文|氨基觀察
經(jīng)歷了近15年長跑,zolbetuximab即將跨過終點(diǎn)。
6月9日,安斯泰來宣布,已向日本厚生勞動(dòng)省提交了zolbetuximab的新藥申請(NDA),擬用于一線治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處(G/GEJ)腺癌。
若zolbetuximab最終成功上市,無疑會(huì)成為胃癌患者的治療新選擇。當(dāng)然,這也正式宣告,Claudin18.2(CLDN18.2)靶點(diǎn)完成從0到1的突破。
除了胃癌領(lǐng)域,CLDN18.2靶向治療胰腺癌的研究也已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。不管是胃癌還是胰腺癌,都存在極大的臨床未滿足需求,且胃癌屬于東南亞高發(fā)癌種。
種種現(xiàn)象都指向一點(diǎn),屬于CLDN18.2靶點(diǎn)的大時(shí)代正式開啟了。
/ 01 / CLDN18.2靶點(diǎn)的七年沖刺
雖然CLDN18.2靶點(diǎn)很早就被醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn),但關(guān)于其治療前景一直爭論不斷。好在,zolbetuximab持續(xù)通過出色的臨床數(shù)據(jù),終止了這項(xiàng)爭論。
2016年ASCO會(huì)議上,zolbetuximab胃癌II期臨床研究結(jié)果公布,使用zolbetuximab聯(lián)合化療的治療方式與只接受化療患者相比,死亡風(fēng)險(xiǎn)率下降49%。
優(yōu)秀的數(shù)據(jù),證明了CLDN18.2靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的實(shí)力,使它成為繼HER2之后又一位明星靶點(diǎn)。
去年11月,安斯泰來宣布zolbetuximab,聯(lián)合化療治療CLDN18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功,則是徹底打消了市場關(guān)于該靶點(diǎn)可成藥性的疑慮。
這意味著,CLDN18.2靶點(diǎn)的七年沖刺,距離邁過終點(diǎn)僅有一步之遙。若zolbetuximab最終成功上市,也宣告著CLDN18.2靶點(diǎn)的大時(shí)代的到來。
此前,HER2是胃癌靶向治療的主要靶點(diǎn)。如曲妥珠單抗,是第一款被批準(zhǔn)用于治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥的靶向HER2單抗,但它只能作用于HER2陽性的患者,這類患者在胃癌中的占比不超過20%。
這意味著,仍有80%的胃癌患者需求沒被滿足。相比之下,CLDN18.2靶點(diǎn)似乎具有更大的臨床應(yīng)用空間。
研究顯示,70%—80%的胃癌患者的腫瘤細(xì)胞中,CLDN18.2表達(dá)呈陽性。也就是說,大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細(xì)胞表面,都能檢測到CLDN18.2蛋白的存在。
如今,這部分患者群體的需求,接下來大概率會(huì)被CLDN18.2靶向藥滿足。
除了在胃癌中發(fā)揮作用,CLDN18.2也被發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中過表達(dá),60%的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中CLDN18.2表達(dá)呈陽性。
通過zolbetuximab在胰腺癌模型中的研究發(fā)現(xiàn),在使用化療藥物(吉西他濱或5-氟尿嘧啶)后表達(dá)量明顯增加,給靶向CLDN18.2單抗與化療聯(lián)合治療胰腺癌提供了理論基礎(chǔ)。
現(xiàn)在,胰腺癌已成為CLDN18.2的第二大適應(yīng)癥領(lǐng)域,在研數(shù)量藥物數(shù)量39種,zolbetuximab聯(lián)合化療(Nab-紫杉醇和吉西他濱)治療胰腺癌也已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期階段。
此外,在食道癌、卵巢腺癌和肺癌中也存在CLDN18.2過表達(dá)。
并且,由于CLDN18.2會(huì)暴露在癌變細(xì)胞表面,且不隨著癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移而消失,有望成為精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的目標(biāo)蛋白。因此,它在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用仍有待探索。
CLDN18.2時(shí)代的序幕,正在緩緩揭開。
/ 02 / 單抗的BIC之爭
不過,CLDN18.2時(shí)代誰能脫穎而出,還是一個(gè)未知數(shù)。
雖然zolbetuximab邁出了第一步,但作為靶向CLDN18.2的FIC,因?yàn)樽陨矸肿拥娜毕?,為BIC留下了巨大的想象空間。
zolbetuximab的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)SPOTLIGHT和 GLOW,都達(dá)到了主要臨床終點(diǎn),但與對照組相比效果相對有限,PFS獲益不超2個(gè)月,OS獲益不超3個(gè)月。
SPOTLIGHT(聯(lián)合 mFOLFOX6——奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案)治療組的中位PFS為10.61個(gè)月,中位OS為18.23個(gè)月,比安慰劑組多1.94個(gè)月和2.69個(gè)月。
GLOW(聯(lián)合 CAPOX——卡培他濱+奧沙利鉑)治療組的中位PFS為8.21個(gè)月,中位OS為14.39個(gè)月,比安慰組多1.41個(gè)月和2.23個(gè)月。
而且,zolbetuximab的Ⅲ期臨床均是在CLDN18.2高表達(dá)(≥75%)的患者中進(jìn)行,對其他患者作用不明顯。
毫無疑問,雖然zolbetuximab開啟CLDN18.2時(shí)代,但CLDN18.2時(shí)代不一定屬于zolbetuximab。
Zolbetuximab的bug在于其分子親和力不高,因此效果有限。這意味著,能夠篩選出更好抗體的藥企,就能夠彎道超車。
目前來看,國內(nèi)企業(yè)有望突圍。
比如創(chuàng)勝集團(tuán)的Osemitamab,通過獨(dú)特的表位設(shè)計(jì)和降低抗體Fc區(qū)域的巖藻糖含量等舉措,使其抗體具備與腫瘤細(xì)胞更高的親和力、和NK細(xì)胞更好的結(jié)合效率的兩大潛在優(yōu)勢,最終擁有滿足低表達(dá)患者、超越zolbetuximab的潛力。
目前,創(chuàng)勝集團(tuán)的Osemitamab全球臨床進(jìn)度,僅次于zolbetuximab,無疑是有力的角逐者。
除了創(chuàng)勝集團(tuán),再鼎醫(yī)藥也加入CLDN18.2單抗的BIC競爭。
再鼎醫(yī)藥研發(fā)的ZL-1121,通過在Fc部分引入位點(diǎn)突變(S239D和I332E),增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。
根據(jù)其在2023年ASCO大會(huì)上公布的報(bào)告,ZL-1211對CLDN18.2陽性晚期實(shí)體瘤成人患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn),顯示出了不錯(cuò)的療效和安全性。
BIC之爭的謎底還有待揭曉。但毋庸置疑的一點(diǎn)是,未來必然會(huì)有國內(nèi)企業(yè)超越zolbetuximab。
/ 03 / 多技術(shù)路線的終極對決
在單抗BIC之爭懸念未解的同時(shí),CLDN18.2靶點(diǎn)另一謎團(tuán)埋下伏筆:
單抗、雙抗、ADC、CAR-T多種技術(shù)路線紛紛入局,誰才是最優(yōu)解?
不同企業(yè)、不同技術(shù)路線,最終的結(jié)果必然不會(huì)完全一致。例如,同樣是針對末線患者,不同CLDN18.2靶向藥的早期臨床的治療效果和安全性數(shù)據(jù)差異顯著。
CLDN18.2單抗方面,在ASCO GI 2023會(huì)議上,天廣實(shí)公布了MIL93作為末線治療的早期臨床結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示,在至少進(jìn)行過一次治療后放射學(xué)評估的25名受試者中,只有2名在多線治療中進(jìn)展的胃癌實(shí)體瘤患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解(ORR 8%)。
安全性方面,雖然MLI93沒有報(bào)告4級或5級的不良事件,但在30名受試者中60%以上發(fā)生了治療相關(guān)不良事件 (TRAE),9例(30%)患者觀察到嚴(yán)重不良事件(SAEs),6例與MIL93相關(guān)。
雙抗方面,啟愈生物的靶向CLDN18.2/PD-1雙抗Q-1802,也曾公布過針對同一群體的數(shù)據(jù)。
在9例CLDN18.2陽性表達(dá),具有可測量的病變并接受過至少一次治療后腫瘤評估的胃癌患者中,只有2例患者實(shí)現(xiàn)部分緩解(ORR 22.2%)。
29例接受Q-1802治療的患者中,26例(89.7%)出現(xiàn)了胃腸道不良反應(yīng),7例(24.1%)發(fā)生3級TRAE,1例出現(xiàn)4級TRAE。
ADC方面,具有代表性的則是石藥集團(tuán)的SYSA1801。
SYSA1801由1個(gè)抗CLDN18.2全人源單克隆抗體在每個(gè)重鏈Q(jìng)295位氨基酸上偶聯(lián) 1個(gè) MMAE衍生物(LND002)構(gòu)成,通過選擇性結(jié)合于CLDN18.2受體,在靶細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解釋放出活性化療藥物MMAE,而發(fā)揮抗腫瘤作用。
早期臨床結(jié)果顯示,SYSA1801在21例表達(dá)CLDN18.2的耐藥和難治性實(shí)體瘤患者中,客觀緩解率(ORR)為38.1%,疾病控制率(DCR)為57.1%;在 17例可評估的胃癌患者中,ORR和DCR分別為47.1%和64.7%。
安全性方面,33例患者中,25 例(75.8%)發(fā)生不良反應(yīng),其中8例(24.2%)發(fā)生3級的TARE,未發(fā)生治療相關(guān)死亡。
可以發(fā)現(xiàn),三款藥物在末線治療領(lǐng)域,表現(xiàn)會(huì)有一些差異。當(dāng)然,誰能真正脫穎而出尚未確定,畢竟上述數(shù)據(jù)都是“小樣本”研究,只具備一定的參考價(jià)值。
但不管怎么說,CLDN18.2時(shí)代已經(jīng)來臨,后續(xù)只會(huì)風(fēng)起云涌,精彩至極。