文|氨基觀察
中國(guó)創(chuàng)新藥企們集結(jié)在新的十字路口，對(duì)減肥藥市場(chǎng)發(fā)起總攻。
他們之中，既有信達(dá)生物這樣被稱之為bioPharma的信達(dá)生物，也有恒瑞醫(yī)藥等中國(guó)資歷最老的藥廠，甚至還有剛剛成立不久的“年輕人”，比如圣諾醫(yī)藥。
6月5日，圣諾醫(yī)藥了公布siRNA藥物STP705，用于成人腹部減脂醫(yī)學(xué)美容治療的 I期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)。
一直以來(lái)，siRNA主要在各類腫瘤、心血管疾病和代謝類疾病中展開(kāi)探索，在醫(yī)美領(lǐng)域的應(yīng)用可以說(shuō)是別開(kāi)生面。
這也由此反映出，入局者們?cè)诟鱾€(gè)層面展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)。
這或許也意味著，減肥藥的創(chuàng)新浪潮會(huì)持續(xù)很久。它不會(huì)一蹴而就，而是由多個(gè)小浪潮逐步向前，最終構(gòu)成一個(gè)完整的大浪潮。
不同企業(yè)契機(jī)不相同，命運(yùn)也不會(huì)完全相似。正如siRNA在減肥領(lǐng)域的新探索一樣，目前還沒(méi)有人知道它的未來(lái)會(huì)走向何方。
01 精準(zhǔn)高效的減脂藥物
小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA），是一種具有20-25個(gè)核苷酸的雙鏈RNA，能干擾沉默mRNA翻譯，從而阻止目標(biāo)蛋白產(chǎn)生。
圣諾醫(yī)藥的STP705，可以同時(shí)沉默TGF-β1和COX-2兩種基因。
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和環(huán)加氧酯酶-2（COX-2）都是在癌癥中有重要作用的細(xì)胞因子，TGF-β1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增值、分化和凋亡，COX-2會(huì)促進(jìn)炎癥和增殖介質(zhì)發(fā)生。
二者可以相互調(diào)節(jié)。COX-2表達(dá)量的減少，會(huì)抑制TGF-β1激活通路；TGF-β1基因被沉默時(shí)，COX-2表達(dá)水平也下降。
一開(kāi)始，STP705的應(yīng)用領(lǐng)域是腫瘤，不過(guò)后來(lái)被擴(kuò)展到了增生性瘢痕（HS）的治療。
因?yàn)門(mén)GF-β1也被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞纖維化有關(guān)。在TGF-β1過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)促進(jìn)膠原蛋白表達(dá)，不能被體內(nèi)的膠原酶及時(shí)降解，造成膠原蛋白堆積，從而產(chǎn)生細(xì)胞纖維化，最終誘導(dǎo)疤痕的增生。
在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，STP705在沉默TGF-β1和COX2時(shí)，似乎能減少更多的膠原蛋白表達(dá)，明顯降低了膠原蛋白的沉積。
也正是這項(xiàng)研究成果，啟發(fā)了STP705在減肥領(lǐng)的使用，因?yàn)榉逝值闹饕卣髦痪褪悄z原蛋白在脂肪組織中的沉積。
理論上，通過(guò)局部注射，將STP705注入到脂肪組織細(xì)胞中，TGF-β1和COX2基因被沉默，細(xì)胞中膠原蛋白的表達(dá)減少，膠原酶的降解作用效果增加，就可以起到減脂作用。
與當(dāng)前火熱的多肽類藥物相比，STP705提供了另一種減肥的方式。或許，小核酸藥物具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
siRNA藥物的靶向方式為堿基配對(duì)，不需要特異性識(shí)別大分子蛋白的空間結(jié)構(gòu)和氨基酸序列，結(jié)合效率高。
根據(jù)研究者的評(píng)估，隨機(jī)設(shè)計(jì)的siRNA有11%~18%的機(jī)率可達(dá)到90%~95%的沉默效果，58%-78%的機(jī)率能達(dá)到50%的沉默效果。
同時(shí)這種堿基配對(duì)的方式只能沉默同源基因，對(duì)無(wú)關(guān)基因沒(méi)有影響。在siRNA序列中配對(duì)的19~21nt中僅需改變一個(gè)核苷酸，就可使該siRNA消除靶基因的沉默效應(yīng)。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，與多肽或抗體類藥物相比，siRNA藥物STP705更加精準(zhǔn)高效，并且還有產(chǎn)業(yè)化和依從性層面的優(yōu)勢(shì)。
02 產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢(shì)與高依從性
當(dāng)前大火的司美格魯肽是多肽類藥物，一直都受到產(chǎn)能不足的限制。
因?yàn)槎嚯念愃幬锷a(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)，而且合成過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)對(duì)多肽的化學(xué)和物理穩(wěn)定性都會(huì)產(chǎn)生影響，甚至可能會(huì)影響產(chǎn)品的免疫原性。因此，對(duì)純化的要求更高，在制造過(guò)程中，下游加工占總成本的很大一部分。
siRNA藥物在合成工藝上比較簡(jiǎn)單，使用化學(xué)合成的方法總制備時(shí)間為4-14天，且不涉及表達(dá)與純化過(guò)程，與多肽類藥物相比生產(chǎn)成本低。
而依從性方面，GLP-1藥物雖然最新的研發(fā)結(jié)果已經(jīng)到口服階段，但目前獲批上市的還是注射劑類藥物，且需要每周注射一次。
siRNA受惠于基因沉默的機(jī)理，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)能長(zhǎng)期具有活性，給藥間隔時(shí)間都較長(zhǎng)。
目前已經(jīng)上市的幾款siRNA給藥間隔都在20天以上，其中最長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔為3個(gè)月。
臨床試驗(yàn)時(shí)，STP705的注射間隔為28天。
而Alnylam在研的INHBE通過(guò)肝臟IKARIA技術(shù)平臺(tái)，將擁有更長(zhǎng)的活性半衰期，具有每年給藥1次的潛力。
毫無(wú)疑問(wèn)的，比起需要頻繁給藥的GLP-1藥物，siRNA藥物的患者依從性會(huì)更好，畢竟一針注射劑就可以使用一個(gè)月。
顯而易見(jiàn)的一點(diǎn)是，在生產(chǎn)效率、成本和患者依從性上，siRNA藥物明顯優(yōu)于多肽類藥物。
當(dāng)然，上述潛在優(yōu)勢(shì)都是理論可能，一切還需要探索者們用臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明自己。
03 剛剛起步的快捷通道
從藥物的機(jī)制來(lái)講，siRNA具有明顯優(yōu)勢(shì)，不過(guò)臨床表現(xiàn)還未有定論。
圣諾醫(yī)藥公布的Ⅰ期臨床結(jié)果，只證明了在6位受試者（42個(gè)組織樣本）中沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良事件，且顯示出脂肪重塑的組織學(xué)證據(jù)，具體的減重效果尚無(wú)數(shù)據(jù)公布。
不僅STP705如此，siRNA藥物的領(lǐng)頭羊Alnylam對(duì)siRNA在肥胖領(lǐng)域的應(yīng)用也尚處于臨床前研究階段。
Alnylam雖然發(fā)現(xiàn)INHBE基因的罕見(jiàn)突變可以用于減肥，但還沒(méi)有找到合適的siRNA化合物形態(tài)。
siRNA藥物在減肥領(lǐng)域進(jìn)展緩慢與其性質(zhì)有關(guān)。
siRNA藥物的作用位點(diǎn)是細(xì)胞質(zhì)，但其本身?yè)碛胸?fù)電荷，無(wú)法自主的穿過(guò)生物膜，只能通過(guò)胞吞作用發(fā)揮機(jī)制。在胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，siRNA會(huì)被送入溶酶體中降解，這大大限制了siRNA的藥物效應(yīng)。
除了進(jìn)入細(xì)胞困難，siRNA通過(guò)靜脈注射全身給藥也受到限制，因?yàn)榉肿恿啃。谘獫{中的半衰期只有5-10分鐘，siRNA必須通過(guò)修飾和載體的保護(hù)才能送達(dá)目標(biāo)組織，而目前的遞送載體大多會(huì)被肝臟和腎臟阻攔。
所以siRNA藥物靶點(diǎn)仍主要局限于肝臟和腎臟中，尤其是在降脂降壓等慢性病領(lǐng)域。適應(yīng)癥更多集中在遺傳病、罕見(jiàn)病以及個(gè)別肝臟相關(guān)慢性疾病，覆蓋患者群體規(guī)模較小。
在減肥領(lǐng)域，siRNA藥物的發(fā)展才剛剛起步。
STP705能進(jìn)入Ⅰ期臨床，還要?dú)w因于圣諾醫(yī)藥的載體平臺(tái)使用的是多肽納米顆粒（PNP）技術(shù)。
PNP是由人工設(shè)計(jì)和合成的組氨酸和賴氨酸組成。藥物納米顆粒通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，由于內(nèi)含體具有酸性，與弱堿性的組氨酸反應(yīng)溶解，將siRNA釋放到細(xì)胞內(nèi)。
這項(xiàng)技術(shù)原本因?yàn)橹荒苡糜诰植孔⑸浣o藥而不被看好，但對(duì)于腹部脂肪減重而言可以說(shuō)是恰到好處，STP705可以直接注射到下腹部區(qū)域發(fā)揮作用，無(wú)需解決肝臟和腎臟屏障的問(wèn)題。
并且，STP705已經(jīng)在皮膚癌和增生性瘢痕的臨床中展現(xiàn)了一定有效性和安全性，大大提升了成藥的效率。
也正因此，STP705推動(dòng)了小核酸藥物在減肥藥領(lǐng)域的進(jìn)程。但正如上文所說(shuō)，一切都才剛剛開(kāi)始，謎底還有待揭曉。