文|動脈網(wǎng)
2023年，生物制藥和醫(yī)療器械投資人同時關(guān)注到一個賽道：膜材料。
你可以把醫(yī)療行業(yè)中的膜材料想象成篩子，在制藥和血液透析中過濾不必要的雜質(zhì)、病毒和毒素，不過這個篩子過濾的精度到了1納米級別。
投資人排著隊找膜材料企業(yè)，但有的吃了閉門羹，國內(nèi)發(fā)展較早，產(chǎn)能較大的膜材料的企業(yè)拒見投資人。將投資人拒之門外，側(cè)面顯示了膜材料行業(yè)的底氣。
膜材料行業(yè)在生物制藥中必不可少，卡住產(chǎn)業(yè)鏈關(guān)鍵位置。在血液透析器、ECMO等產(chǎn)品中直接決定了產(chǎn)品性能。
膜材料技術(shù)壁壘也難以突破，尤其是達到大規(guī)模量產(chǎn)水平。國內(nèi)高端濾膜依靠進口供應(yīng)，膜過濾濾芯價格曾高達300美元一只，由于缺乏國產(chǎn)供應(yīng)商，很多產(chǎn)品每年都有 3%-5%的價格漲幅。
在供應(yīng)鏈安全意義上，中空纖維膜曾帶來供應(yīng)鏈危機。2022年2月，藥明生物被美國商務(wù)部納入未經(jīng)核實名單（UVL），其中被限制出口的產(chǎn)品就是中空纖維過濾器和一次性生物反應(yīng)器。
實際上，國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)和醫(yī)療器械行業(yè)行至當(dāng)下，留給行業(yè)突破的問題越來越棘手，溯洄從之，道阻且長，濾膜材料正是這一產(chǎn)業(yè)挑戰(zhàn)下的縮影。
在高端濾膜產(chǎn)品供應(yīng)鏈焦慮背景下，國產(chǎn)企業(yè)開始斥巨資投入。近期，國內(nèi)多家高端膜材料企業(yè)紛紛斬獲億元級融資。
7月12日，山外山血液透析 (688410) 公告，擬以不超過 2.7 億元自有資金設(shè)立全資子公司重慶圓中圓生物材料有限公司。山外山表示，設(shè)立該子公司主要為公司耗材產(chǎn)品提供膜材料，并負(fù)責(zé)耗材產(chǎn)品塑料橡膠產(chǎn)品的加工，方便公司相關(guān)耗材進行注冊和申報，同時，降低耗材產(chǎn)品成本，有利于進入集采競爭。
國內(nèi)生物制藥濾膜行業(yè)相關(guān)融資
濾膜如何卡住生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械命脈？
1784年，耐克特（A.Nelkt）發(fā)現(xiàn)水能自動擴散到裝有酒精的豬膀胱里面，開創(chuàng)了膜滲透的研究。19世紀(jì)60年代，膜分離技術(shù)應(yīng)用到工業(yè)上。
如今，膜分離技術(shù)已經(jīng)廣泛芯片、水處理、醫(yī)藥、食品等各行各業(yè)中。在生物制藥和血液透析中，濾膜如何卡住細(xì)分領(lǐng)域脖子？
生物制藥用膜及濾器是分離純化環(huán)節(jié)必不可少的耗材。分離純化是單克隆抗體、融合蛋白、疫苗、胰島素、多肽等生物藥的核心生產(chǎn)環(huán)節(jié)，直接決定了藥品的純度和質(zhì)量，也是主要生產(chǎn)成本所在。
以抗體藥物的生產(chǎn)為例，整個生產(chǎn)流程主要包括上游的細(xì)胞培養(yǎng)和下游的分離純化兩塊。當(dāng)抗體發(fā)酵完成后，將直接進入下游的分離純化流程，經(jīng)過澄清、層析分離、病毒清除過濾等步驟，得到最后的抗體原液。此過程主要會使用親和層析介質(zhì)、離子交換層析介質(zhì)等層析填料和各種濾膜作為耗材，使用的設(shè)備則有層析柱、過濾系統(tǒng)等。
抗體藥生產(chǎn)流程及其所用到的設(shè)備、試劑耗材
通過上圖可知，濾膜產(chǎn)品在產(chǎn)業(yè)鏈中的定位是生命科學(xué)上游耗材中的一類。和大部分生命科學(xué)上游耗材一樣，生物制藥領(lǐng)域的濾膜也依賴進口企業(yè)供應(yīng)。
眾所周知，整個生命科學(xué)上游是資本市場關(guān)注的風(fēng)口，在過去一年中，大量資金涌入一次性生物反應(yīng)器、培養(yǎng)基、層析介質(zhì)、CGT產(chǎn)業(yè)裝備等賽道。
但屬于濾膜的高光時刻來得更晚些。
ECMO、血透離不開中空纖維膜
在找濾膜企業(yè)的不止關(guān)注生命科學(xué)上游的投資人，也有投資人沿著醫(yī)療器械上游核心零部件的邏輯尋找國產(chǎn)濾膜企業(yè)。因為中空纖維膜是血液透析機和ECMO兩大產(chǎn)品的命脈。
在血液透析中，中空纖維膜其性能影響血液與透析液間的“運輸”，決定著不同分子質(zhì)量物質(zhì)的膜間轉(zhuǎn)運效率。中空纖維膜保留血液中的蛋白質(zhì)和血球成份，去除低分子的無用物或有害物如尿素等，是血液透析器中的核心部件。
國內(nèi)大部分血液透析機企業(yè)膜產(chǎn)品都需要進口，透析器作為血液凈化耗材中技術(shù)含量較高的產(chǎn)品，由于中空纖維透析膜的紡絲技術(shù)與制備工藝及透析器封裝工藝的技術(shù)壁壘高，本土企業(yè)技術(shù)水平滯后，導(dǎo)致國產(chǎn)透析器清除率低、生物相容性較差，僅江蘇朗聲、山東威高等為數(shù)不多的企業(yè)可以自主生產(chǎn)透析膜，其他企業(yè)均通過組裝進口透析膜生產(chǎn)透析器，壓縮了國產(chǎn)透析器的利潤。
在血液透析器中，一束10000根的中空纖維膜“絲束”進口成本是2-2.5美元。
在ECMO產(chǎn)品中，中空纖維膜讓血液在體外實現(xiàn)“呼吸”。離心泵及膜式氧合器為ECMO兩大核心組成部件。其中，氧合器由中空纖維膜絲構(gòu)成，當(dāng)設(shè)備運行時，膜絲內(nèi)部是氧氣流通的部分，外部則是血液循環(huán)的部分，血液中的二氧化碳與膜絲中的氧氣通過壓差的方式進行交換，以實現(xiàn)血液氧合功能。
中空纖維膜占據(jù)ECMO產(chǎn)品超過70%的成本。頭豹研究院指出，ECMO設(shè)備原材料的主要成本來源于固體硅膠膜、微孔中空纖維膜、固體中空纖維膜等核心材料，其中第三代固體中空纖維膜僅有3M公司旗下的Membrana獨家生產(chǎn)，價格高達10萬至百萬元級別。這些核心材料成本占據(jù)ECMO設(shè)備生產(chǎn)成本的約78%，元器件、電子器件等支撐ECMO器械正常運行的其他配件成本占比約為20%。
濾膜產(chǎn)品不僅僅是生物制藥和ECMO、血透產(chǎn)品中的核心部件，在成本占比上也占比較大，濾膜產(chǎn)品的國產(chǎn)替代意義重大。
市場天花板多高？CGT有望推高中空纖維膜天花板
在生命科學(xué)上游工具中，產(chǎn)品品類眾多，膜材料產(chǎn)品的單品市場空間有多大？
一位投資人表示：“目前來看，濾膜的市場天花板并不算特別高。血液透析領(lǐng)域基本全部使用中空纖維膜，目前國內(nèi)血液透析領(lǐng)域每年中空纖維膜市場規(guī)模約為15億元。在生物制藥行業(yè)中，主要用到平板膜包（微濾膜包、超濾膜包）和中空纖維膜兩種產(chǎn)品。生物制藥領(lǐng)域濾膜市場規(guī)模約為20億元，每年增長率在30%左右，但是濾膜產(chǎn)業(yè)未來潛力比較大?！?/p>
未來，中空纖維膜增長動力來自CGT（細(xì)胞和基因療法）產(chǎn)業(yè)發(fā)展拉動市場增長。
關(guān)懷醫(yī)療尹澤樺博士表示：“CGT行業(yè)將拉動中空纖維膜市場的擴容。CGT產(chǎn)品、胰島素、mRNA這些大分子產(chǎn)品蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，蛋白質(zhì)在澄清和純化過程中受到較大的外力，可能造成蛋白失活或者藥效降低。中空纖維膜更適合對于剪切力敏感的蛋白性藥物。”
目前，生物制藥領(lǐng)域中空纖維膜市場規(guī)模還不到10億，但有望隨著CGT產(chǎn)業(yè)發(fā)展起飛。中國也已經(jīng)成為全球CGT行業(yè)發(fā)展的沃土，研發(fā)企業(yè)數(shù)量已超500家，臨床管線數(shù)量也首次超過美國，新藥逐步從研發(fā)走向商業(yè)化。國內(nèi)制藥行業(yè)的高速發(fā)展提升了對制藥關(guān)鍵過濾耗材的市場需求。
一次性使用則將促進平板膜市場增長。平板膜包主要應(yīng)用在傳統(tǒng)的疫苗、藥品中。過去，平板膜在生物制藥流程中更多是重復(fù)性使用，而現(xiàn)在進口企業(yè)普遍在推動濾膜產(chǎn)品朝著一次性使用發(fā)展，平板膜包產(chǎn)品市場規(guī)模也將擴大。
對于國產(chǎn)企業(yè)來說，市場增長的一大機遇在于下游CDMO企業(yè)成本控制帶來國產(chǎn)替代機遇。無論是平板膜還是中空纖維膜，目前外資企業(yè)仍占制藥過濾耗材行業(yè)重要市場份額，CGT行業(yè)所用的中空纖維膜產(chǎn)品幾乎國產(chǎn)空白，完全依賴進口企業(yè)供應(yīng)。
濾膜耗材在藥物生產(chǎn)中占到一定成本。根據(jù)東吳證券對單抗生產(chǎn)成本拆分的數(shù)據(jù)，單抗生產(chǎn)成本中設(shè)備占比達 48%，耗材（濾膜和色譜填料等）占比達 30%，原材料（培養(yǎng)基等）占比 15%。集采成本壓力將驅(qū)動本土藥企和CDMO企業(yè)追求高性價比的過濾工藝解決方案。
國際貿(mào)易爭端使本土生物藥企業(yè)急需穩(wěn)定供應(yīng)鏈，這些因素也將驅(qū)動生物藥企和CDMO企業(yè)更多選擇國產(chǎn)產(chǎn)品。
從產(chǎn)品質(zhì)量和認(rèn)可度來看，國內(nèi)多家企業(yè)完成關(guān)鍵客戶驗證和產(chǎn)業(yè)化積累，下游企業(yè)正積極推動濾膜產(chǎn)品的國產(chǎn)替代。
總的來看，未來CGT產(chǎn)業(yè)發(fā)展、濾膜耗材一次性使用、國產(chǎn)替代都將成為生物制藥濾膜持續(xù)保持高速增長的動力。
國內(nèi)血液透析企業(yè)推動中空纖維膜國產(chǎn)替代的動力更加強勁。血液透析器在2022年進行了18省聯(lián)合集采。集采進一步壓縮企業(yè)利潤空間，對于血液透析機成本控制提出更高的要求，國內(nèi)血液透析企業(yè)紛紛自建膜材料產(chǎn)線。
但是中空纖維膜產(chǎn)品技術(shù)壁壘較高，自主突破難度很高，目前國產(chǎn)血透機市場占有率逐年提高，已經(jīng)接近50%，所以留給國產(chǎn)膜材料替換的空間還有很大。
國內(nèi)企業(yè)能否長出細(xì)分領(lǐng)域之王？
在膜材料這個關(guān)鍵市場，國產(chǎn)企業(yè)和進口企業(yè)存在哪些差距？
先來看濾膜產(chǎn)業(yè)主要的進口參與者。國內(nèi)生物制藥濾膜產(chǎn)業(yè)主要供應(yīng)商包括Cytiva、默克、丹納赫頗爾、賽多利斯、旭化成、Repligen等。
尹澤樺博士介紹了全球幾大參與者的特點，默克、Cytiva整合了上游的細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵到澄清純化灌裝等生物制藥上下游，國內(nèi)大規(guī)模制藥商對他們依賴比較大。膜材料領(lǐng)域也有細(xì)分領(lǐng)域的王者Repligen（瑞普利金），Repligen擁有獨家專利特別有利于細(xì)胞在灌流培養(yǎng)的時候防止細(xì)胞堵在膜孔里面，所以Repligen在CGT領(lǐng)域細(xì)胞灌流領(lǐng)域的市場占有率最高。另一家企業(yè)旭化成在生物制藥最后一環(huán)除病毒過濾器領(lǐng)域擁有超過50%的市場份額?！?/p>
國內(nèi)市場也從空白到成長出多家膜材料企業(yè)，包括杭州科百特、關(guān)懷醫(yī)療、上海翊科、艾里奧斯、賽普過濾等。
其中科百特致力于各種微孔過濾膜，納米纖維和超濾膜的研究和開發(fā)，為全球客戶提供創(chuàng)新的過濾純化解決方案，其產(chǎn)品和技術(shù)廣泛應(yīng)用于生物制藥，化學(xué)制藥，醫(yī)療器械，半導(dǎo)體集成電路等多個行業(yè)。
關(guān)懷醫(yī)療致力于打造膜全場景解決方案，其膜產(chǎn)品覆蓋基因治療、疫苗生產(chǎn)、抗體藥等生物制藥高端醫(yī)療領(lǐng)域，覆蓋成熟的血液凈化市場和極具潛力的ECMO市場，同時覆蓋水處理市場和食品醫(yī)療的過濾耗材市場。
上海翊科擁有導(dǎo)管和中空纖維膜兩大技術(shù)平臺，在生物醫(yī)用膜材料領(lǐng)域，上海翊科已通過了高通、低通血液透析膜的下游客戶測試。
艾里奧斯成立于2021年，獲得經(jīng)緯創(chuàng)投和君聯(lián)資本投資，艾里奧斯專注于制藥過程工藝配套技術(shù)產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用，并致力于為制藥企業(yè)提供符合國內(nèi)外法規(guī)要求的高質(zhì)量的分離、純化解決方案。
國內(nèi)企業(yè)和進口企業(yè)相比還有哪些差距？
尹澤樺博士坦言：“國產(chǎn)企業(yè)從零突破，從膜材料底層技術(shù)開始突破，目前更關(guān)注膜材料本身，在膜產(chǎn)品上，我們的產(chǎn)品已經(jīng)能夠媲美進口。但是在生物制藥行業(yè)，除了膜產(chǎn)品要做好，也需要幫助客戶做工藝探索，進行上下游銜接。海外企業(yè)丹納赫、默克等企業(yè)覆蓋了上下游產(chǎn)業(yè)鏈，品牌認(rèn)知更強，這是它們的優(yōu)勢，也是國產(chǎn)企業(yè)需要補足的地方?！?/p>
差距固然存在，但希望并不渺茫。可以預(yù)見，國內(nèi)企業(yè)將不斷拓寬能力邊界，打開發(fā)展空間。
國內(nèi)膜材料產(chǎn)業(yè)，想要掙脫束縛，掌握產(chǎn)業(yè)鏈自主權(quán)，需要從零突破，國產(chǎn)企業(yè)正從產(chǎn)業(yè)鏈溯源，攻關(guān)關(guān)鍵產(chǎn)品，有的從產(chǎn)業(yè)鏈下游向上游衍生，有的深耕膜材料攻關(guān)關(guān)鍵產(chǎn)品。多家企業(yè)已經(jīng)獲得了關(guān)鍵客戶驗證，國產(chǎn)企業(yè)正撕開產(chǎn)業(yè)裂縫，未來有望茁壯成長。
參考資料：
重慶山外山血液凈化技術(shù)股份有限公司招股說明書
生物醫(yī)藥之生命科學(xué)上游篇——行業(yè)發(fā)展駛?cè)肟燔嚨?，緊抓國產(chǎn)替代新機遇——招商銀行
血透設(shè)備國產(chǎn)替代加深，疫苗注射器貢獻增量-華安證券
重癥救治引爆ECMO需求 但關(guān)鍵膜材料全球僅靠一家企業(yè)供應(yīng)——第一財經(jīng)