文|氨基觀察

在全球“藥王”修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）叱咤醫(yī)藥市場(chǎng)，銷售額動(dòng)輒上百億美金的同時(shí)，心懷“王侯將相，寧有種乎”的生物類似藥制造商們，也在厲兵秣馬地等待“藥王”日薄西山時(shí)刻的到來(lái)。

因?yàn)橐坏┻^(guò)了專利期，平價(jià)的生物類似藥就能快速打入市場(chǎng)，從價(jià)格高昂的創(chuàng)新藥手里搶下不少市場(chǎng)。2021年，安進(jìn)的貝伐珠單抗類似藥銷售額一度超過(guò)10億美金，這給了更多廠商信心。

相比貝伐珠單抗，阿達(dá)木單抗的市場(chǎng)更讓人期待。2022年，阿達(dá)木單抗全球銷售額超過(guò)200億美金。

阿達(dá)木單抗專利于2017年已在國(guó)內(nèi)到期，誘人的市場(chǎng)吸引了不少國(guó)內(nèi)藥企布局。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企市場(chǎng)滲透率不斷提升，銷售額逐年增長(zhǎng)，已經(jīng)超過(guò)20億元。未來(lái)，這一市場(chǎng)規(guī)模還將繼續(xù)增長(zhǎng)，樂(lè)觀者預(yù)計(jì)或超百億。

接下來(lái)，國(guó)內(nèi)阿達(dá)木單抗市場(chǎng)，必然風(fēng)起云涌。

01 年銷售額超200億美金的“藥王”

阿達(dá)木單抗是自身免疫疾病領(lǐng)域最重磅的產(chǎn)品。

它是一款針對(duì)TNF-α（腫瘤壞死因子-α）靶點(diǎn)的生物藥。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌，不僅能抑制不同病毒的復(fù)制，還能引起細(xì)胞凋亡，阻止腫瘤的發(fā)生，戰(zhàn)斗力十足。

但TNF-α一旦“失調(diào)”后果很嚴(yán)重，容易引發(fā)諸多免疫系統(tǒng)疾病，包括銀屑病、腸炎，甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為阿爾茲海默癥也與之有關(guān)。

基于明確的機(jī)制，藥企針對(duì)TNF-α靶點(diǎn)展開(kāi)了攻堅(jiān)戰(zhàn)，阿達(dá)木單抗是其中最成功的一款藥物。

阿達(dá)木單抗通過(guò)與TNF-α特異性結(jié)合，可以阻斷其與細(xì)胞表面TNF-α受體的相互作用，從而避免TNF-α的致炎作用。

作為全球第一款人源化TNF-α單抗，阿達(dá)木單抗憑借更低的副作用和患者耐藥性，上市第一年銷售額便達(dá)到2.8億美金。2012年，阿達(dá)木單抗正式登頂“藥王”之位。

阿達(dá)木單抗能夠成功登頂，一方面與其適用范圍廣泛有關(guān)。2012年，其已獲批9項(xiàng)適應(yīng)癥，截至目前獲批適應(yīng)癥近20項(xiàng)。

另一方面，由于阿達(dá)木單抗所針對(duì)的大部分自身免疫類疾病，病程長(zhǎng)、難治愈，用藥周期相對(duì)比較長(zhǎng)。比如，在銀屑病等領(lǐng)域，患者需要終身服用，直到不能控制病情。因此，阿達(dá)木單抗的患者粘性十足。

更重要的是，阿達(dá)木單抗在其治療的疾病領(lǐng)域市場(chǎng)占有率均居前，在個(gè)別適應(yīng)癥領(lǐng)域的市場(chǎng)占有率甚至超過(guò)50%。

這也使得阿達(dá)木單抗銷售額一路高歌猛進(jìn)，并在2022年創(chuàng)下212億美元的銷售紀(jì)錄。

02 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)或超百億

雖然阿達(dá)木單抗貴為全球“藥王”，但在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的商業(yè)化開(kāi)發(fā)差強(qiáng)人意。

2018年以前，阿達(dá)木單抗國(guó)內(nèi)銷售額非常有限。2013年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額為2700萬(wàn)元，2018年下降至1200萬(wàn)元。

阿達(dá)木單抗水土不服，一個(gè)重要的原因是國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥偏少。截至2018年，阿達(dá)木單抗在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥僅有強(qiáng)直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3個(gè)適應(yīng)癥，患者群體相對(duì)受限。

但最根本的原因，是售價(jià)過(guò)高。由于阿達(dá)木單抗未進(jìn)醫(yī)保，當(dāng)時(shí)患者年花費(fèi)超過(guò)20萬(wàn)元，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，我國(guó)患者極大的臨床需求未被滿足。

如今，這一情況得到了改變。

一方面，隨著阿達(dá)木單抗類似藥在國(guó)內(nèi)獲批上市，用藥價(jià)格不斷下降。

2019年11月，百奧泰格樂(lè)立獲批上市，成為阿達(dá)木單抗國(guó)內(nèi)首個(gè)生物類似藥；一個(gè)月后，海正藥業(yè)的安建寧上市。兩款產(chǎn)品市場(chǎng)定價(jià)分別為1160元/支（某些地區(qū)下調(diào)至1150元）、1150元/支；后來(lái)上市的信達(dá)生物阿達(dá)木單抗，價(jià)格也為1150/支。以國(guó)產(chǎn)類似藥價(jià)格計(jì)算，國(guó)內(nèi)阿達(dá)木單抗年治療費(fèi)用已經(jīng)降至3萬(wàn)元以下。

另一方面，國(guó)內(nèi)藥企也在加速適應(yīng)癥的拓寬。當(dāng)前，百奧泰和海正藥業(yè)的阿達(dá)木單抗，均累計(jì)獲批8項(xiàng)適應(yīng)癥。

基于此，國(guó)內(nèi)阿達(dá)木單抗市場(chǎng)規(guī)模水漲船高。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，2022中國(guó)阿達(dá)木單抗類似藥的銷售收入已經(jīng)增長(zhǎng)至約22億元，到2030年該市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)115億。

沒(méi)有人會(huì)輕易放棄這一市場(chǎng)。2023年6月12日，神州細(xì)胞的安佳潤(rùn)（阿達(dá)木單抗注射液）正式上市，又一強(qiáng)者宣布加入戰(zhàn)場(chǎng)。

阿達(dá)木單抗之戰(zhàn)，一觸即發(fā)。那么，誰(shuí)將脫穎而出？

03 適應(yīng)癥擴(kuò)充成關(guān)鍵

在這場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，對(duì)于藥企而言，最重要的一點(diǎn)是：擴(kuò)充更多適應(yīng)癥，建立護(hù)城河。只有研發(fā)能力突出，藥物質(zhì)量控制能力極佳的藥企才能做到這一點(diǎn)。

生物藥也叫做大分子藥物，分子量大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由若干個(gè)氨基酸組成，生物類似藥不僅要做到氨基酸序列一致，還要保證氨基酸的二三級(jí)結(jié)構(gòu)相同。

如同世上沒(méi)有兩片完全相同樹(shù)葉一樣，讓氨基酸從序列到折疊完全相同幾乎也是不可能的。因此，生物類似藥無(wú)法在質(zhì)量層面做到完全同原研藥物一樣，只能趨近于“類似”效果。

在這一背景下，生物類似藥的質(zhì)量，成為能否拿到更多適應(yīng)癥的關(guān)鍵。

根據(jù)CDE發(fā)布《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》，生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥，應(yīng)充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥人群中，是否存在作用機(jī)制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。

該文件進(jìn)一步提出，適應(yīng)癥外推的3個(gè)條件:

• 完成的比對(duì)研究的適應(yīng)癥已使用敏感的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，且未檢測(cè)出臨床差異。
• 直接比對(duì)研究的適應(yīng)癥和擬外推適應(yīng)癥的主要作用機(jī)制應(yīng)盡可能一致。
• 候選藥在擬外推適應(yīng)癥沒(méi)有特殊或額外的安全性問(wèn)題。

這意味著，一款生物類似藥后續(xù)適應(yīng)癥外推，需要進(jìn)行個(gè)案化申報(bào)，即每外推一個(gè)適應(yīng)癥，都需要擬外推適應(yīng)癥同時(shí)滿足以上3個(gè)條件。

對(duì)于作用機(jī)制不完全相同的適應(yīng)癥，外推時(shí)需額外的非臨床和(或)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行支持。不難猜測(cè)，不同企業(yè)因?yàn)槟芰Φ牟煌m應(yīng)癥擴(kuò)充數(shù)量和速度也不盡相同。

此次神州細(xì)胞阿達(dá)木單抗類似藥安佳潤(rùn)的上市，便引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。

根據(jù)公司公告，此次安佳潤(rùn)上市的適應(yīng)癥為為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、葡萄膜炎、兒童克羅恩病、兒童斑塊狀銀屑病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

安佳潤(rùn)的看點(diǎn)在于兩方面。

其一，安佳潤(rùn)是首次獲批囊獲適應(yīng)癥最多的阿達(dá)木單抗生物類似藥。包括百奧泰、海正藥業(yè)等企業(yè)，阿達(dá)木單抗類似藥首發(fā)適應(yīng)癥數(shù)量為3個(gè)，而安佳潤(rùn)一舉拿下了8個(gè)首發(fā)適應(yīng)癥。

其二，安佳潤(rùn)首發(fā)適應(yīng)癥中，包括3個(gè)兒童適應(yīng)癥一并獲批。一直以來(lái)，兒童作為特殊的用藥群體，對(duì)藥物安全性的要求也更高。

安佳潤(rùn)能夠在上市之初就拿下多個(gè)兒童適應(yīng)癥，這充分說(shuō)明監(jiān)管對(duì)于安佳潤(rùn)質(zhì)量、安全性的高度認(rèn)可。

雖然作為阿達(dá)木單抗類似藥市場(chǎng)的后來(lái)者，但神州細(xì)胞迅速完成了適應(yīng)癥數(shù)量的追趕，這將有助于安佳潤(rùn)的放量。

顯而易見(jiàn)，隨著審評(píng)審批程序的健全規(guī)范，整個(gè)生物類似藥的行業(yè)門檻已經(jīng)大幅提高，研發(fā)能力突出的生物類似藥企業(yè)有望因此獲益。

04 工藝能力決戰(zhàn)極限

除了適應(yīng)癥拓寬問(wèn)題，藥企要想脫穎而出，還需要解決一個(gè)問(wèn)題：價(jià)格。

正如上文所說(shuō)，阿達(dá)木單抗此前因?yàn)閮r(jià)格過(guò)高，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)滲透率難以提升。因此，國(guó)內(nèi)藥企要想打開(kāi)市場(chǎng)，定價(jià)非常關(guān)鍵。

綜上來(lái)看，國(guó)產(chǎn)阿達(dá)木單抗要想最終勝出，既要靠適應(yīng)癥取勝，也要靠?jī)r(jià)格突圍。某種程度上來(lái)說(shuō)，只有研發(fā)能力突出并不夠，藥企還需要“工藝能力”突出，才能脫穎而出。

大分子生物藥的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，且天然存在不穩(wěn)定性。工藝能力不同，會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量、蛋白表達(dá)量的差異，由此造質(zhì)量和成本的不同。

那么，如何衡量一家藥企工藝能力的強(qiáng)弱？剛剛?cè)刖职⑦_(dá)木單抗市場(chǎng)的神州細(xì)胞，給了我們一個(gè)觀察窗口。

一直以來(lái)，神州細(xì)胞的策略之一，是走工藝突破的道路，即通過(guò)工藝突破，建立極高產(chǎn)量、極低成本的優(yōu)勢(shì)，提升市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

這一點(diǎn)，已在重組八因子市場(chǎng)得到驗(yàn)證。重組八因子是公認(rèn)最難生產(chǎn)的生物藥之一，神州細(xì)胞進(jìn)行了重大工藝革新，一條生產(chǎn)線的年設(shè)計(jì)產(chǎn)能可達(dá)100億國(guó)際單位(IU)，接近全球數(shù)十廠家產(chǎn)量總和。

基于質(zhì)量和性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，在上市的首個(gè)完整年度，神州細(xì)胞重組八因子收入超過(guò)10億。仔細(xì)探究，這背后與多重因素有關(guān)。

首先，與公司工藝帶頭人的能力密不可分。神州細(xì)胞創(chuàng)始人謝良志博士本身就是抗體和疫苗工藝的專家，也是業(yè)界知名的生產(chǎn)工藝大拿。這勢(shì)必會(huì)給公司帶來(lái)工藝方面的優(yōu)勢(shì)。

其次，規(guī)模至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)生物藥生產(chǎn)歷史仍然較短，工藝方面的積累較為有限，即使國(guó)內(nèi)目前領(lǐng)先的生物藥企業(yè)，在大規(guī)模生產(chǎn)（主要是2000L一次性反應(yīng)罐）方面，水平依舊參差不齊。而神州細(xì)胞不僅實(shí)現(xiàn)2000L大規(guī)模生產(chǎn)，目前已經(jīng)籌備將生產(chǎn)線升級(jí)至5000L容量。這是神州細(xì)胞工藝能力突出的體現(xiàn)。

另外，自制高附加值的生產(chǎn)原材料也非常關(guān)鍵。受限于依賴進(jìn)口、價(jià)格昂貴等諸多因素，大分子藥物生產(chǎn)成本高昂；而神州細(xì)胞自主研發(fā)了培養(yǎng)基、親和層析填料等關(guān)鍵原材料，在保證自主可控的同時(shí)，充分降低了生產(chǎn)成本。

這些工藝能力優(yōu)勢(shì)在重組八因子市場(chǎng)已經(jīng)獲得驗(yàn)證，未來(lái)能否幫助神州細(xì)胞拿下阿達(dá)木單抗市場(chǎng)值得關(guān)注。

那么，神州細(xì)胞是否會(huì)改變國(guó)內(nèi)阿達(dá)木單抗市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局？最終，誰(shuí)又能脫穎而出呢？讓我們拭目以待。