文|聚美麗 詩 詩
“二十一世紀(jì)是多肽的世紀(jì)?！?/p>
在生物領(lǐng)域熱度水漲船高的背景下，2022年全球多肽行業(yè)市場規(guī)模已經(jīng)超過2000億元，批準(zhǔn)的多肽上市產(chǎn)品近200個。由于應(yīng)用范圍廣泛，多肽既可在醫(yī)藥領(lǐng)域大顯身手，又能在化妝品領(lǐng)域發(fā)揮近乎全能的功效。
多肽的輝煌歷史起源于20世紀(jì)誕生的第一個肽類藥物(胰島素)，同一時期，美容肽的始祖(藍(lán)銅勝肽)也在學(xué)術(shù)圈刷了一波存在感。在原料藥和護膚活性物的雙重身份之下，多肽似乎帶有天然的公信力，享有兼具安全性和功效性的美譽。
然而，由于研究起步時間較晚，國內(nèi)多肽原料一直處于“冰”與“火”的境地：一邊被龐大的市場需求和歡呼簇?fù)?，一邊又亟需走出難以逾越的“創(chuàng)新”困境。
從模仿開始是必然選擇
蛋白質(zhì)的研究一直被喻為破解生命之謎的關(guān)節(jié)點。多肽是由不超過50個氨基酸構(gòu)成的小分子蛋白質(zhì)，也稱為勝肽。在命名規(guī)則上，多肽中包含一定序列的氨基酸，它們通過酰胺鍵相連，兩個氨基酸組成的叫二勝肽，三個氨基酸組成的叫三勝肽，依次類推。
在化妝品領(lǐng)域應(yīng)用的多肽通常被稱為“美容肽”，其在降低外源性皮膚損傷和增進(jìn)皮膚健康方面發(fā)揮著重要作用，具有刺激膠原蛋白合成、幫助傷口愈合、“類肉毒素”樣平滑皺紋作用，以及抗氧化、抗菌和美白效果等護膚活性[1]。
按照作用機理進(jìn)行分類，美容肽主要分為三類：信號肽、載體肽和神經(jīng)遞質(zhì)抑制肽，下圖總結(jié)了化妝品中常用的美容肽及其種類、具體功效。
從學(xué)術(shù)界的視角來看，中國研究多肽的歷史已經(jīng)有60余年。最早在1965年，中國科學(xué)家成功合成結(jié)晶牛胰島素，這是世界上首次人工合成多肽類生物活性物質(zhì)，也促使中國開展多肽藥物的研究。
而在化妝品行業(yè)，美容肽起源于20世紀(jì)末，至今大約只有30年的歷史。當(dāng)時，Sederma美容肽產(chǎn)品Matrixyl系列的面世刷新了人們對于多肽的看法，也極大程度上影響著國內(nèi)原料企業(yè)的美容肽研究歷程。
自此，國內(nèi)原料企業(yè)在美容肽的方向上可以認(rèn)為大致經(jīng)歷了三個階段：仿制肽、美容肽的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)模式的超越。
最初，大多數(shù)國內(nèi)原料企業(yè)都是由“仿制肽”起家，從模仿中尋求突破創(chuàng)新的機會。
維琪科技創(chuàng)始人丁文鋒表示：“大約十年前，醫(yī)藥行業(yè)的多肽上市公司很多都是做仿制藥的，中國多肽仿制藥的蓬勃發(fā)展也讓國內(nèi)企業(yè)在多肽生產(chǎn)和制造上，站上了世界的領(lǐng)先地位。而在化妝品行業(yè)，現(xiàn)階段很多國內(nèi)企業(yè)仍然停滯在十年前的‘生產(chǎn)’階段，目前對于國內(nèi)來說，最缺少的部分就是創(chuàng)新?！?/p>
“新原料的開發(fā)有點類似創(chuàng)新藥物的研發(fā)，需要基于明確的作用靶點或者信號通路，針對性地進(jìn)行活性物的設(shè)計和修飾。因為國內(nèi)企業(yè)前期對皮膚醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)的研究積累較為薄弱，新原料開發(fā)的周期長，風(fēng)險高，所以大多數(shù)企業(yè)傾向選擇從現(xiàn)有原料目錄中重新挖掘功效明確的美容肽成分?！鄙钲谌鸬铝稚锛夹g(shù)有限公司高級科學(xué)家、產(chǎn)品副總裁方欣博士說道。
對于仿制肽來說，參照氨基酸序列即可實現(xiàn)1比1的還原。比如，化妝品中知名的抗皺肽乙?；?8，最早是由路博潤開發(fā)的，并命名為“阿基瑞林”，其氨基酸序列為“Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2”，被廣泛應(yīng)用在雅詩蘭黛專研緊塑精華素、珀萊雅紅寶石精華等產(chǎn)品中。
乙?；?8，商品名Argireline (阿基瑞林)的化學(xué)結(jié)構(gòu)
目前在國內(nèi)市場，生產(chǎn)乙?；?8的廠家也不在少數(shù)，包括瑞德林、慧康生物、固拓生物等，他們的乙酰基六肽-8產(chǎn)品均保持一致的氨基酸序列。
此外，在2021年公布的《已使用化妝品原料目錄(2021年版)》中美容肽數(shù)目中為78種，而在國際化妝品原料標(biāo)準(zhǔn)目錄中有1219個涉及美容肽原料。由此可見，許多國外批準(zhǔn)的美容肽尚未納入國內(nèi)原料目錄中。
一方面，新原料備案開閘為本土原料創(chuàng)新提供了利好環(huán)境，但是另一方面，這些最新備案的原料也可能并非完全原創(chuàng)。
公眾號“Q博肌膚實驗室”曾在文章中提到，今年4月份通過備案的新原料“芋螺肽”，在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用申請的專利最早為美國專利US20170157016，國內(nèi)專利號CN104334155。而在學(xué)術(shù)文獻(xiàn)上，最早可以搜到芋螺肽應(yīng)用報道的文章來自2012年的《英國藥理學(xué)雜志》[2-3]，其發(fā)表日期早于這兩項專利。
如今，國內(nèi)“仿制肽”派別的企業(yè)仍然占據(jù)了大多數(shù)，以珀萊雅公司應(yīng)用的幾十種多肽為例，絕大多數(shù)種類的多肽都來自國外供應(yīng)商。不過，多數(shù)行業(yè)人士對于仿制肽的看法都比較寬容，他們認(rèn)為，“模仿”階段是國內(nèi)企業(yè)的必然選擇。
“新原料的創(chuàng)制體系不僅包括新原料的挖掘，還包括了原料的合成、功效驗證、安全性評價等方面的系統(tǒng)性研究。而在2021年新法規(guī)為行業(yè)帶來規(guī)范化之前，國內(nèi)上下游并沒有受到很好的約束，國內(nèi)企業(yè)的技術(shù)體系、研發(fā)體系和人才儲備不足以支撐新原料的創(chuàng)制?！狈叫啦┦空f道。
對此，彗搏科技/彗柏生物聯(lián)合創(chuàng)始人盧云宇博士持有相同的觀點，他認(rèn)為：“任何產(chǎn)業(yè)的崛起都是從模仿開始的，這并不是一件壞事。對于美容肽來說，缺人才、缺技術(shù)、缺少學(xué)術(shù)積累都是客觀存在的。在本質(zhì)上，模仿階段是從產(chǎn)能到創(chuàng)新的過渡，這個過程中，這個過程中，國內(nèi)企業(yè)站在國際先行企業(yè)的肩膀上，用十年時間尺度追趕國外企業(yè)幾十年的研發(fā)積累，極大縮短了研發(fā)周期，屬于摸著前輩過河的理性發(fā)展思路。也正因如此，國內(nèi)企業(yè)在進(jìn)行規(guī)?；轮粕a(chǎn)或基于國際先行企業(yè)研究基礎(chǔ)進(jìn)一步創(chuàng)新時，應(yīng)當(dāng)正本清源尊重并披露原研廠家的既有研究基礎(chǔ)，而不是利用信息不對稱模糊消費者認(rèn)知?！?/p>
丁文鋒感慨道：“現(xiàn)在大多數(shù)人仍然秉持著‘外國的月亮更圓’的固有想法，其實，從多肽的創(chuàng)新能力、產(chǎn)業(yè)化制造和臨床應(yīng)用三個方面來看，國內(nèi)企業(yè)的綜合實力已經(jīng)要實現(xiàn)彎道超車。我們在前人的研究基礎(chǔ)上，從多肽的整體視角對皮膚健康進(jìn)行更加全面的研究，既有多樣化的多肽產(chǎn)品，又能實現(xiàn)自主創(chuàng)新，這是國際公司沒有涉足到的?！?/p>
方欣則提到，雖然本土企業(yè)在竭力追趕，但國產(chǎn)美容肽與進(jìn)口美容肽之間仍然存在差距，這個差距主要在于缺乏對原料的系統(tǒng)性研究，包括原料的應(yīng)用研究、穩(wěn)定性、配伍性、安全性、功效等研究數(shù)據(jù)。大多數(shù)國內(nèi)原料生產(chǎn)商還是以化學(xué)品的邏輯去做美容肽產(chǎn)品，而沒有從功效護膚原料的角度去深度研究產(chǎn)品的使用場景和應(yīng)用特性。
國際公司的美容肽研究歷程
從全球來看，歐美公司在美容勝肽方面的研究開發(fā)非?；钴S，推出的原料也層出不窮。肽研社數(shù)據(jù)顯示，歐洲是美容肽最大的生產(chǎn)地區(qū)，約占35%，其次是北美和中國，分別占32%和18%。
在歐美企業(yè)中，最具有代表性的是Sederma、Pentapharm、Lipotec等企業(yè)，目前市場上熱銷的進(jìn)口美容肽產(chǎn)品大多數(shù)都是他們研發(fā)出來的。
其中，來自法國的Sederma作為美容肽的“元祖”，參與了美容肽從初出茅廬到興盛繁榮的整個過程。1992年，Sederma通過復(fù)制、模擬人體蛋白質(zhì)氨基酸的序列，首次推出了最早的美容肽產(chǎn)品棕櫚酰三肽-1、棕櫚酰六肽-12，并在1999年推出了經(jīng)典的五肽系列Matrixyl，至今仍然深受“貴婦”產(chǎn)品的青睞。
禾大中國業(yè)務(wù)發(fā)展經(jīng)理聶淼杰曾在聚美麗研發(fā)趨勢大會上分享，美容肽的研究在實驗室階段時，其定義與現(xiàn)在有一定差別，當(dāng)時的肽類產(chǎn)品更多是來自動物或植物的蛋白質(zhì)水解、酶解產(chǎn)物，沒有很精確的“序列”概念。
此后，Sederma基于對氨基酸序列深層研究開發(fā)出一系列創(chuàng)新性的美容肽產(chǎn)品，也讓美容肽進(jìn)入了化妝品行業(yè)的視野。
繼Sederma之后更多原料公司的加入，進(jìn)一步讓人們看到美容肽的多樣化。2001年，素有“勝肽世家”之稱的路博潤Lubrizol推出了市場上第一款針對表情紋的產(chǎn)品Argireline ，也就是乙?；?8，讓“可涂抹的肉毒素”的概念深入人心。
2007年，帝斯曼-芬美意全資收購了瑞士原料公司Pentapharm公司，并且從天然蛇毒里提取出了一種三勝肽蛋白。之后，帝斯曼-芬美意成功合成出類蛇毒人工蛋白，也就是大名鼎鼎的“類蛇毒肽”SYN-AKE 。
這個成分和肉毒桿菌一樣擁有麻痹神經(jīng)元的作用，能夠達(dá)到不錯的抗皺效果，而且比肉毒桿菌更安全有效。
在技術(shù)優(yōu)勢方面，國際公司在長期的研究積累中，已經(jīng)擁有更為領(lǐng)先的基礎(chǔ)研究體系。
帝斯曼-芬美意個人護理大中華區(qū)技術(shù)經(jīng)理陳臨婧向聚美麗介紹道，多肽已經(jīng)成為國際化妝品行業(yè)中的一個研究熱點。國際公司和機構(gòu)在多肽的基礎(chǔ)研究方面已經(jīng)擁有近百年的歷史，并從中積累了大量的經(jīng)驗和知識儲備，具有非常完備的肽數(shù)據(jù)庫，因此在氨基酸序列的篩選、新型多肽產(chǎn)品的開發(fā)、功效實現(xiàn)等方面，相對而言會具有更強的技術(shù)優(yōu)勢。而且，由于國際公司擁有更多的全球性資源，他們在多肽的研究和應(yīng)用方面也相對較為領(lǐng)先。
盧云宇博士補充道：“國際頭部原料公司在多肽的研究布局上，原創(chuàng)性的占比是很高的，除了發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新結(jié)構(gòu)之外，他們也會深入去研究結(jié)構(gòu)背后的作用功效和通路靶點。”
此外，國外原料公司之間會存在一種“默契”，在研究和產(chǎn)品推新上力求差異化競爭。盧云宇博士表示：“這存在多種的因素，一方面涉及到知識產(chǎn)權(quán)的保護，另一方面也是因為國際公司擁有較大的體量和規(guī)模，能夠支撐他們的原料創(chuàng)新工作，并確保互相之間差異化產(chǎn)品的良性競爭和市場的認(rèn)可。”
本土美容肽的“創(chuàng)新”和“超越”
在國內(nèi)，上游企業(yè)的美容肽入局者主要包括浙江湃肽、維琪科技、山東濟肽、暨源生物等生物科技公司。雖然國內(nèi)對美容肽的研究起步較晚，從近兩年國內(nèi)的新原料備案特點來看，這些國內(nèi)企業(yè)正在加快對美容肽原料的研發(fā)創(chuàng)新“補課”。
1、開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的美容肽分子
美容肽的創(chuàng)新形式主要有三個方面：多肽的結(jié)構(gòu)修飾、多肽序列的優(yōu)化、利用多肽開發(fā)高效的載體技術(shù)。對此，帝斯曼-芬美意陳臨婧進(jìn)行了如下解釋：
“這些新形式的創(chuàng)新都對多肽原料的生物學(xué)活性和穩(wěn)定性等方面做出了改進(jìn)，從而滿足和增強美容護膚領(lǐng)域?qū)τ诙嚯牡男枨?。雖然有些創(chuàng)新可以被視為較小的‘微創(chuàng)新’，但它們對于多肽在化妝品行業(yè)中的應(yīng)用和開發(fā)上具有重要作用，同時也彌補了一些多肽在應(yīng)用性上的不足。”
盧云宇認(rèn)為，在輿論壓力下，國內(nèi)企業(yè)希望通過創(chuàng)新證明自己的技術(shù)含量，但這在發(fā)展初期必定會產(chǎn)生亂象，如果借助活性多肽的噱頭去開發(fā)沒有實際功效的"創(chuàng)新肽"，或者為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，歸根結(jié)底要由市場和消費者給出答案，要經(jīng)過時間的大浪淘沙。所幸在國家開放新原料備案的鼓舞之下，從基礎(chǔ)研究的維度開發(fā)創(chuàng)新是未來的方向。
從國內(nèi)企業(yè)對待創(chuàng)新的方式來看，在國家開放新原料備案的鼓舞之下，他們開始重視從零開始的創(chuàng)新，從基礎(chǔ)研究的維度開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的多肽分子。
丁文鋒說道：“多肽的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新意味著開發(fā)與市面上完全不同的氨基酸序列，這個過程需要進(jìn)行大量的研發(fā)工作，要研究皮膚靶點，根據(jù)靶點設(shè)計分子并進(jìn)行篩選，還要研究分子的安全性和有效性是否比其它多肽更好，否則創(chuàng)新就失去了意義?！?/p>
今年，維琪科技共計通過了7款新原料備案，其中有5款為美容肽，分別為乙酰基六肽-95酰胺、咖啡酰六肽-9、寡肽-215、煙酰四肽-30、芋螺肽。其中，除了芋螺肽之外，其余均為全新結(jié)構(gòu)的美容肽分子。
截圖自國家藥監(jiān)局官網(wǎng)
據(jù)了解，維琪科技借助人工智能、分子設(shè)計和篩選模型開發(fā)的全新獨創(chuàng)結(jié)構(gòu)，例如，煙酰四肽-30的氨基酸序列來自于天蠶素蛋白片段中的短肽序列，經(jīng)過煙酸修飾后活性進(jìn)一步增強。
此外，廈門市燕之屋絲濃食品有限公司成功備案的“燕窩肽”，同樣是一種全新成分，其由雨燕目雨燕科燕窩為原料通過酶解所得到，可用作皮膚保護劑、抗氧化劑。
2、合成生物技術(shù)與美容肽能否兼容？
“除了多肽結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新之外，企業(yè)從工藝優(yōu)化的角度上，做到綠色環(huán)保和原子經(jīng)濟性，從工藝和成本上做到極致，推動整個產(chǎn)業(yè)往前走，這也是一種創(chuàng)新的流派。”盧云宇博士說道。
現(xiàn)階段，國內(nèi)美容肽化妝品原料的市場現(xiàn)狀可概括為：市場需求量大，相關(guān)企業(yè)的盈利能力較強，且已經(jīng)實現(xiàn)了一定的產(chǎn)業(yè)化規(guī)模。
方欣博士表示，中國是多肽合成技術(shù)最為成熟的國家。而且，進(jìn)口美容肽很多都是配液，而國產(chǎn)美容肽以固體粉末為主，在純度含量、品質(zhì)上并不弱于進(jìn)口原料。也就是說，在合成工藝方面，國內(nèi)的美容肽產(chǎn)業(yè)已經(jīng)實現(xiàn)了超越。
這種“產(chǎn)業(yè)繁榮”很大程度上受益于多肽原料的市場需求。數(shù)據(jù)顯示，2016年至2020年，中國含肽化妝品保持較高增速，其復(fù)合增長率約為34.13%，市場規(guī)模由19億元增長至61.5億元。可以預(yù)見，在中國本土美容行業(yè)供求爆炸式增長的推動下，美容肽將成為未來五年增長最快的產(chǎn)品之一。
作為一種多功能的護膚活性成分，美容肽頻繁出現(xiàn)在各種“熱門功效成分榜單”。在美麗修行大數(shù)據(jù)平臺上搜索“肽”相關(guān)的商品，當(dāng)前備案有效的商品數(shù)量共有33198個，涉及到的品牌主要包括珀萊雅、丸美、薇諾娜等知名品牌。
截圖自美麗修行大數(shù)據(jù)平臺
其次，從原料來源來看，美容肽與透明質(zhì)酸、重組膠原蛋白同為化妝品中最常用的生物技術(shù)活性成分，并且均形成了較大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)鏈。
相比于另外兩種成分，美容肽產(chǎn)品的種類豐富，且實現(xiàn)了較大的量產(chǎn)規(guī)模。肽研社數(shù)據(jù)顯示，2018年我國化妝品多肽產(chǎn)量為85.1噸，同比增長4.07%，預(yù)計到2021年我國美容肽產(chǎn)量為95.92噸。
與重組膠原蛋白和透明質(zhì)酸企業(yè)不同的是，國內(nèi)大多數(shù)美容肽原料企業(yè)選擇單一扮演著上游供應(yīng)商的身份，極少數(shù)會踏足終端美容產(chǎn)品的領(lǐng)域。
方欣博士從美容肽產(chǎn)業(yè)的角度，解釋了美容肽的知名度不及透明質(zhì)酸和重組膠原蛋白的主要原因。
他認(rèn)為，首先，美容肽的種類繁多，導(dǎo)致品牌方對于美容肽的認(rèn)知度僅限于最熟悉的幾個產(chǎn)品，美容肽的消費者教育也存在很大的挑戰(zhàn)；其次，美容肽原料價格比較昂貴，以前僅用于部分高端產(chǎn)品中，而且美容肽的活性好，所以在化妝品中的添加量也較少，而且很多情況下是復(fù)配添加，不像透明質(zhì)酸和重組膠原蛋白那樣有存在感，因此市場普及度相對來說不高。
據(jù)個護前沿報道，國內(nèi)化妝品原料中常見的多肽類原料有藍(lán)銅肽、谷胱甘肽、肌肽、類蛇毒肽、乙酰基六肽-8等，但具有知名度且有穩(wěn)定需求的美容肽原料種類不多，幾乎所有廠商的競爭都集中在這幾種肽。
目前，美容肽的產(chǎn)業(yè)化主要通過化學(xué)方法和發(fā)酵方法合成，化學(xué)方法又分為固相合成方法與液相合成方法。而且，美容肽的合成成本比較高，比如藍(lán)銅肽早期價格大約在8-10萬元/公斤。
在降本增效的目標(biāo)下，合成生物技術(shù)為美容肽的生產(chǎn)困境帶來了新的方向。相比于傳統(tǒng)的生產(chǎn)方式，合成生物技術(shù)不僅能夠提高生產(chǎn)效率、更加綠色環(huán)保，而且有望輸出更高品質(zhì)的產(chǎn)品。諸如藍(lán)銅肽、肌肽、谷胱甘肽等產(chǎn)品，均可通過合成生物技術(shù)獲取。
比如，國內(nèi)專注于多肽原料的合成生物企業(yè)態(tài)創(chuàng)生物、瑞德林等公司，均在合成生物技術(shù)的基礎(chǔ)上，擁有規(guī)模化生產(chǎn)多肽的能力。以瑞德林為例，據(jù)悉，該公司通過以酶催化為代表的新一代生物合成技術(shù)，可以將藍(lán)銅肽的生產(chǎn)成本降低50%。
不過，合成生物法并不是“萬物皆可”，在美容肽的生產(chǎn)應(yīng)用中也存在限制條件。
方欣博士說道：“除了化學(xué)合成之外，美容肽的合成還可以采用基因工程技術(shù)、酶催化技術(shù)、發(fā)酵法。其中，基因重組技術(shù)適用于肽鏈較長的不含非天然氨基酸和后修飾的多肽類產(chǎn)品，酶催化技術(shù)目前可以用于生產(chǎn)短肽類的產(chǎn)品，而發(fā)酵法的應(yīng)用場景受制于細(xì)菌的代謝途徑，在肽類合成上應(yīng)用場景十分有限。因此，合成生物技術(shù)在美容肽的生產(chǎn)中，目前應(yīng)用并未普及。”
丁文鋒同樣表示：“像肌肽這類二肽是可以通過合成生物法生產(chǎn)的，但是像三肽以上的原料，尤其是一些經(jīng)過基團修飾的肽，以及一些特殊氨基酸的肽，其實不能采用合成生物法的。”
“多肽是蛋白質(zhì)的片段，而化妝品中常用的都是小分子的寡肽。20-30個氨基酸以上的大分子蛋白質(zhì)適用于基因工程表達(dá)的方法生產(chǎn)，但對于小分子多肽來說，采用基因工程并不合理，反而成本更高?！倍∥匿h說道。
如果從創(chuàng)新的角度來探討本土美容肽，或許答案顯而易見。
現(xiàn)如今，執(zhí)著于美容肽創(chuàng)新的國內(nèi)企業(yè)仍然是少數(shù)。如盧云宇博士所說，我們很難區(qū)別市面上所謂創(chuàng)新性的美容肽是否真實有效，所幸在“功效化”的時代下，法規(guī)的約束讓更多原料可以充分經(jīng)歷市場的考驗。在這個過程中，我們已經(jīng)篩選出一部分“小而精”的研究型原料企業(yè)，以及一部分具備優(yōu)秀工藝的產(chǎn)能型企業(yè)。
而從美容肽整個產(chǎn)業(yè)鏈來看，毫無疑問，本土原料公司已經(jīng)擁有足以與國際公司分庭抗禮的能力。
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