文|動(dòng)脈網(wǎng)
在最近半年中，由生成式AI（人工智能）引領(lǐng)的新一波AI熱潮的熱度居高不下。仍處于發(fā)展初期的生成式AI自身的確具有顛覆行業(yè)的巨大潛力，但我們也不應(yīng)該忽視AI與應(yīng)用場(chǎng)景的成功落地也為生成式AI熱潮起到了“背書”的作用。僅僅以醫(yī)療場(chǎng)景而言，醫(yī)療AI在過(guò)去十年中取得了超乎想象的發(fā)展，并切實(shí)起到了為醫(yī)療賦能的巨大作用。
美國(guó)是全球醫(yī)療新科技應(yīng)用最積極的國(guó)家之一，同時(shí)也是全球AI產(chǎn)業(yè)的領(lǐng)頭羊。作為醫(yī)療行業(yè)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA對(duì)于醫(yī)療AI一直秉承積極的態(tài)度，早在1995年就審批通過(guò)了首款A(yù)I醫(yī)療器械。截至2022年底，F(xiàn)DA已累計(jì)批準(zhǔn)了521款A(yù)I醫(yī)療器械，使美國(guó)成為了全球AI醫(yī)療器械獲批最多的國(guó)家和地區(qū)。
他山之石，可以攻玉，動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)FDA批準(zhǔn)的500多款A(yù)I醫(yī)療器械進(jìn)行了分析總結(jié)，希望能夠?qū)π袠I(yè)發(fā)展提供參考。
1995年即通過(guò)首款A(yù)I醫(yī)療器械，F(xiàn)DA的AI之路源遠(yuǎn)流長(zhǎng)
在FDA的分類中，將具有AI賦能的醫(yī)療器械稱為“AI/ML-Enabled Medical Devices”，即具有人工智能和深度學(xué)習(xí)的醫(yī)療器械。這里，有幾個(gè)容易混淆的概念需要厘清。
首先是AI的內(nèi)涵。伴隨著技術(shù)的不斷進(jìn)展，AI的內(nèi)涵一直在不斷發(fā)展變化。目前，AI所采用的技術(shù)包括基于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的模型、主要依賴于“if-then”語(yǔ)句的專家系統(tǒng)及ML（機(jī)器學(xué)習(xí)，Machine Learning）等。
這其中，近年來(lái)被頻繁提及的ML是AI概念下的一個(gè)子集，指應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)設(shè)計(jì)和訓(xùn)練的算法可從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)并采取行動(dòng)。開(kāi)發(fā)人員可以利用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)創(chuàng)建功能“固化”的算法；與之相對(duì)的則是“自適應(yīng)”算法，其行為可以根據(jù)數(shù)據(jù)的更新或伴隨時(shí)間推移發(fā)生改變。
根據(jù)不同的學(xué)習(xí)方法，機(jī)器學(xué)習(xí)算法又可以分為監(jiān)督學(xué)習(xí)（如分類問(wèn)題）、無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)（如聚類問(wèn)題）、半監(jiān)督學(xué)習(xí)、集成學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)。這其中，利用模仿人類大腦網(wǎng)絡(luò)的深度神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)并實(shí)現(xiàn)學(xué)習(xí)的深度學(xué)習(xí)在最近十多年來(lái)獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展并被廣泛應(yīng)用，幾乎快要成為機(jī)器學(xué)習(xí)乃至AI的代名詞。
DL、ML和AI的關(guān)系（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
FDA對(duì)此的定義并非獨(dú)創(chuàng)，而是來(lái)自各國(guó)醫(yī)療行業(yè)監(jiān)管部門組成的IMDRF（國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管論壇）協(xié)商達(dá)成的結(jié)果。因此，這一體系同樣也被我國(guó)所采用，并基于此發(fā)布了相應(yīng)的監(jiān)管框架。
FDA很早就審批通過(guò)了AI醫(yī)療器械——根據(jù)FDA公布在其官網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)，1995年11月，Neuromedical Systems的Papnet測(cè)試系統(tǒng)就成為了FDA批準(zhǔn)的首款A(yù)I輔助醫(yī)療器械。
這款設(shè)備早已退市。根據(jù)互聯(lián)網(wǎng)上遺留下來(lái)的資料，這款適用于病理科的器械可以利用AI輔助分析宮頸涂片影像，并將其判斷出來(lái)的異常細(xì)胞圖像顯示在顯示器上，交由專家進(jìn)行檢查。不難看出，這是一款典型的AI病理器械。
畢竟是第一款A(yù)I醫(yī)療器械，這款設(shè)備被FDA謹(jǐn)慎地劃分為3類醫(yī)療器械，需要完成嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，通過(guò)嚴(yán)格的PMA（上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)）路徑獲批。
不過(guò)，此后十多年時(shí)間其實(shí)并沒(méi)有幾款A(yù)I醫(yī)療器械獲得FDA的批準(zhǔn)。一直到2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的AI醫(yī)療器械才突破10款。
就在兩年后的2012年，如今大紅大紫的深度學(xué)習(xí)迎來(lái)了里程碑——神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之父Geoffrey Hinton帶領(lǐng)課題組構(gòu)建的CNN卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)AlexNet首次參加ImageNet圖像識(shí)別比賽，以碾壓第二名（SVM方法）的分類性能獲得冠軍，引發(fā)了行業(yè)對(duì)深度學(xué)習(xí)的高度關(guān)注。此后幾年，深度學(xué)習(xí)不斷得到完善，并在實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景中落地。
從彼時(shí)起，F(xiàn)DA審批的AI醫(yī)療器械數(shù)量開(kāi)始快速持續(xù)增長(zhǎng)。井噴的申請(qǐng)讓FDA逐漸意識(shí)到，傳統(tǒng)的醫(yī)療器械審批流程難以適用于人工智能醫(yī)療器械。由此，F(xiàn)DA出臺(tái)了一系列文件和指南，指導(dǎo)醫(yī)療器械的監(jiān)管改革與創(chuàng)新。
2017年7月，F(xiàn)DA下屬的CDRH（醫(yī)療器械和放射健康中心）發(fā)布了數(shù)字健康創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃（Digital Health Innovation Action Plan），對(duì)醫(yī)療軟件提出監(jiān)管方法的新舉措。希望通過(guò)該計(jì)劃的發(fā)布以促進(jìn)電子健康產(chǎn)品的不斷創(chuàng)新。
隨后，F(xiàn)DA啟動(dòng)了醫(yī)療器械獨(dú)立軟件預(yù)認(rèn)證試點(diǎn)項(xiàng)目（Pre-Cert for Software Pilot Program）。這個(gè)FDA數(shù)字健康創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃的重要內(nèi)容在我們以往的文章中已多次介紹，旨在通過(guò)考慮軟件產(chǎn)品的特點(diǎn)建立新的、更具實(shí)效性的監(jiān)管方法。
2019年6月，F(xiàn)DA又發(fā)布《基于AI/ML的SaMD進(jìn)行修改的擬議監(jiān)管框架》，將SaMD（軟件醫(yī)療器械）的生命周期分為產(chǎn)品生產(chǎn)、產(chǎn)品注冊(cè)與產(chǎn)品上市后三大周期，希望提出一種符合人工智能醫(yī)療器械生命周期的監(jiān)管框架。
作為該框架的成果，F(xiàn)DA又在2021年發(fā)布了其第一個(gè)專門針對(duì)AI/ML賦能SaMD的行動(dòng)計(jì)劃，劃提出了五項(xiàng)行動(dòng)計(jì)劃方法，以促進(jìn)FDA對(duì)基于AI/ML SaMD的監(jiān)督。
從后來(lái)的走向及實(shí)際的審批情況來(lái)看，這一系列措施的確極大地推動(dòng)了AI醫(yī)療器械在美國(guó)的審批。
500+AI醫(yī)療器械，AI影像是絕對(duì)主力
根據(jù)官方統(tǒng)計(jì)，截至2022年底，F(xiàn)DA已經(jīng)審批通過(guò)了521款A(yù)I醫(yī)療器械。這些器械的涵蓋范圍廣泛，不僅包含我們常說(shuō)的以人工智能輔助診斷軟件為代表的SaMD，也包含了不少內(nèi)置AI功能的硬件設(shè)備，如CT、MRI乃至電子聽(tīng)診器。
歷年FDA批準(zhǔn)AI醫(yī)療器械按時(shí)間分布（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
按獲批時(shí)間來(lái)看，這些器械大部分是在近五年內(nèi)獲批。從1995年到2015年長(zhǎng)達(dá)二十年的時(shí)間里，每年獲批的AI醫(yī)療器械都僅有個(gè)位數(shù)，或者干脆沒(méi)有。
2016年是第一個(gè)分水嶺，當(dāng)年獲批的產(chǎn)品數(shù)量首次達(dá)到了兩位數(shù)。2018年則是另一個(gè)分水嶺，當(dāng)年獲批的產(chǎn)品數(shù)量一舉達(dá)到63款，比前一年26款的數(shù)量大幅增加了2.4倍。2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)AI醫(yī)療器械的數(shù)量達(dá)到115款的峰值。
歷年FDA批準(zhǔn)AI醫(yī)療器械按應(yīng)用方向分布（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
從應(yīng)用領(lǐng)域來(lái)看，放射是絕對(duì)大類，共有392款用于放射領(lǐng)域，比重高達(dá)75.2%。其次是心血管方向，共有57款產(chǎn)品，占比為10.9%。僅上述兩個(gè)方向的AI醫(yī)療器械就占到了總量的八成以上。
除此之外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的AI醫(yī)療器械還涵蓋了血液、神經(jīng)、眼科、腸胃及泌尿、臨床化驗(yàn)、微生物學(xué)、普通及整形外科、病理、麻醉、綜合醫(yī)院、骨科、婦產(chǎn)、口腔等方向。
除了放射領(lǐng)域基本為AI影像之外，其他應(yīng)用方向也有不少產(chǎn)品實(shí)際上是AI影像醫(yī)療器械。因此，影像依然是醫(yī)療AI助力最為廣泛的領(lǐng)域。
歷年FDA批準(zhǔn)AI醫(yī)療器械按時(shí)間及應(yīng)用方向分布（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
如果將應(yīng)用方向和時(shí)間結(jié)合來(lái)看，就不難發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)AI醫(yī)療器械的高峰期正好也和AI影像的崛起高度重合。在AI醫(yī)療器械獲批數(shù)量首次破十的2016年，放射方向的AI醫(yī)療器械就多達(dá)11款，占比超六成。隨后幾年，放射方向的AI醫(yī)療器械在全年占比的數(shù)量和比例都迅速增加，從六成左右的占比增加到超八成占比。
除了放射方向，同樣的情況也適用于心血管方向的AI醫(yī)療器械。此外，如前所述，在其他應(yīng)用方向上也有不少產(chǎn)品屬于AI影像。
另外，我們也以“軟件”為關(guān)鍵詞對(duì)其中的SaMD進(jìn)行篩選。歷年共有148款A(yù)I SaMD的申請(qǐng)獲批上市，且這些產(chǎn)品的獲批數(shù)量及其在當(dāng)年獲批AI醫(yī)療器械中占比快速上升的時(shí)期與總量快速增長(zhǎng)的時(shí)期重合。
歷年FDA批準(zhǔn)AI軟件醫(yī)療器械按時(shí)間分布（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
比如，SaMD同樣也是從2016年開(kāi)始快速增長(zhǎng)；同時(shí)，2020、2021及2022是FDA批準(zhǔn)AI醫(yī)療器械最多的三年，SaMD在其中的比例也達(dá)到新高，分別為31.4%、44.3%和35.2%。
歷年FDA批準(zhǔn)AI軟件醫(yī)療器械按時(shí)間及應(yīng)用方向分布（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
由于這些SaMD多為AI影像產(chǎn)品，不夸張地說(shuō)，正是AI影像的爆發(fā)帶來(lái)了FDA批準(zhǔn)AI醫(yī)療器械的高峰，或者，也可以說(shuō)FDA的積極批準(zhǔn)推動(dòng)引爆了AI影像。
此外，約有80%的獲批AI醫(yī)療器械以X光為主要的工作模式。所涉及的病變部位集中在頭部、乳腺和胸部，其中，大約10%的設(shè)備可用于多個(gè)部位。
這些AI醫(yī)療器械基本被分級(jí)為2類醫(yī)療器械，以510（k）（上市前通知）路徑獲批，數(shù)量共有500款，占比高達(dá)96%之多。由于510（k）只需通過(guò)提交與市面已獲批醫(yī)療器械的對(duì)比，證明申請(qǐng)器械至少與已上市產(chǎn)品同樣安全或更安全，且不能引起有關(guān)安全及有效性的任何問(wèn)題即可。因此，這一流程可以大幅提升獲批效率。
除了510（k），歷年共有18款A(yù)I醫(yī)療器械以De Novo方式申請(qǐng)上市。由于De Novo類似于我國(guó)的2類創(chuàng)新醫(yī)療器械，這也代表了這些AI醫(yī)療器械具有一定的創(chuàng)新性。這些通過(guò)De Novo獲準(zhǔn)上市的產(chǎn)品也為后來(lái)同類產(chǎn)品的快速上市鋪平了道路。
歷年FDA以De Novo路徑批準(zhǔn)的AI醫(yī)療器械（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
歷年僅僅只有3款A(yù)I醫(yī)療器械以PMA（上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)）路徑獲批上市，皆為AI影像類產(chǎn)品。一般而言，PMA路徑代表了較高風(fēng)險(xiǎn)的3類醫(yī)療器械。
歷年FDA以PMA路徑批準(zhǔn)的AI醫(yī)療器械（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
這其中較為特殊的是2016年獲批的QVCAD System。其在審批時(shí)是以3類醫(yī)療器械的“分析儀、醫(yī)學(xué)影像”獲批。不過(guò)，2020年1月，F(xiàn)DA重新對(duì)AI輔助診斷乳腺癌（X光）、乳腺病變（超聲）、肺結(jié)節(jié)（X光）和齲齒（X光）的醫(yī)療器械進(jìn)行分類，將其重新分類為2類醫(yī)療器械。自那以后，在“分析儀、醫(yī)學(xué)影像”門類下陸續(xù)又有5款A(yù)I醫(yī)療器械獲批上市。當(dāng)然，后續(xù)的申請(qǐng)路徑變?yōu)榱诉m用于2類醫(yī)療器械的510（k）。
近三十年時(shí)間，總計(jì)521款A(yù)I醫(yī)療器械，僅僅只有三款產(chǎn)品被分級(jí)為3類醫(yī)療器械。這多少有些出人意料，一方面說(shuō)明FDA對(duì)于AI傾向于放松管控，鼓勵(lì)發(fā)展；另一方面，F(xiàn)DA傳統(tǒng)對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的容忍度或許也是原因之一。
各國(guó)及地區(qū)醫(yī)療器械分類差異（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
最為典型的是在中-高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)醫(yī)療器械的分類上，F(xiàn)DA將中-高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)醫(yī)療器械劃入2類醫(yī)療器械，僅需提交510（k）實(shí)質(zhì)性等同申請(qǐng)；但出于醫(yī)療安全角度考慮，同樣遵循三級(jí)分類方式的我國(guó)將中-高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)醫(yī)療器械劃分為3類醫(yī)療器械，需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)。
以推想醫(yī)療的“顱內(nèi)出血CT圖像輔助分診軟件（InferRead CT Stroke.AI）”為例，F(xiàn)DA于2021年8月以510（k）方式批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市，分級(jí)為2類醫(yī)療器械；但在國(guó)內(nèi)則以三類醫(yī)療器械管理，于2022年6月獲準(zhǔn)上市。
推想醫(yī)療的“顱內(nèi)出血CT圖像輔助分診軟件”在國(guó)內(nèi)以三類醫(yī)療器械獲批（截圖自NMPA官網(wǎng)）
在FDA則以二類醫(yī)療器械獲批（截圖自FDA官網(wǎng)）
當(dāng)然，這只是說(shuō)明兩國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在AI醫(yī)療器械的監(jiān)管上選擇了更適合各自實(shí)際情況的監(jiān)管策略，并沒(méi)有優(yōu)劣之分。
FDA通過(guò)的部分中國(guó)AI醫(yī)療器械（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)已有17款A(yù)I醫(yī)療器械獲得了FDA的批準(zhǔn)。它們分屬聯(lián)影醫(yī)療、深透醫(yī)療、樂(lè)普醫(yī)療、推想醫(yī)療、微識(shí)醫(yī)療、邁瑞醫(yī)療、Manteia數(shù)據(jù)科技和太豪生醫(yī)。這其中，聯(lián)影醫(yī)療共有6款醫(yī)療器械獲批，深透醫(yī)療、推想醫(yī)療和樂(lè)普醫(yī)療也有多于一款A(yù)I醫(yī)療器械獲批。
FDA通過(guò)的部分中國(guó)AI醫(yī)療器械按時(shí)間分布（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）
從獲批時(shí)間來(lái)看，這些醫(yī)療器械均為2018-2021年期間獲批，其中，2021年和2020年是兩個(gè)高峰，分別有7款和6款獲批。這也說(shuō)明近年來(lái)我國(guó)大力發(fā)展醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)，取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。
寫在最后
醫(yī)療AI智能化醫(yī)療器械產(chǎn)品所屬行業(yè)是一個(gè)強(qiáng)監(jiān)管行業(yè)，產(chǎn)品安全有效性評(píng)價(jià)較謹(jǐn)慎。特別是以人工智能為代表的技術(shù)，本質(zhì)上是基于海量數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的黑盒算法，具有更新迭代快等特點(diǎn)，給監(jiān)管帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。FDA很早就在這一領(lǐng)域開(kāi)始探索，取得了令人矚目的成績(jī)。
相比之下，我國(guó)雖然起步較晚，但近年在人工智能技術(shù)領(lǐng)域取得了跨越式的進(jìn)步，在監(jiān)管領(lǐng)域同樣也在迎頭趕上。從2019年開(kāi)始，國(guó)家藥監(jiān)局牽頭陸續(xù)組成19個(gè)跨部門、跨領(lǐng)域、跨行業(yè)的工作組，加快推進(jìn)人工智能科技成果在醫(yī)療器械領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
以此為契機(jī)，我國(guó)人工智能醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)文件迅速實(shí)現(xiàn)從無(wú)到有的突破，審評(píng)指導(dǎo)體系也在加速建設(shè)。目前，已有8項(xiàng)AI醫(yī)療器械方向的審評(píng)原則及審批要點(diǎn)已發(fā)布，尤其是《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評(píng)要點(diǎn)》和《人工智能醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)特點(diǎn)，結(jié)合軟件預(yù)期用途的使用場(chǎng)景和核心功能，重點(diǎn)關(guān)注關(guān)于軟件的數(shù)據(jù)質(zhì)量、控制算法、泛化能力和臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，有效促進(jìn)了行業(yè)發(fā)展。
2022年，我國(guó)還主導(dǎo)了AI醫(yī)療器械領(lǐng)域的首個(gè)全球性標(biāo)準(zhǔn)——IEEE P2801“醫(yī)學(xué)人工智能數(shù)據(jù)集質(zhì)量管理”國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，首次提出了數(shù)據(jù)集生存周期的管理框架，填補(bǔ)了相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)空白。
就在數(shù)日前，7月10日，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心又發(fā)布了《影像超聲人工智能軟件（流程優(yōu)化類功能）技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)》《病理圖像人工智能分析軟件性能評(píng)價(jià)審評(píng)要點(diǎn)》《病理圖像人工智能分析軟件臨床評(píng)價(jià)審評(píng)要點(diǎn)》和《血液病流式細(xì)胞學(xué)人工智能分析軟件性能評(píng)價(jià)審評(píng)要點(diǎn)》，為這些領(lǐng)域AI醫(yī)療器械的監(jiān)管提供了依據(jù)，進(jìn)而推動(dòng)行業(yè)的發(fā)展。
截至2023年3月，我國(guó)已有48個(gè)人工智能SaMD獲批，數(shù)據(jù)類型覆蓋多種影像、生理信息和體外診斷數(shù)據(jù)，產(chǎn)品類型則涵蓋輔助診斷、輔助檢測(cè)、輔助分診與評(píng)估。同時(shí)，已有14個(gè)AI SaMD進(jìn)入創(chuàng)新通道，包括CT影像、眼底彩照和消化內(nèi)鏡輔助診斷，以及手術(shù)計(jì)劃輔助等。
依托這些探索積累的經(jīng)驗(yàn)，在即將到來(lái)的生成式AI與醫(yī)療結(jié)合的大潮中，我國(guó)也有望站在全球的最前列。就在7月13日，我國(guó)公布了《生成式人工智能服務(wù)管理暫行辦法》，將從2023年8月15日起開(kāi)始施行。這也是全球最先對(duì)生成式AI進(jìn)行監(jiān)管的辦法之一。動(dòng)脈網(wǎng)也將持續(xù)關(guān)注相關(guān)領(lǐng)域，并帶來(lái)第一手的報(bào)道。
參考資料：
《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》2023年5月25日05版：《人工智能醫(yī)療器械監(jiān)管概況》
閆若瑜，《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》：《構(gòu)建科學(xué)審評(píng)指導(dǎo)體系 促進(jìn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究 人工智能醫(yī)療器械創(chuàng)新合作平臺(tái)成果顯著》
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