文|動脈網(wǎng)

7月12日，英偉達(dá)宣布向Recursion投資5000萬美元，以加速人工智能藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的突破性基礎(chǔ)模型。此舉引發(fā)了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注，和二級市場相關(guān)標(biāo)的股價的暴漲。

實際上，英偉達(dá)布局AI制藥的節(jié)奏，是稍顯遲疑的。早在2018年，英偉達(dá)推出專門針對醫(yī)療場景的Clara平臺。隨后，Clara從影像學(xué)AI研究工具逐步拓展邊界，開始涉足基因組學(xué)。Clara平臺很快成為新藥研發(fā)中的高效工具，它可以用于藥物設(shè)計，通過不同AI生成分子，來完成蛋白質(zhì)生成、分子生成與對接等任務(wù)，甚至可以預(yù)測蛋白質(zhì)和分子的三維相互作用，從而優(yōu)化藥物在體內(nèi)的作用方式。

到2023年3月，英偉達(dá)已經(jīng)與包括新藥研發(fā)在內(nèi)的全球100多家企業(yè)就Clara模型合作。但投向Recursion的5000萬美元，卻是英偉達(dá)在全球AI制藥領(lǐng)域的第一筆直接投資。這家成立于2013年的老牌AI制藥企業(yè)，主要運用細(xì)胞的纖維圖像特征來進(jìn)行藥物篩選，底層邏輯與一眾同行相差很大。

Recurison的特點在于，通過干濕實驗閉環(huán)高通量地并行多個試驗。首先，在實驗室里通過各種方式使人體細(xì)胞生病，拍攝這些生病的細(xì)胞。然后，讓機器學(xué)習(xí)程序來學(xué)習(xí)這些生病細(xì)胞與健康細(xì)胞的區(qū)別。最后，將各種藥物作用于患病細(xì)胞，通過機器學(xué)習(xí)程序來判斷細(xì)胞是否回歸健康狀態(tài)，從而判斷藥物的作用效果。

在Recurison的AI制藥流程中，細(xì)胞層面的基礎(chǔ)研究是關(guān)鍵一環(huán)。這背后，是一種從復(fù)雜的生命現(xiàn)象本質(zhì)出發(fā)去尋找靶點、開發(fā)藥物的邏輯。在傳統(tǒng)用藥物研發(fā)數(shù)據(jù)訓(xùn)練的AI制藥模型稍顯疲態(tài)的當(dāng)下，將AI制藥的鏈條再延長，正在成為一種新的思路。

消失的DSP-1181與跑不動的AI新藥

2022年夏天剛到，在資本市場聚光燈下狂奔不到2年后，AI制藥迎來首度降溫。除了大范圍趨冷的外部環(huán)境外，被寄予厚望的超級明星產(chǎn)品高調(diào)進(jìn)入臨床試驗階段，卻迅速遭遇滑鐵盧，踩下了AI制藥發(fā)展的一腳急剎車。

2022年7月，由于臨床試驗I期不符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，住友制藥宣布停止DSP-1181的開發(fā)。隨即，DSP1181從Exscientia、住友制藥的官方網(wǎng)站上雙雙消失。自此，開發(fā)世界上首個由AI設(shè)計的藥物分子的嘗試，以失敗告終。

早在2014年，Exscientia的自動生成化合物的技術(shù)，和基于知識的人工智能預(yù)測模型，令住友制藥十分青睞，雙方隨即達(dá)成合作。住友制藥成為全球最早與AI公司展開合作的制藥公司之一。在此后的多年間，住友制藥和Exscientia共同發(fā)力，最終選定開發(fā)用于治療精神疾病的單胺G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）藥物。

合作中，住友制藥的化學(xué)團隊合成Exscientia提出的化合物，藥理學(xué)團隊對這些化合物進(jìn)行評估，兩家公司一起共享活性數(shù)據(jù)，繼續(xù)改進(jìn)藥物?；贓xscientia的AI算法模型，雙方在不到1年的時間里測試合成了多達(dá)350種化合物，DSP-1181是項目啟動以來合成的第350種化合物。彼時，行業(yè)內(nèi)完成這項工作的平均耗時超過5年。

此外，雙方還在在項目過程中合成類似物。住友制藥的化學(xué)家同步合成了Exscientia提出的化合物中間體，還設(shè)計和合成了一些具有假定藥理學(xué)數(shù)據(jù)的化合物，并將這些數(shù)據(jù)輸入Exscientia的預(yù)測模型。其中包括為優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)提供重要構(gòu)效關(guān)系的化合物，這進(jìn)一步加快了藥物發(fā)現(xiàn)周期，并使公司在短時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)DSP-1181。

2020年初，Exscientia高調(diào)宣布，其與日本住友制藥合作開發(fā)的DSP-1181，進(jìn)入I期臨床試驗。DSP-1181啟動臨床試驗之初，住友制藥非常興奮，忍不住夸贊Exscientia采用的創(chuàng)新方法將對中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物做出巨大貢獻(xiàn)。

對于DSP-1181的失敗終局，有研究者指出，根本原因在于藥物分子本身不夠創(chuàng)新。

美國化學(xué)文摘社（CAS）的托德·威爾斯（Todd Wills），曾對DSP-1181進(jìn)行了詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)DSP-1181作用的受體，是抗精神病藥物非常重要的經(jīng)典靶點。換言之，DSP-1181的開發(fā)，其實并沒有偏離最初的靶點。而在對DSP-1181的專利系統(tǒng)研究后，Wills發(fā)現(xiàn)，DSP-1181分子與氟哌啶醇非常相似，后者是FDA在1967年批準(zhǔn)的典型抗精神病藥物。從這個意義上講，Exscientia很可能在一個長期發(fā)現(xiàn)的分子骨架上進(jìn)行優(yōu)化。

DSP-1181的失敗，給AI制藥的高光時刻蒙上了陰影，卻也給這個行業(yè)帶來關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折。在那以后，人們談及AI制藥，除了算法、數(shù)據(jù)之外，也逐步偏重實驗室里的開創(chuàng)新研究。

走過了早期技術(shù)、數(shù)據(jù)積累階段的迷茫，對于如今的AI制藥而言，構(gòu)建一支臨床試驗管線，并不太不稀奇。據(jù)智藥局統(tǒng)計，由冰洲石生物、銳格醫(yī)藥、英矽智能、紅云生物等國內(nèi)AI制藥企業(yè)開發(fā)的新藥管線，紛紛進(jìn)入臨床試驗階段。6月末，英矽智能更是在全球率先完成了AI藥物INS018_055在II期臨床試驗的首位患者給藥。

真正難的是，如何將臨床試驗推進(jìn)下去，許多AI藥物被卡在I期臨床試驗。另據(jù)智藥局統(tǒng)計，在全球80條獲批臨床的AI藥物管線中，只有29條研發(fā)管線推進(jìn)到臨床試驗Ⅱ期，沒有AI藥物管線進(jìn)入了更后期的階段。

蒙眼狂奔10年后，AI制藥開始有點跑不動。除了倒在I期臨床試驗的DSP-1181外，此前不久，另一家英國AI制藥頭部企業(yè)Benevolent AI也宣布，一款用于治療特應(yīng)性皮炎的候選藥物在二期臨床試驗中未能達(dá)到次要療效終點。而大刀闊斧做AI新藥的英矽智能，在談及II期臨床試驗時，表現(xiàn)得極為慎重。

奮力的單點突破

盡管已經(jīng)幾起幾落，對于AI制藥，行業(yè)內(nèi)卻尚形成沒有明確的定義。人們把利用機器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、自然語言處理、知識圖譜等人工智能（AI）技術(shù)來進(jìn)行藥物化學(xué)分子分析、靶點發(fā)現(xiàn)、化合物篩選，甚至臨床試驗研究等新藥研發(fā)相關(guān)工作的嘗試，即為AI制藥。

在很多場合，AI制藥被視為提升新藥研發(fā)效率的終極解決方案。但脫離了嚴(yán)格制藥邏輯的AI技術(shù)，是以一種相互割裂的方式，在單點突破新藥研發(fā)中的核心環(huán)節(jié)。

具體而言，在上一階段的探索中，AI制藥被用來完成發(fā)現(xiàn)新靶點、篩選化合物這兩件極繁瑣，卻極重要的工作。

一方面，人們希望依托AI制藥強大的計算、分析能力，來發(fā)現(xiàn)充分挖掘難成藥靶點的潛能，繞開同質(zhì)化的紅海競爭。數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在人類蛋白質(zhì)組中，難成藥靶點占了75%以上，一半以上的人類疾病，在臨床上尚無藥可醫(yī)。而對于被驗證有效的靶點，比如PD-1、GLP-1等，則往往短期內(nèi)涌入數(shù)百家藥企，爭相開發(fā)。

至今，AI制藥已經(jīng)被用來替代常規(guī)新藥研發(fā)中的許多環(huán)節(jié)。比如靶點確認(rèn)，這是藥物開發(fā)中的關(guān)鍵步驟，也是最復(fù)雜的步驟之一。現(xiàn)階段，被用于新藥研發(fā)的大多數(shù)靶點是蛋白質(zhì)。在基于AI的靶點發(fā)現(xiàn)中，研究者首先從蛋白質(zhì)的序列、結(jié)構(gòu)、功能中提取原始特征，隨后通過機器學(xué)習(xí)的方法，構(gòu)建準(zhǔn)確、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)模型，最后用這一模型進(jìn)行靶點功能的推斷、預(yù)測和分類。這已經(jīng)成為AI靶點研究的重要手段。

除了結(jié)構(gòu)學(xué)數(shù)據(jù)外，從患者的樣本中、海量的生物醫(yī)學(xué)資料中提取基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)，借助深度學(xué)習(xí)來分析非疾病和疾病狀態(tài)之間的差異，也可用來發(fā)現(xiàn)對疾病有影響的蛋白質(zhì)。

另一方面，AI技術(shù)可能簡化藥物篩選、合成，降低成本。對于篩選出來得化合物，往往還需要進(jìn)行溶解度、活性/選擇性、毒性、代謝、藥代動力/藥效以及可合成性等維度條件。這將涉及反復(fù)多次的實驗過程，費時費力，抬高臨床前研究成本。而這種高度重復(fù)、涉及大量計算的工作，正是計算機程序所擅長。

在這個過程中，AI技術(shù)用來實現(xiàn)分子生成，即讓機器學(xué)習(xí)的方法來產(chǎn)生新的小分子。具體而言，AI可以通過對海量的化合物或者藥物分子的學(xué)習(xí)，獲得化合物分子結(jié)構(gòu)和成藥性方面的規(guī)律，進(jìn)而根據(jù)這些規(guī)律生成很多自然界從未存在過的化合物作為候選藥物分子，有效構(gòu)建擁有一定規(guī)模且高質(zhì)量的分子庫。

此外，AI技術(shù)還被用來完成化學(xué)反應(yīng)設(shè)計和化合物篩選。目前，AI正在取得進(jìn)展的化學(xué)領(lǐng)域之一是對化學(xué)反應(yīng)和合成路線進(jìn)行建模和預(yù)測?；贏I技術(shù)，將分子結(jié)構(gòu)映射為可以由機器學(xué)習(xí)算法處理的形式，根據(jù)已知化合物的結(jié)構(gòu)，形成多條合成路線，并推薦最佳合成路線。反過來，在給定反應(yīng)物的情況下，深度學(xué)習(xí)、遷移學(xué)習(xí)可以預(yù)測化學(xué)反應(yīng)結(jié)果。AI技術(shù)甚至還可用來探索新的化學(xué)反應(yīng)。在化合物篩選中，AI技術(shù)被用來對化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行建模，預(yù)測化合物的作用機制。

可以說，在每一個獨立的節(jié)點上，AI制藥都已經(jīng)做到很出色。但這種出色，很難延續(xù)到計算機軟件之外。除了跑不動的臨床試驗，AI制藥在藥企內(nèi)部頗受詬病，已經(jīng)是公開的現(xiàn)象。在動脈網(wǎng)的訪談中，被AI制藥工程師吐槽分子活性低、制作周期長，被藥物化學(xué)專家嫌棄技術(shù)平臺操作困難，幾乎成了很多AI制藥企業(yè)躲不開的宿命。

回過頭看，AI制藥與藥企之間形成鴻溝，一個不可忽視的原因在于，前者追求效率，通過壓縮開發(fā)時間來驗證自身價值，而后者則強調(diào)品質(zhì)，要經(jīng)過反復(fù)論證，來選定好的標(biāo)的，再推進(jìn)。從某種意義上講，AI制藥走的是直線，奮力向前跑，而新藥研發(fā)的過程則更像一個閉環(huán)，可以推翻、再重來。

而AI制藥的切實落地，或許需要停下單點突破的嘗試，轉(zhuǎn)而融入新藥研發(fā)的閉環(huán)思路。

回歸做藥的真規(guī)則

“越來越多的藥企在搭建自動化的實驗室，”一位投資人告訴動脈網(wǎng)，“在藥物發(fā)現(xiàn)、化學(xué)合成等環(huán)節(jié)引入AI技術(shù)，幾乎成為創(chuàng)新藥企業(yè)的標(biāo)配?！备袕臉I(yè)者表示，如果自動化的智能實驗室提升新藥研發(fā)效率的功能被驗證，將引發(fā)大藥企的新一輪基建高潮。

動脈網(wǎng)整理公開數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，過去2年間，AI制藥企業(yè)紛紛斥資建設(shè)自動化實驗室，Exscientia、Relay therapeutics、Instro、BenevolentAI、晶泰科技、英矽智能等領(lǐng)先的AI制藥企業(yè)相繼構(gòu)建了干濕閉環(huán)的實驗室環(huán)境，而輝瑞、阿斯利康、禮來等跨國藥企也紛紛為基于AI技術(shù)的藥物研發(fā)自動化實驗室買單。

比如，在位于瑞典哥德堡的AstraZeneca iLab，阿斯利康探索構(gòu)建全自動藥物化學(xué)實驗室，將新藥研發(fā)的設(shè)計、制造、測試、分析（DMTA）閉環(huán)與AI新藥研發(fā)企業(yè)Molecular AI的技術(shù)平臺無縫集成。其中，AI技術(shù)主要完成DMTA閉環(huán)中的設(shè)計、分析環(huán)節(jié)，利用AI和機器學(xué)習(xí)，來幫助化學(xué)家更快地做出更好的決策，實現(xiàn)化學(xué)家與計算機的有效交互，從而加快化學(xué)空間的探索和潛在新藥分子的設(shè)計。

再如，輝瑞則與晶泰科技合作，利用“AI預(yù)測+實驗驗證”方法來加速新藥研發(fā)，后者在上海建立了自動化實驗室。

“藥物的開發(fā)是一個多維同步優(yōu)化的過程，”有從業(yè)者向動脈網(wǎng)表示，新藥研發(fā)的數(shù)據(jù)規(guī)模極大，類型、結(jié)構(gòu)也頗為復(fù)雜，構(gòu)建干濕實驗室閉環(huán)，可以更高效地完成設(shè)計、驗證的虛幻。

一方面，藥企形成了更體系化的數(shù)據(jù)管理方式。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)，即以實驗科學(xué)為主。在過往的新藥研發(fā)中，數(shù)據(jù)的記錄、治理和儲存方式，都以實驗為核心，需要根據(jù)實驗需求動態(tài)調(diào)整。換言之，數(shù)據(jù)只是實驗的副產(chǎn)品。而AI作為虛擬科學(xué)、計算科學(xué)和數(shù)據(jù)科學(xué)范疇內(nèi)的方法，數(shù)據(jù)的重要性不言而喻。這就要求，藥企在藥物研發(fā)中，嚴(yán)格規(guī)范數(shù)據(jù)的格式、標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量、數(shù)量等。

另一方面，AI制藥企業(yè)的算法模型也得以針對性地優(yōu)化，而不是簡單地調(diào)用。AI與制藥這一傳統(tǒng)行業(yè)的核心業(yè)務(wù)深度融合，強調(diào)深刻的行業(yè)理解力和更高的技術(shù)準(zhǔn)確率。除了從大量的存量論文、實驗數(shù)據(jù)中挖掘新知識，還要具備充分發(fā)掘提煉實時實驗數(shù)據(jù)的能力，并根據(jù)數(shù)據(jù)反饋，優(yōu)化模型、迭代算法。

“除了算法模型、數(shù)據(jù)，AI制藥越來越多關(guān)注生物學(xué)層面的問題?！绷硪晃粡臉I(yè)者指出。誠然，單純依靠實驗本身，只能驗證成形的假設(shè)，而AI制藥面對的，卻是一個更加復(fù)雜的體系，有許多問題仍然未知。近年來，基于表型的藥物發(fā)現(xiàn)方式開始受到關(guān)注，即直接使用生物系統(tǒng)進(jìn)行新藥篩選。

生命科學(xué)的問題何其錯綜復(fù)雜！比做一個有專利分子更底層的邏輯是，對生物學(xué)機理的理解，可以破解AI制藥的最終難題。行業(yè)里的新變化，或許代表著AI制藥運行模式的某種正轉(zhuǎn)變，從基于藥企實驗室的數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)、理想生物學(xué)模型做相對割裂的獨立開發(fā)，向上游回溯，去用數(shù)學(xué)方法嘗試從生物學(xué)視角解構(gòu)疾病機理，以終為始地去找尋藥物。

而這個過程，無疑會涉及更龐大的數(shù)據(jù)分析、計算，這也是英偉達(dá)這樣具備掌控算力的企業(yè)深度參與其中的重要原因?！安荒苡玫途S模型解釋高維問題，只有建立對極其復(fù)雜體系理解的工具，才可以解答生命科學(xué)的復(fù)雜問題?！眻D靈·達(dá)爾文實驗室副主任，哲源科技聯(lián)合創(chuàng)始人趙宇博士表示。

對于AI制藥而言，單點突破的運行模式，已經(jīng)在某種意義上被證偽，但行業(yè)的生長曲線始終向上。