界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
6月16日，百濟神州公告其涉及訴訟，案件正是在前一日引起軒然大波的艾伯維指控澤布替尼（百悅澤）專利侵權(quán)事件。
百濟神州表示，近日，Pharmacyclics LLC公司（作為申訴方）在美國特拉華州地方法院對百濟神州及百濟神州全資子公司BeiGene USA, Inc.（作為被申訴方）提出申訴。Pharmacyclics LLC是艾伯維（AbbVie）收購的公司，也是藥物依布替尼的最初生產(chǎn)廠家。
同在6月16日，百濟神州在其官方公眾號發(fā)布中英文說明，表示百濟神州的研發(fā)是原創(chuàng)性的，將對Pharmacyclics發(fā)起的專利侵權(quán)指控開展堅決辯護。
截至6月16日發(fā)稿，艾伯維總部依舊沒有回復界面新聞的采訪郵件。
百濟神州的說明及公告發(fā)布后，二級市場上，百濟神州A股和港股股價在6月16日開盤后均有上漲，漲幅超7%。6月15日，艾伯維以135.91美元/股收盤，跌0.23%。
藥品專利訴訟是醫(yī)藥行業(yè)的常見事件，它往往發(fā)生在一系列焦點產(chǎn)品上。當前案件中，艾伯維的伊布替尼和百濟神州的澤布替尼都是所屬企業(yè)的重磅產(chǎn)品。它們同屬于BTK抑制劑系列，兩者是直接競爭關(guān)系。
但是，艾伯維的伊布替尼和百濟神州的澤布替尼是兩個不同的分子結(jié)構(gòu)，且在作用機制上存在差別。從時間上看，艾伯維的伊布替尼被FDA獲批的時間是2013年，百濟神州的澤布替尼是在2019年末被FDA獲批。艾伯維提出的訴訟時間，已經(jīng)是在百濟神州澤布替尼在美上市的三年半之后。
由此，在這一次的專利訴訟里，艾伯維的指控依據(jù)為何？案件的焦點問題是什么？雙方交戰(zhàn)之中，百濟神州可以如何應對又勝算幾何？
拿什么起訴？
首先是，艾伯維的指控依據(jù)問題。也就是，艾伯維為何認為百濟神州侵權(quán)。
在百濟神州的6月16日的公告中，企業(yè)介紹了此次訴訟的基本情況，談及了此問題。
據(jù)百濟神州，Pharmacyclics LLC公司聲稱，百濟神州產(chǎn)品澤布替尼侵犯了其一項于今年6月13日授權(quán)的專利，并請求法院判決認定百濟神州及BeiGene USA, Inc.就澤布替尼開展的相關(guān)活動導致及將導致他人侵犯其專利，以及給予其法院認為適當?shù)馁r償?shù)取?/p>
另據(jù)智慧芽全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫，Pharmacyclics LLC在6月13日獲得的專利由美國專利商標局（PTO）發(fā)布，名稱為“布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑的使用”。
從內(nèi)容上看，這項專利可簡單理解為一項用于治療癌癥的方法，主要內(nèi)容有三。具體包括：一，給受試者服用BTK抑制劑，使其血液中免疫表型確定的淋巴細胞亞群增加或出現(xiàn)；二，測定淋巴細胞一個或多個亞群中一種或多種生物標志物的表達譜；三，根據(jù)確定的表達譜施用第二種藥物。
從時間線上看，在今年6月13日公開獲得該項專利之前，該項專利實則已經(jīng)經(jīng)歷了漫長的準備。因為，該專利的申請日是在2020年7月10日，首次公開日是在2021年6月10日。并且，這項專利也是基于2010年6月3日起的多項優(yōu)先權(quán)。
這也意味著，艾伯維至少在三年前就準備要在BTK抑制劑的使用方面加強專利保護。而如果橫向?qū)Ρ葧r間節(jié)點，艾伯維的專利申請日2020年7月10日是在百濟神州澤布替尼被FDA獲批之后。具體而言，澤布替尼在美獲批的時間是2019年11月15日。
錦天城律師事務所倪申文律師認為，藥企對藥品進行專利保護的一個常用策略是構(gòu)建專利叢林，企業(yè)可以基于一份原始專利申請延伸形成許多新專利，形成更大和更多類型的保護范圍。
在艾伯維和百濟神州的案件中, 艾伯維早年獲得的授權(quán)專利預計難以覆蓋到后來的澤布替尼。但它通過從從原始專利申請文件里衍生出來一個新專利，也就是今年6月13日獲得的授權(quán)專利。艾伯維認為這項專利的保護范圍能夠覆蓋到競爭對手的產(chǎn)品，于是就出現(xiàn)了當前艾伯維拿到新專利就起訴百濟神州的事件。
需要說明的是，專利從申請到授權(quán)需要一段時間。例如，艾伯維此項專利早在2020年7月就提出，三年之后才最終拿到授權(quán)。授權(quán)后立即被用來提起侵權(quán)之訴，可謂籌謀已久。國際范圍內(nèi)，此類藥品專利訴訟策略也不少。比如，Seagen起訴第一三共的DS-8201的專利，也是在授權(quán)之后數(shù)小時內(nèi)就提起訴訟，并且這個專利也是基于原始專利申請后續(xù)衍生得到的可以覆蓋DS8201的新專利。
上海匯業(yè)律師事務所律師唐嘉偉則認為，艾伯維的行為類似于有一些故意的成分，但也不能算是完全故意。一方面，專利戰(zhàn)略，是企業(yè)的常見手段。艾伯維這項新獲得的專利，最早的專利分案是出現(xiàn)在2011年甚至2010年，它就已經(jīng)做了最原始的記錄，企業(yè)也不可能在一開始就設(shè)想所有的專利覆蓋網(wǎng)，也需要不斷修正和完善。
同時，在醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)的過程中，大家針對一個靶點，想法類似的概率是較大的。所以作為企業(yè)，它要盡可能保護自己的產(chǎn)品，為自己建立更大的專利范圍。這樣，一旦競爭對手的產(chǎn)品落在這個區(qū)域，企業(yè)就有正當理由保護自己，也才能要求對手停止銷售侵權(quán)產(chǎn)品。
案件的關(guān)鍵點在哪？
而在任何一起專利案件中，專利認定問題都會是關(guān)鍵。也就是，專利是否有效。
錦天城律師事務所倪申文律師認為，對于百濟神州而言，反擊的最常用手段就是提起對艾伯維的專利無效程序。事實上，艾伯維專利的有效性很可能會在法院或?qū)＠质艿桨贊裰莸奶魬?zhàn)。這一新授權(quán)的專利范圍在原始專利申請文件里并未直接出現(xiàn)，是否能夠滿足美國專利法第112條的書面描述和可實施性要求值得仔細探討，這個問題可能是在后續(xù)法院審理中重點的分析對象。
美國專利法第112條的書面描述和可實施性問題是最近的一個熱門話題。從判決趨勢上看，近期美國的最高院以及美國聯(lián)邦巡回上述法院的一些判決，都不太傾向于給一個功能性限定的大范圍。當然，這些判決是針對大分子，而涉案的產(chǎn)品是小分子。
雖然艾伯維的這項新專利對化合物使用了結(jié)構(gòu)性的限定，但某些關(guān)鍵部分使用了比較概括性的描述。雖然這種描述不是典型的功能性限定，但專利權(quán)利要求1中對Z'的定義沒有使用具體的結(jié)構(gòu)，而是限定為包含2-4個氮原子的稠合雜環(huán)系統(tǒng)，其中一個氮雜5元環(huán)稠合到另一個氮雜6元環(huán)，這包括了很多種結(jié)構(gòu)可能性，因為它沒有限定雜原子的位置，也沒有限定這個稠環(huán)與周圍的基團的連接關(guān)系等。
上海匯業(yè)律師事務所律師唐嘉偉則表示，藥品專利就如同在已知分子結(jié)構(gòu)上畫圈。百濟神州專利案件的爭議點在于，盡管依布替尼和澤布替尼是不一樣的分子結(jié)構(gòu)，但艾伯維認為澤布替尼落在它畫的圈里了。這就使得，后續(xù)案件的爭議焦點一定在于，能不能畫出這么大一個圈。這個事情的判定也有主觀性。
例如，醫(yī)藥領(lǐng)域的人會覺得，這個分子結(jié)構(gòu)中，它這里的三五六個點，相當于已經(jīng)足夠畫出一個專利保護圈，因為分子都是這些氮原子，它們的性質(zhì)是類似的，專利也不可能窮盡所有氮原子可能的所在位置。但建立專利，相當于在提示，如果后續(xù)化合物只是換了位置就不算落在保護范圍里，也是不妥當?shù)?。它也意味著，后來者所做的事情非常窄，發(fā)明貢獻不多。
個人觀點是，百濟神州未來要做的事情會是提請專利無效，類似于中國的無效程序。
對百濟神州影響多大？
訴訟發(fā)生后，影響問題也是行業(yè)高度關(guān)注的話題。
一方面，事件涉及百濟神州的名譽。畢竟，澤布替尼是百濟神州在全球打響知名度的標桿產(chǎn)品，也一直被認為是國內(nèi)重要的創(chuàng)新產(chǎn)品。
另一方面，百濟神州的業(yè)績也依賴澤布替尼。從財務上看，今年第一季度，百濟神州產(chǎn)品收入為4.103億美元，同比增長56.9%。其中，澤布替尼全球銷售額為2.114億美元，占比超50%。而在這之中，澤布替尼的美國銷售額達到1.388億美元，較同期增長104%。
這也意味著，一旦澤布替尼不能在美國銷售了，百濟神州將面臨巨大壓力。而除了禁止銷售這一最嚴厲的手段之外，若是裁定侵權(quán)出現(xiàn)天“價罰單”，或是要按比例支付產(chǎn)品銷售額，也將是一筆巨額支出，同樣會對企業(yè)形成壓力。而在以往，丙肝藥、CAR-T、K藥都是出現(xiàn)過幾十億美元賬單的產(chǎn)品。
現(xiàn)階段，依據(jù)百濟神州的公告，Pharmacyclics LLC公司目前未提出具體的訴請金額；目前，本次訴訟未對澤布替尼在美國的研發(fā)和銷售產(chǎn)生不利影響，百濟神州預計事件不會對公司的生產(chǎn)經(jīng)營產(chǎn)生重大不利影響。不過，百濟神州也做了風險提示，認為事件可能因訴訟進展情況發(fā)生變化。
錦天城律師事務所倪申文律師認為，目前來講，該案件對百濟神州的影響尚未可知，因為案件尚處于地區(qū)法院的一審程序，地區(qū)法院的判決結(jié)果可能需要一年，而地區(qū)法院的判決可被上訴至美國聯(lián)邦巡回上訴法院?？紤]到該案件對于涉案企業(yè)的重要程度，無論一審判決結(jié)果如何，雙方均有可能之后會再去聯(lián)邦法院上訴，形成最終有效判決的過程可能要三四年的時間。
但另一方面，判決之前的風險仍然存在，其最大的風險來源于，在案件訴訟期間，艾伯維可能申請禁令，比如，要求百濟神州停止在全美范圍內(nèi)銷售澤布替尼，而如果法院支持這一禁令，就會對百濟神州形成影響。僅從目前信息來看，艾伯維沒有提及要申請禁令，但這一手段在案件后續(xù)進展中也不能被排除。當然，法院是否批準禁令也是不確定事件，并且禁令的批準需要滿足非常高的要求。
對于銷售禁令問題，上海匯業(yè)律師事務所律師唐嘉偉提示，百濟神州被提起銷售禁令的風險在理論上是一定存在的。但是，無論是艾伯維是否會申請銷售禁令，或是法院是否會支持銷售禁令，都有不確定性。原因在于，在已經(jīng)被判定執(zhí)行銷售禁令的情況下，一旦未來判定不侵權(quán)，則會按照法律程序啟動相關(guān)賠償制度。而這樣的賠償，規(guī)模是很大的。