文|動脈網(wǎng)
底層技術的創(chuàng)新往往能推動多個領域的顛覆，底層技術變革浪潮下將誕生多個風口。
再生醫(yī)學正在創(chuàng)造這樣的變革浪潮。即使在資本寒冬下，再生醫(yī)學三大范疇基因細胞治療、組織工程、再生材料仍然熱度不減。
在資本市場上，CGT領域是中國生物醫(yī)藥領域中最熱門的投資領域；再生材料則是在醫(yī)美領域廣受關注，華東醫(yī)藥、愛美客、長春圣博瑪生物等多家企業(yè)布局了再生醫(yī)美類產(chǎn)品。組織工程領域則是在2023年成為熱門概念，動脈網(wǎng)了解到，2023年上半年，國內多家組織工程企業(yè)完成融資，組織工程人工血管產(chǎn)品成為關注焦點。
實際上，再生醫(yī)學三大領域的火熱是相互關聯(lián)的，近五年來細胞治療的火熱，大量資本和研發(fā)力量投入帶動了國內再生醫(yī)學上游的細胞培養(yǎng)設備、試劑、耗材、工藝的發(fā)展升級，這些技術相應地也為組織工程技術的發(fā)展鋪路。
組織工程技術或許對于業(yè)內人士來說并不新鮮，國家發(fā)改委早在2008年發(fā)布的《高新技術產(chǎn)業(yè)化“十一五”規(guī)劃》中就提出要發(fā)展組織工程產(chǎn)品。海外組織工程奠基企業(yè)Humacyte也在這一領域開展研究超過十年。
為什么這一賽道在今年突然關注度提升？組織工程技術覆蓋面廣，在多個臨床科室發(fā)揮作用，未來將變革哪些市場？動脈網(wǎng)進行了梳理和采訪。
費森尤斯、遠大醫(yī)藥布局，多家企業(yè)聚焦人工血管
先來看看組織工程學是什么？
組織工程學（Tissue engineering），是指利用生物活性物質，通過體外培養(yǎng)或構建的方法，再造或者修復器官及組織的技術。
不同于細胞治療，組織工程是一門結合細胞生物學和材料科學，進行體外或體內組織或器官構建的新興學科。
通俗來理解，組織工程可應用于復制各種組織，如肌肉、骨骼、軟骨、腱、韌帶、人工血管和皮膚；生物人工器官的開發(fā)，如人工胰臟、肝臟、腎臟等；人工血液的開發(fā)；神經(jīng)假體和藥物傳輸?shù)确矫妗?/p>
組織工程的三要素包括種子細胞、支架材料、生長因子。細胞可以分泌各種細胞因子和細胞外基質，最終形成相應的組織或器官，以修復傷口、重建功能。支架材料主要承擔細胞外基質的功能，用于支撐細胞成長為一個完整的組織的框架。培養(yǎng)特定的細胞需要加入特定的細胞因子。
目前，心血管、骨科、口腔領域是組織工程技術應用較為關注的領域。動脈網(wǎng)整理了國內組織工程支架領域的相關融資。
國內組織工程支架領域相關融資（注：數(shù)據(jù)來自公開資料整理，未收錄的企業(yè)歡迎聯(lián)系動脈網(wǎng)，共同探討。）
從現(xiàn)有的企業(yè)分布來看，現(xiàn)階段，人工血管是組織工程技術企業(yè)聚焦的產(chǎn)品。多家組織工程企業(yè)管線中都有人工血管產(chǎn)品。
全球相關醫(yī)療器械企業(yè)也紛紛關注這一賽道。
人工血管是透析患者建立動靜脈瘺的重要耗材。在2018年，血液透析領域企業(yè)費森尤斯就已以1.5億美元收購了Humacyte的部分股份，作為戰(zhàn)略合作的一部分。2021年，費森尤斯延長合作期限，向Humacyte追加2500萬美元的投資。
Humacyte是全球組織工程領域的先行者。Humacyte由耶魯大學院士Laura E. Niklason創(chuàng)立，Laura E. Niklason院士一直致力于研究用生物反應器創(chuàng)造血管和組織。Humacyte的組織工程人工血管產(chǎn)品在2013年開始臨床試驗，近期公布了二期研究的六年結果。
在心腦血管領域頻頻出手投資的遠大醫(yī)藥也以約1億元投資了海外人工血管企業(yè)Xeltis。遠大醫(yī)藥將擁有Xeltis產(chǎn)品在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權利。
目前Xeltis除了研發(fā)人工血管外，同時還在研發(fā)可吸收肺動脈瓣膜Xeltis PV。Xeltis PV由靜電紡絲技術制備，因此其擁有密密麻麻的多孔微結構，正是由于這些多孔微結構存在，使得患者自身的組織能夠快速填充到這些多孔微結構中，并最終形成一個新的天然心臟瓣膜。
不局限于財務投資，兩家企業(yè)還提前鎖定了組織工程相關產(chǎn)品的商業(yè)化權，可見對這一技術的看好。
在國內企業(yè)梯隊中，組織工程領域也有領博生物、柔脈醫(yī)療、海邁醫(yī)療、諾一邁爾等多家企業(yè)布局，多家企業(yè)在上半年獲得融資。
領博生物的在研產(chǎn)品包括生物型小口徑人工血管、生物型大口徑人工血管、人工食管、血管補片，生物組織補片、水凝膠系列產(chǎn)品等約10款組織工程產(chǎn)品。
柔脈醫(yī)療在小口徑組織工程人工血管領域有突破性進展，采用了完全仿生人體組織的技術路線，模仿血管內皮細胞、平滑肌、外膜的三層組成結構，在再生血管領域。除第二代組織工程血管外，柔脈醫(yī)療也在積極布局第三代電子血管技術。作為一個平臺型再生醫(yī)學與人機接口公司，柔脈醫(yī)療已經(jīng)匯集了包括化學、材料、生物醫(yī)學工程、合成生物學、機械、電子、軟件、硬件、芯片、AI算法等領域的跨學科型人才梯隊，未來將突破人源化血管、人源化組織補片、人源化瓣膜、人源化膠原蛋白等全品類再生醫(yī)學產(chǎn)品，并在人體原位監(jiān)測與功能增強方面開發(fā)更多突破性的產(chǎn)品。
海邁醫(yī)療早期專注于開發(fā)和生產(chǎn)同種異體小口徑組織工程血管，適用于慢性腎衰透析血管通路建立、下肢動脈外傷血管替代、下肢動脈粥樣硬化及冠心病搭橋術。
諾一邁爾的產(chǎn)品線涵蓋了靜電紡、3D打印、化學合成等組織工程領域的關鍵技術路線，覆蓋了膜、骨、膠、劑等豐富的產(chǎn)品形態(tài)，延伸到口腔、眼科、耳鼻喉、外科、生殖醫(yī)學、運動醫(yī)學等多個臨床科室。
為什么組織工程企業(yè)在資本層面關注度提升。
華方資本合伙人羅王倩博士曾表示：繼小分子和大分子藥物之后，近年來，活細胞作為一種更為復雜的藥物形式已經(jīng)進入臨床惠及患者。我們相信，隨著多項關鍵技術的突破，對比細胞更為復雜的組織和器官進行體外“復制”即將成為下一階段生物科技研究和投資的熱點之一。
組織工程將顛覆哪些賽道？
從商業(yè)化角度來看，組織工程技術有望改變哪些產(chǎn)品和領域？
首先最接近商業(yè)化的產(chǎn)品是組織工程人工血管。傳統(tǒng)的人工血管生產(chǎn)方式是人工編織，組織工程人工血管的生產(chǎn)方式則是讓血管在體外“長”出來。
柔脈醫(yī)療相關負責人表示：“現(xiàn)有的人工血管材料由聚四氟乙烯（ePTFE）材料和滌綸材料制作，這些材料制作的人工血管容易發(fā)生鈣化和血栓，影響遠期通暢率。材料的限制注定了無法開發(fā)直徑在6mm以下、能用于冠狀動脈搭橋的小口徑人工血管，迄今市場上還沒有小口徑人工血管產(chǎn)品推出。“
組織工程人工血管本質上是人體膠原蛋白和彈性蛋白為主的產(chǎn)品，相比于聚合物材料，不容易發(fā)生排異反應，在抗感染、抗鈣化、抗增生和遠期通暢率上表現(xiàn)更好?！?/p>
從組織工程人工血管奠基企業(yè)Humacyte公布的臨床數(shù)據(jù)來看，組織工程人工血管可以實現(xiàn)零排異、零感染。從長期通暢率上看，Humacyte有的血管已經(jīng)在體內存活了長達十年，證明組織工程人工血管抗鈣化的優(yōu)勢。
未來，組織工程人工血管有望用于透析動靜脈瘺、小兒心臟手術、血管創(chuàng)傷修復、外周動脈疾病、冠脈旁路移植等場景。
在骨科，組織工程支架技術可用于研發(fā)關節(jié)軟骨。
關節(jié)軟骨受損后的修復一直是一大難題。人體關節(jié)軟骨的自我修復能力很差，關節(jié)軟骨受到破壞后難以實現(xiàn)自然再生，現(xiàn)有的臨床治療辦法通常無法使透明型軟骨再生。
關節(jié)軟骨組織工程通過生物學和工程學的原理和方法構建具有生物活性的軟骨組織，用以修復、改善關節(jié)軟骨缺損，加快關節(jié)功能的恢復。通過體外獲取并大量增殖軟骨種子細胞，種植至來源廣泛、可大量生產(chǎn)并可塑形的生物材料上，在體外構建成為軟骨細胞和三維支架復合物，進而植入體內修復各種關節(jié)軟骨缺損。
國內企業(yè)諾一邁爾正在研發(fā)關節(jié)軟骨再生產(chǎn)品，致力于促進真正的透明軟骨及其軟骨下骨再生，無需使用細胞、生長因子或其他藥物。
除了心血管和骨科領域，組織工程技術還可以用于口腔領域，用于頜骨、牙槽骨和牙體硬組織缺損修復；在婦科領域用于子宮內膜修復。
組織工程支架技術還面臨哪些挑戰(zhàn)？
組織工程支架技術的潛力是毋庸置疑的，全球也不乏停留在實驗室層面的研究。但組織工程技術要想真正實現(xiàn)大規(guī)模臨床應用，還需要邁過商業(yè)化這一門檻。
行業(yè)領軍者Humacyte在商業(yè)化方面已經(jīng)探索了十年。從表面上看，Humacyte產(chǎn)品商業(yè)化較慢。Humacyte商業(yè)化較慢背后有幾大原因。
首先Humacyte作為行業(yè)奠基人，從零到一探索行業(yè)，相比于后進入者需要解決更多問題，作為技術開創(chuàng)者，Humacyte走的路更漫長。
從監(jiān)管審批層面上來看，Humacyte的組織工程人工血管在FDA的審批規(guī)則中屬于生物制品，而非醫(yī)療器械產(chǎn)品。藥品和器械作為一種傳統(tǒng)的治療方式，主要還是聚焦于疾病組織，而再生醫(yī)學是聚焦于新的細胞、組織、器官，從這個角度來看，再生醫(yī)學可以與藥品、器械站到同樣的高度。
所以為了解決再生醫(yī)學產(chǎn)品審批相關問題，F(xiàn)DA在2016年創(chuàng)建了再生醫(yī)學先進療法（RMAT）資格認定。獲得再生醫(yī)學先進療法資格認定后可以進入FDA的快速審批通道，與審評官員更多溝通，加速產(chǎn)品上市。
Humacyte是首家獲得RMAT認定的企業(yè)，即使在快速通道內，但作為一項全新的產(chǎn)品，組織工程人工血管的獲批認定也需要長時間的摸索。從團隊上看，Humacyte團隊整體“佛系”，所以整體商業(yè)化進度推進較慢。
對于商業(yè)化，獲批上市并非是終點，產(chǎn)品上市后往往需要持續(xù)迭代。
柔脈醫(yī)療相關負責人表示：市場考驗真正的產(chǎn)品力，組織工程領域要想誕生具有統(tǒng)治力、經(jīng)久不衰的產(chǎn)品，兩到三年的打磨時間遠遠不夠，整個產(chǎn)業(yè)界應該具有足夠耐心。尤其是對于國內企業(yè)來說，還有更多底層技術需要突破，包括核心原材料技術和上游設備的技術。
具體到產(chǎn)品而言，組織工程人工血管還需要解決與不同身體部位匹配的問題。
在關節(jié)軟骨這一產(chǎn)品中，盡管關節(jié)軟骨被業(yè)內預測是能夠最先被成功制造的機體組織之一，但是仍面臨巨大挑戰(zhàn)，目前很少有研究能夠進展到臨床試驗階段。其中一個關鍵因素就是工程化的新軟骨植入體與周圍的天然軟骨組織之間的生物力學不匹配。在體外制備生化性能具有一致性的新生軟骨比較容易，但是不成熟的結構會導致新生軟骨的生物力學性能低于天然成熟的關節(jié)軟骨組織。
未來，組織工程技術的星辰大海遠不止于人工血管或關節(jié)軟骨，從現(xiàn)階段疾病治療的意義來看，組織工程有望未來復制組織、器官，為現(xiàn)有的疾病治療提供全新的治療方案。而從更長遠的意義來看，組織工程技術可以成為人類生命延續(xù)的載體，腦機接口技術正在探索延續(xù)個體的思想，而肉身的復制未來有望通過組織工程技術來實現(xiàn)。