。同時，進口產(chǎn)品售價高，AngioDynamics的納米刀主機價格仍然在700萬-1000萬左右，耗材價格也居高不下，一定程度上影響了市場推廣，目前僅進入部分三甲醫(yī)院。多數(shù)需要創(chuàng)新技術(shù)的醫(yī)院，因設(shè)備和耗材的高價“望而卻步”，大部分有治療需求的患者，也因高昂的手術(shù)費用被“拒之門外”。
此外，因AngioDynamics將發(fā)展重心放在歐美地區(qū)，未在國內(nèi)建立分公司，短期內(nèi)主機、耗材售價也難以降低。
● 臨床教育不足，專業(yè)培訓(xùn)待加強
國家衛(wèi)健委印發(fā)《國家限制類技術(shù)目錄（2022年版）》，腫瘤消融治療技術(shù)仍屬限制類技術(shù)，對醫(yī)療機構(gòu)的服務(wù)能力、人員水平有較高的專業(yè)要求。當(dāng)前的消融醫(yī)生主要來自介入、影像、腫瘤內(nèi)科等非手術(shù)科室，還需進行專業(yè)的手術(shù)培訓(xùn)。
同時，脈沖電場消融手術(shù)主要是在醫(yī)院介入科開展，但腫瘤患者一般會在腫瘤科問診，這涉及到臨床醫(yī)生的協(xié)作問題，也與院內(nèi)腫瘤MDT（多學(xué)科協(xié)作診療）模式的搭建相關(guān)。
以上問題關(guān)系到脈沖電場消融技術(shù)的臨床教育和市場推廣問題，而 率先入局的AngioDynamics是通過代理商在國內(nèi)進行銷售，臨床教育、醫(yī)師培訓(xùn)、技術(shù)服務(wù)等方面有缺失。一位行業(yè)人士透露，“就在去年都還有很多三甲醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生不知道脈沖電場消融這項技術(shù)”。
國產(chǎn)廠商探索消融參數(shù)、局麻手術(shù)、智能化操作，進一步拓展脈沖電場消融適應(yīng)癥
隨著遠山醫(yī)療、諾生醫(yī)療的陡脈沖治療儀獲NMPA批準，賽諾微的產(chǎn)品獲CE認證，睿笛生物、洲瓴醫(yī)療、伽奈維醫(yī)療、三春暉醫(yī)療、邁微醫(yī)療、澍能醫(yī)療等國產(chǎn)廠商進入到腫瘤脈沖電場消融市場，資本也持續(xù)看好該領(lǐng)域的發(fā)展，近年來發(fā)生過多筆過億融資。針對以上問題，國產(chǎn)廠商也提出了解決方案。
針對脈沖電場消融術(shù)中需全麻的問題，部分企業(yè)（如遠山醫(yī)療）是通過 對脈沖能量的改進，加快脈沖發(fā)放頻率，以實現(xiàn)單針消融更大領(lǐng)域。但目前也并不能保證所有的腫瘤消融手術(shù)都可在局麻狀態(tài)下進行，需要對適應(yīng)癥做嚴格的限定。
部分企業(yè)（如睿笛生物）是采用納秒脈沖技術(shù)，納秒脈沖電場技術(shù)以納秒級的脈寬、超10KV/cm的場強，可實現(xiàn)細胞內(nèi)超電穿孔，不僅可使細胞膜發(fā)生不可逆電穿孔，還會讓細胞核、線粒體出現(xiàn)功能性變化，并誘導(dǎo)細胞凋亡。 納秒脈沖電場消融可在提高電場強度的同時縮短脈沖寬度，從而縮短電場作用時間，避免發(fā)生肌顫。
今年4月，在北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心開展了全球首例局麻下的“微納刀”肝癌消融手術(shù)，整個消融過程歷時15分鐘，且術(shù)中患者未使用任何肌松劑。
針對脈沖電場消融術(shù)前期操作不夠便捷的問題，陡脈沖治療設(shè)備在輔助方式上進行迭代升級，如配備手術(shù)計劃系統(tǒng)，可通過對治療狀態(tài)的監(jiān)測，自動調(diào)節(jié)消融參數(shù)，并提示醫(yī)生進行消融操作。 脈沖能量的參數(shù)直接關(guān)系到治療效果，但目前最佳的消融參數(shù)組合尚不明確，需要國產(chǎn)廠商在臨床進一步探索。有企業(yè)明確提到：“治療參數(shù)要標準化，不要讓醫(yī)師自行探索?！?/p>
同時，內(nèi)鏡下的脈沖電場腫瘤消融術(shù)也是一種新的技術(shù)方向，可聚焦脈沖電場能量，同時降低手術(shù)難度。如睿笛生物研發(fā)內(nèi)鏡納秒脈沖系統(tǒng)，和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院蔣天安主任超聲團隊合作，在胰腺癌精準診治儀器研究上取得突破進展。
目前，國內(nèi)外廠商還在逐步拓展脈沖電場消融適應(yīng)癥，同時豐富臨床證據(jù)。AngioDynamics開展DIRECT研究，評估IRE技術(shù)治療III期胰腺癌的有效性；與SUO-CTC合作發(fā)起的RESERVE研究，評估NanoKnife系統(tǒng)作為前列腺癌患者局部治療選擇的使用。
除胰腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌外，國內(nèi)企業(yè)還將脈沖電場消融用于治療前列腺結(jié)節(jié)、COPD等領(lǐng)域。隨著臨床的應(yīng)用驗證、數(shù)據(jù)積累，脈沖電場消融的適應(yīng)癥范圍將會進一步明確，從而找到優(yōu)勢領(lǐng)域。
業(yè)內(nèi)參與者普遍認為， 脈沖電場消融的未來不僅限于大三甲醫(yī)院或國家級的醫(yī)學(xué)中心，地市級的三甲醫(yī)院只要有相應(yīng)的設(shè)備和人員就可以開展手術(shù)，在基層醫(yī)院的普及應(yīng)用也只是時間問題。通過系統(tǒng)性的培訓(xùn)，加上手術(shù)計劃系統(tǒng)的啟用，無疑也將推動脈沖電場消融技術(shù)在各級醫(yī)院的廣泛應(yīng)用。
在價格、智能化、臨床教育等多方發(fā)力，推動脈沖電場消融技術(shù)下沉
近年來，基層開展腫瘤消融手術(shù)的條件也在逐漸成熟。國家衛(wèi)健委公布全國首批腫瘤微創(chuàng)介入（肝癌、肺癌）建設(shè)中心遴選結(jié)果，共有301家醫(yī)院入選，涵蓋超一線城市的縣級醫(yī)院。
同時，國家層面也放寬了對開展腫瘤消融手術(shù)醫(yī)師的要求，在2017年版的《腫瘤消融治療技術(shù)管理規(guī)范》中提到，開展腫瘤消融治療技術(shù)的醫(yī)師需有5年以上腫瘤診療臨床工作經(jīng)驗，取得副主任醫(yī)師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格，而在2022版的《規(guī)范》中提到需取得5年以上主治醫(yī)師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格即可。
脈沖電場消融作為腫瘤消融領(lǐng)域相對較新的一項微創(chuàng)技術(shù)，面向中國龐大的患者群體及背后不斷擴張的目標市場，要實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化落地，離不開緊抓臨床需求和市場發(fā)展的底層邏輯。綜合來看，脈沖電場消融技術(shù)在以下4個方面擁有獨特的優(yōu)勢：
1、 患者治療獲益：通過脈沖電場消融治療，患者近期獲益（如術(shù)中零出血、手術(shù)門診化）和遠期獲益（如并發(fā)癥減少、遠期生存率高等）程度高。
2、 技術(shù)痛點解決：突破傳統(tǒng)腫瘤消融無法達到的“禁區(qū)”，實現(xiàn)更安全、精準的常溫微創(chuàng)消融治療。
3、 醫(yī)生自我實現(xiàn)：在脈沖電場消融領(lǐng)域，我國開展了多種適應(yīng)癥、技術(shù)的首例臨床應(yīng)用。通過創(chuàng)新的脈沖電場消融術(shù)式，臨床專家實現(xiàn)在技術(shù)和行業(yè)地位上的提升；通過對創(chuàng)新技術(shù)的精進，中青年骨干醫(yī)生和區(qū)域性專家實現(xiàn)操作水平的“彎道超車”；基層醫(yī)生也可以掌握介入治療的技能，提升基層醫(yī)療水平。
4、 醫(yī)療支出：政策端發(fā)力保護創(chuàng)新醫(yī)療器械不納入集采，對確有循證數(shù)據(jù)能夠降低并發(fā)癥、提高診療效率的醫(yī)療器械給予鼓勵支持。分級診療的全面實施為國產(chǎn)脈沖電場治療設(shè)備帶來更多機會，兩票制的落實將進一步推動行業(yè)內(nèi)并購轉(zhuǎn)型，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)不斷升級。醫(yī)保支付政策的改革，也推動脈沖電場的系統(tǒng)解決方案向著器械產(chǎn)品定制化和高附加值的方向發(fā)展。
國產(chǎn)創(chuàng)新是我國醫(yī)療器械領(lǐng)域不變的主題，而脈沖電場消融技術(shù)是我國少有的能與國際巨頭同步競爭的賽道之一。未來，國產(chǎn)廠商還需從多方面發(fā)力——1、 推動市場準入，加快脈沖電場技術(shù)在更多省市的臨床收費與醫(yī)保工作；2、 加強市場教育、醫(yī)師培訓(xùn)，通過專家?guī)Ы?、培?xùn)班、論壇等宣傳脈沖電場消融技術(shù)，培養(yǎng)更多能開展手術(shù)的醫(yī)師，加強臨床認知；3、 降低手術(shù)價格，國產(chǎn)廠商通過自主創(chuàng)新、本土化生產(chǎn)，降低設(shè)備及耗材價格，從而降低手術(shù)費用，讓更多患者受益。