文|動脈網(wǎng)

“食欲沒有了?！?/p>

“用藥2個月，瘦了十幾斤?！?/p>

“瘦得很明顯，但是更擔心反彈?！?/p>

司美格魯肽的親測和反饋，成為2023年最經(jīng)久不衰的話題之一。關(guān)于司美格魯肽的各種真實世界數(shù)據(jù)，已是信手可得。

有意思的是，司美格魯肽的熱浪竟也席卷了國內(nèi)的投資圈。一向被認為會對于新鮮事物保持更多克制的醫(yī)療投資人們，紛紛以身試藥。從投資人們的用藥反饋中可以看出，作為減肥神藥的司美格魯肽，確有奇效。輕松減重，卻又不十分傷害身體。

更有意思的是，對于被司美格魯肽帶火的GLP-1新藥項目，即便是親身試藥的投資人，也幾乎從未出手，拿真金白銀去投?！斑€是會有看藥的投資人去看GLP-1的項目，但不多?！币晃煌顿Y人告訴動脈網(wǎng)。

神仙打架與新晉“爆款”

司美格魯肽作為新一代GLP-1藥物，其實已經(jīng)上市多年。在肥胖適應癥引爆全球前，司美格魯肽和大多數(shù)GLP-1藥物的主要戰(zhàn)場，集中在糖尿病之上。

GLP-1藥物，即胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。胰高血糖素-1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，它在與受體GLP-1R結(jié)合后，將刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素，從而促進葡萄糖的代謝，降低血糖。在2型糖尿病患者中，正是因為GLP-1的分泌水平會顯著下降，在極大程度上導致了血糖不受控制。

作為頗有潛力的抗糖藥物靶點，GLP-1藥物的開發(fā)，一直是神仙打架的游戲。諾和諾德、禮來制藥、阿斯利康等巨頭交替出現(xiàn)。在很長一段時間里，GLP-1藥物的開發(fā)幾乎被跨國藥企壟斷。

在跨國藥企的統(tǒng)治之下，GLP-1藥物完成了從長效到短效的跨越。耗時不多，但過程曲折。

2005年4月，艾塞那肽獲得FDA批準上市，每日皮下注射2次，用于治療2型糖尿病。這是全球首個獲批上市的GLP-1藥物，也是國內(nèi)市場上首款GLP-1藥物。艾塞那肽最早由Amylin和禮來制藥聯(lián)合開發(fā)，上市即是高光時刻。數(shù)據(jù)顯示，2007年，艾塞那肽就實現(xiàn)了6.63億美元營收，占當年Amylin總營收的8成。

然而，艾塞那肽很快就折戟于副作用。在2007年10月和2008年8月，F(xiàn)DA曾先后兩次發(fā)布艾塞那肽會提升急性胰腺炎風險的警告，艾塞那肽銷售的上漲勢頭隨即被遏止住。此后，艾塞那肽跟隨Amylin幾經(jīng)易主，最終成為阿斯利康糖尿病業(yè)務中的一部分。

2009年，“最受歡迎的”GLP-1藥物誕生。諾和諾德通過對人類GLP-1進行改造，推出了利拉魯肽，是全球上市的第二個GLP-1RA類降糖藥，更是第一個獲批用于肥胖癥的這類藥物。早在2014年，F(xiàn)DA就批準了利拉魯肽注射液用于肥胖適應癥。相比艾塞那肽，利拉魯肽在血漿中的半衰期提高，每日皮下注射次數(shù)減少到1次。上市后利拉魯肽迅速占據(jù)GLP-1藥物市場，一度成為最暢銷的糖尿病藥物，熱度一直持續(xù)到2018年。

2014年，GLP-1藥物迎來新變革，長效版本出現(xiàn)。禮來制藥推出度拉糖肽，每周注射1次。2018年，度拉糖肽營收31.99億美元，同比增長58%，由此超越利拉魯肽。

2017年，在利拉魯肽的基礎之上，諾德諾德改進研制出索馬魯肽。后來，索馬魯肽改名為司美格魯肽。在降糖和減重效果“頭對頭”研究中，司美格魯肽大敗度拉糖肽，成為“史上最好的糖尿病藥物”。在2019年上半年，司美格魯肽的營收就達到了5.62億美元。彼時，海外醫(yī)療媒體Evaluate Pharma曾預測，司美格魯肽的全球銷售額將在2021年達到52.8億美元。但顯然，司美格魯肽后來的表現(xiàn)遠超預期。

2021年以來，司美格魯肽憑借肥胖適應癥爆火出圈。2022年，司美格魯肽銷售額高達108.82億美元。到了2023年，司美格魯肽風頭更勁。僅第一季度，諾和諾德的兩款司美格魯肽共計賣出41.35億美元。其中，減肥針Wegovy、口服片Rybelsus的銷售額漲幅均超100%。

從某種意義上講，司美格魯肽正在成為繼HPV疫苗、PD-1等現(xiàn)象級產(chǎn)品后的新晉“爆款”。

GLP-1藥物還不太卷

持續(xù)爆火2年后，司美格魯肽卻沒能拉動GLP-1藥物的投資熱潮。動脈網(wǎng)查詢公開信息發(fā)現(xiàn)，自2021年6月，司美格魯肽獲批肥胖適應癥以來，國內(nèi)GLP-1藥物領域發(fā)生的融資事件，不超過3起。

銘豐資本合伙人王鎮(zhèn)向動脈網(wǎng)分析，實際上，GLP-1藥物已經(jīng)體現(xiàn)出了極大的開發(fā)潛力，和確定的臨床醫(yī)學價值。第一，無論是用于糖尿病還是肥胖癥，GLP-1藥物的有效性、安全性經(jīng)過了反復驗證；第二，GLP-1藥物已經(jīng)迭代了多個版本，多款藥物上市，生產(chǎn)工藝和供應生態(tài)趨于成熟；第三，除了糖尿病、肥胖癥外，GLP-1藥物正不斷拓展適應癥，在非酒精性脂肪肝、心血管疾病等領域，展示了明確的臨床價值，是難得的數(shù)百億市場規(guī)模大品類。

而GLP-1藥物項目在一級市場上遇冷，背后的邏輯則主要是現(xiàn)實的原因。

一方面，差異化的GLP-1藥物研發(fā)管線、研發(fā)團隊其實并不多。以往，GLP-1藥物的適應癥長期局限于糖尿病，這是一個還需要與胰島素、二甲雙胍等相當成熟的抗糖藥搶蛋糕的市場，GLP-1藥物沒有吸引太多藥企布局。直到司美格魯肽火起來，GLP-1藥物開發(fā)才迎來轉(zhuǎn)折。

在國內(nèi)，當前，超過110款GLP-1類新藥進入臨床階段。但在2016年至2020年間，平均每年該類新藥僅申報臨床5-6個項目，過去3年則是臨床申報的集中爆發(fā)期。尤其是在2023上半年，16個GLP-1藥物項目申報臨床試驗，已經(jīng)達到去年全年的數(shù)量。

“僅從總數(shù)上看，國內(nèi)GLP-1藥物確實開始內(nèi)卷了?！币晃煌顿Y人表示，“但其實這些推臨床的項目中，大多是在做司美格魯肽的仿制藥，真正具有創(chuàng)新屬性的管線非常少?！痹谒磥?，如果開發(fā)仿制司美格魯肽的注射針劑，已經(jīng)可以預料將類似PD-1管線一樣，3~5年后可能面臨慘烈的紅海價格戰(zhàn)，但GLP-1藥物作為現(xiàn)象級產(chǎn)品，未來的潛力空間會聚焦在口服制劑。

而現(xiàn)階段，GLP-1口服藥物仍存在技術(shù)瓶頸，諾和諾德、禮來制藥、輝瑞等大藥企也在努力嘗試，但挫折頻頻。創(chuàng)新藥企布局口服GLP-1藥物，并有能力破局的非常少。從這個意義上講，GLP-1藥物的研發(fā)，還沒有真正卷起來。

另一方面，一級市場收縮、投資機構(gòu)調(diào)整，流向創(chuàng)新藥的明顯減少。這或許是國內(nèi)GLP-1藥物賽道沒有真正快速火起來的直接原因。據(jù)了解，一些投資機構(gòu)已經(jīng)解散了創(chuàng)新藥投資團隊，而更多原本跟蹤創(chuàng)新藥項目的投資人，在業(yè)績壓力之下，轉(zhuǎn)而研究生命科學領域其他細分領域的項目。換言之，GLP-1藥物項目的資金供給方大幅縮減。

“有一個奇怪的現(xiàn)象，現(xiàn)在看GLP-1藥物項目的，很多是投消費的投資人?！币晃辉鍪謬鴥?nèi)GLP-1藥物項目的投資告訴動脈網(wǎng)，他自己本身以往也關(guān)注消費醫(yī)療項目為主，更愿意將司美格魯肽作為現(xiàn)象級的消費醫(yī)療產(chǎn)品來分析。這位投資人表示，自己長期看好GLP-1藥物的潛力，短期看消費醫(yī)療，長期還得看創(chuàng)新藥。

紅利期還長，未來投什么？

拋開一級市場上遇冷的現(xiàn)實，GLP-1藥物巨大的市場潛力之下，新的投資機會存在于創(chuàng)新之中。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2022年，全球降糖藥市場規(guī)模為596億美元，值得注意的是，在這一年，GLP-1藥物的銷售額首次超過胰島素，市場前景廣闊。

在國內(nèi)，GLP-1藥物也啟動了快速增長。2018年，利拉魯肽進入醫(yī)保，國內(nèi)GLP-1市場迎來了爆炸式增長。其中，諾和諾德占據(jù)超7成的市場份額，居于絕對的統(tǒng)治地位。2021年，國內(nèi)GLP-1市場規(guī)模首次突破20億元，達到24.6億元人民幣，相比五年前增長接近10倍。2021年，國內(nèi)胰島素市場規(guī)模為250億元人民幣，意味著GLP-1達到胰島素市場規(guī)模的1/10。在這一年，諾德諾德在中國GLP-1的銷售額為18億元人民幣，增長率達到73%。

未來，GLP-1藥物的創(chuàng)新，主要圍繞劑型和適應癥展開。

劑型方面，研發(fā)口服的GLP-1藥物是未來的主流趨勢。具體而言，多肽GLP-1藥物和小分子GLP-1藥物都在奮力突圍口服劑型。其中，多肽GLP-1藥物的口服劑型，盡管仍不夠理想，都已經(jīng)有包括利拉魯肽、司美格魯肽等在內(nèi)的口服劑型獲批上市，小分子GLP-1藥物研發(fā)仍處于探索之中。

目前，已上市GLP-1R激動劑均為大分子多肽類似物。多肽GLP-1藥物開發(fā)口服劑型的難度在于，多肽易被消化酶以及胃酸分解而失活，半衰期短，并且大分子胃腸道黏膜穿透能力差，口服生物利用度低，這也是胰島素一直無法實現(xiàn)口服的主要原因。因此，如果能從依從性上找到突破口，就意味著抓牢了競爭籌碼。

在這方面，小分子GLP-1R激動劑優(yōu)勢明顯，既能避開多肽口服技術(shù)瓶頸，又能提高患者依從性。行業(yè)開始把目光聚焦在非肽類小分子GLP-1R激動劑的研發(fā)上，試圖從源頭上規(guī)避吸收以及生物利用度受限等難點。

糖尿病領域巨頭禮來，迅速嗅出口服小分子GLP-1R激動劑潛在誘人市場。2018年，禮來花費5000萬美元首付款直接買斷Chugai處于臨床前階段的LY3502970的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

LY3502970是一種新型、高效、口服的非肽類GLP-1R激動劑。臨床前研究表明，LY3502970降糖效果與艾塞那肽相當。在食蟹猴中進行的藥代動力學實驗結(jié)果顯示，LY3502970的半衰期為3.4~4.6h，生物利用度達到21~28%。

目前，LY3502970用于2型糖尿病以及肥胖的II期研究已完成，對比甘精胰島素（個性化劑量，每日1次）用于心血管風險增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期臨床研究，也在緊鑼密鼓進行中。

此外，在GLP-1R領域未有新藥上市的輝瑞也加入爭奪戰(zhàn)。其研發(fā)團隊基于高通量Assay從280萬種化合物中篩選并優(yōu)化后，一舉拿出潛在“best in class”小分子。其中，Danuglipron（PF-06882961）已推進至II期臨床，另一款由合作方Sosei Heptare篩選出的Lotiglipon（PF-07081532）也步入I期臨床。

當然，由于GLP-1R屬于B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其正構(gòu)位點高度保守，難以實現(xiàn)高選擇性，而且受體與多肽的結(jié)合模式以及激活機制復雜，從海量化合物中篩選到能替代天然肽類的合適小分子配體困難重重，開發(fā)壁壘極高。

前不久，由于臨床試驗的有效性、安全性數(shù)據(jù)不及預期，輝瑞決定終止Lotiglipon的開發(fā)。輝瑞表示，終止Lotiglipron 臨床開發(fā)，主要是由于在I期臨床試驗中，藥物相互作用研究(C3991040-C3991047NCT05671653和NCT05788328)的藥代動力學數(shù)據(jù)，以及正在進行中的I期和I期研究中患者轉(zhuǎn)氨酶升高的結(jié)果。好消息是，試驗參與者均未報告肝臟相關(guān)癥狀或副作用，沒有肝衰竭的證據(jù)，也沒有人需要治療。

此外，輝瑞的另一項目Danuglipron臨床試驗中，1400余名受試者沒有出現(xiàn)此類轉(zhuǎn)氨酶升高。不過，一位投資人表示，由于大多數(shù)在國內(nèi)開發(fā)小分子GLP-1口服藥物的企業(yè)，均采用了與Lotiglipron相似的分子結(jié)構(gòu)，輝瑞此番放棄開發(fā)的決定，對于國內(nèi)GLP-1藥物創(chuàng)新企業(yè)而言，無疑是沉重的打擊。

新的適應癥方面，GLP-1藥物作為代謝性疾病治療藥物，正在從降糖、減肥等治療領域，向心血管、慢性腎病、非酒精性脂肪肝、阿爾茨海默癥等高發(fā)領域拓展。

其中，非酒精性脂肪肝是GLP-1藥物的下一程中，進展較快的適應癥。比如，信達生物旗下的GLP-1R/CGCR雙靶點藥物IBI362注射液，在今年3月獲批開展用于治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗，是國內(nèi)領先的用于治療非酒精性脂肪性肝炎的GLP-1類藥物。再此前進行的NASH臨床前研究中，IBI362組顯示NAS評分明顯下降，包括脂肪變性、氣球樣變和炎癥指標。

據(jù)華創(chuàng)醫(yī)藥統(tǒng)計，在海外，包括Medlmmue的cotadutide、Hanmi的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide等在內(nèi)，有十余款GLP-1類藥物布局了非酒精性脂肪肝適應癥，對快已經(jīng)推進到III期臨床試驗階段。阿爾茲海默癥方面，石藥集團旗下的GX-G6、Neuraly的pegsebrenatide等，均有所布局。

此外，已經(jīng)進入臨床試驗階段的GLP-1類藥物新適應癥還包括短腸綜合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病類型。

實際上，無論吸引大量資金涌入與否，司美格魯肽的確也帶動了GLP-1藥物的開發(fā)。我們相信，伴隨口服制劑的開發(fā)、新適應癥的拓展，GLP-1藥物領域?qū)⑸L出值得長期陪伴的優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新企業(yè)。