文｜動脈網(wǎng)
2022年，蛋殼研究院撰寫了《臨床質(zhì)譜白皮書：NGS之后精準(zhǔn)醫(yī)療新方向，七大技術(shù)加速臨床質(zhì)譜國產(chǎn)化》，對LC-MS、MALDI-TOF MS、GC-MS、ICP-MS等技術(shù)平臺，以及新生兒篩查、維生素檢測、藥物濃度監(jiān)測、微生物質(zhì)譜、核酸質(zhì)譜等應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，呈現(xiàn)了臨床質(zhì)譜發(fā)展脈絡(luò)和現(xiàn)狀。
2023年，臨床質(zhì)譜儼然是精準(zhǔn)醫(yī)療板塊的“香餑餑”，首個核酸質(zhì)譜試劑獲批，LDT試點政策陸續(xù)出臺，POCT質(zhì)譜、多組學(xué)、呼氣檢測、國產(chǎn)質(zhì)譜儀關(guān)注度上升迅速，臨床質(zhì)譜熱度持續(xù)，展現(xiàn)出了更加多元化、更具創(chuàng)新力的前沿方向。
臨床質(zhì)譜領(lǐng)域技術(shù)類別多、應(yīng)用領(lǐng)域多、入局者多，下一個五年，哪些細(xì)分板塊更具成長潛力和臨床可及性？哪些前景和趨勢值得關(guān)注？近期，蛋殼研究院調(diào)研了18家企業(yè)，訪談了20位行業(yè)專家，撰寫了《2023年臨床質(zhì)譜趨勢與前景分析報告》。
核心內(nèi)容
50家臨床質(zhì)譜企業(yè)完成了127筆融資，融資總額超過68.83億人民幣，各個細(xì)分方向布局企業(yè)均在增多，產(chǎn)業(yè)生態(tài)更加完整。臨床質(zhì)譜領(lǐng)域正在涌現(xiàn)出更多類型的企業(yè)，包括POCT質(zhì)譜、多組學(xué)質(zhì)譜、自動化質(zhì)譜、國產(chǎn)化高端質(zhì)譜儀等，臨床質(zhì)譜產(chǎn)業(yè)生態(tài)更加完整、健康，更具臨床可及性、更前沿的方案將更受資本看好。
LC-MS、MALDI-TOF MS是當(dāng)下臨床質(zhì)譜最為核心的兩大技術(shù)板塊，企業(yè)眾多，應(yīng)用方向豐富，但在臨床應(yīng)用上正面臨不同的問題。其中，LC-MS靈敏度、準(zhǔn)確度、特異性高，但自動化是核心瓶頸；MALDI-TOF MS自動化難度低，臨床可及性更高，但如何從定性到實現(xiàn)定量檢測，以進(jìn)一步拓展應(yīng)用領(lǐng)域還需進(jìn)一步探索。
臨床質(zhì)譜系統(tǒng)創(chuàng)新加速，國產(chǎn)化高端質(zhì)譜儀、POCT質(zhì)譜、自動化質(zhì)譜等原本“小眾”的方向熱度快速攀升。在更遠(yuǎn)的未來，需要在質(zhì)譜技術(shù)基礎(chǔ)原理上進(jìn)行更多研究，在效率、自動化、小型化，以及可應(yīng)用場景上實現(xiàn)更多的突破。
多組學(xué)質(zhì)譜、蛋白定量、核酸質(zhì)譜、慢病類是更具機(jī)會的應(yīng)用領(lǐng)域。常規(guī)應(yīng)用中，根據(jù)臨床價值、質(zhì)譜競爭力、滲透率，蛋殼研究院判斷尚處于早期的激素類項目發(fā)展?jié)摿捎^，新興應(yīng)用中，質(zhì)譜多組學(xué)、核酸質(zhì)譜成長速度快，蛋白定量是一個較少企業(yè)涉足的新領(lǐng)域，這些都是臨床質(zhì)譜的趨勢所在。
梳理近百家企業(yè)，臨床質(zhì)譜新生態(tài)已經(jīng)呈現(xiàn)
質(zhì)譜檢測是一個廣泛的概念，可分為多個技術(shù)類別，多個應(yīng)用領(lǐng)域，在臨床應(yīng)用較為廣泛的質(zhì)譜技術(shù)包括LC-MS、微生物質(zhì)譜、核酸質(zhì)譜、ICP-MS、GC-MS譜，小型質(zhì)譜等也在逐漸步入臨床。
臨床質(zhì)譜技術(shù)類別
臨床質(zhì)譜分類多，伴隨行業(yè)高熱度，相關(guān)企業(yè)和解決方案也在迅速增多。在本章節(jié)中，蛋殼研究院梳理了接近80家企業(yè)在臨床質(zhì)譜行業(yè)的融資情況、業(yè)務(wù)布局和產(chǎn)品進(jìn)展，旨在完整呈現(xiàn)中國臨床質(zhì)譜行業(yè)競爭格局。
1、資本市場更理智，企業(yè)將專注更有特色、有壁壘、有價值的方向
根據(jù)蛋殼研究院統(tǒng)計，臨床質(zhì)譜賽道，中國一共有50家臨床質(zhì)譜企業(yè)完成了127筆融資，融資總額超過68.63億人民幣。
2023年臨床質(zhì)譜融資節(jié)奏放緩，常規(guī)應(yīng)用層面需盡快在商業(yè)化上取得突破。2023年1月-6月，中國臨床質(zhì)譜賽道一共完成了7筆融資，融資總額為2.3億元人民幣，相較2021年和2022年，2023年的融資節(jié)奏有明顯的放緩，核心原因在于行業(yè)投資風(fēng)格從樂觀向穩(wěn)健變化。投資人關(guān)注點從技術(shù)本身向臨床落地應(yīng)用轉(zhuǎn)移，更看重質(zhì)譜技術(shù)商業(yè)化，而質(zhì)譜在臨床的實際落地情況還沒有達(dá)到此前的高預(yù)期，未來資本市場會更加理性，接下來應(yīng)該將重點放在優(yōu)勢成熟項目上，探索穩(wěn)定的業(yè)務(wù)模式和盈利模式，形成產(chǎn)品研發(fā)、轉(zhuǎn)化、商業(yè)化閉環(huán)，提升質(zhì)譜檢測在臨床的滲透率。
中國臨床質(zhì)譜融資情況年份對比
除常規(guī)項目臨床落地外，資本市場對臨床質(zhì)譜的另一個興趣點在于技術(shù)創(chuàng)新突破，比如能夠挖掘創(chuàng)新多組學(xué)生物標(biāo)志物的企業(yè)，實現(xiàn)質(zhì)譜儀國產(chǎn)替代的企業(yè)等。這些細(xì)分板塊處于早期階段，技術(shù)壁壘高，是臨床質(zhì)譜重要的增長動力，投資人對這些新興領(lǐng)域的熱情有大幅的提升。
2、企業(yè)布局更加多元，多組學(xué)、國產(chǎn)化等趨勢涌現(xiàn)
通過對接近80家企業(yè)的梳理，可以發(fā)現(xiàn)幾個關(guān)鍵點：LC-MS依舊是臨床質(zhì)譜核心板塊，維生素檢測、藥物濃度監(jiān)測等常規(guī)應(yīng)用有望加速成熟；微生物質(zhì)譜國產(chǎn)化程度高，臨床應(yīng)用成熟，13款MALDI-TOF MS獲批用于微生物鑒定；核酸質(zhì)譜是MALDI-TOF MS的新生力量；LC-MS等高端質(zhì)譜儀國產(chǎn)替代加速；從常規(guī)應(yīng)用到創(chuàng)新前沿市場，質(zhì)譜推動多組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)熱度快速攀升；更小型、更普適化是臨床質(zhì)譜重要發(fā)展方向，POCT質(zhì)譜興起。
中國涉足臨床質(zhì)譜賽道的企業(yè)全景圖
3、質(zhì)譜臨床應(yīng)用仍存收費、標(biāo)準(zhǔn)化等多個痛點
臨床質(zhì)譜已經(jīng)從關(guān)注技術(shù)本身向關(guān)注商業(yè)化落地轉(zhuǎn)移，因此，打造良好的質(zhì)譜臨床生態(tài)至關(guān)重要。根據(jù)蛋殼研究院的調(diào)研，三甲醫(yī)院、婦幼保健院是開展質(zhì)譜檢測的主要力量，質(zhì)譜儀在醫(yī)院落地速度快，但整體來看，實際使用率不高，檢測量不多，開展的項目存在較大的局限性，微生物鑒定、新生兒篩查的滲透率相對較高，激素類、維生素、代謝組學(xué)類項目的檢測量增長較快。
不同的質(zhì)譜技術(shù)在臨床應(yīng)用的情況各有差異，LC-MS在臨床應(yīng)用的痛點突出，蛋殼研究院著重對LC-MS技術(shù)的臨床落地問題進(jìn)行了探討。
想要快速打通LC-MS技術(shù)在臨床的應(yīng)用路徑，需要重點解決通量、自動化、收費、標(biāo)準(zhǔn)化、人才等問題。
LC-MS臨床應(yīng)用存在多個阻力
針對質(zhì)譜技術(shù)，特別是LC-MS在臨床應(yīng)用的種種痛點，業(yè)內(nèi)正在積極推動臨床質(zhì)譜一站式解決方案，以降低臨床開展質(zhì)譜檢測的門檻。
臨床質(zhì)譜一站式解決方案內(nèi)涵
目前基于LC-MS的臨床質(zhì)譜一站式解決方案正處于1.0階段，正在向2.0階段過渡?？梢詫⒁徽臼浇鉀Q方案分為三個階段。1.0階段，廠商為醫(yī)院提供硬件、耗材、軟件、技術(shù)支持，主要聚焦于常規(guī)檢測應(yīng)用提供服務(wù)；2.0階段，廠商的服務(wù)范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，在特檢項目上為醫(yī)院提供更多支持；3.0階段，儀器更通用，人工智能技術(shù)滲透到質(zhì)譜全流程中，醫(yī)院開展質(zhì)譜檢測的門檻大幅降低，能夠應(yīng)用質(zhì)譜儀迅速開發(fā)方法學(xué)。
基于LC-MS的臨床質(zhì)譜一站式解決方案不同階段
4、LDT監(jiān)管路徑逐漸清晰
作為一個尚處于成長期的檢測技術(shù)，LDT政策對臨床質(zhì)譜意義重大。
中國陸續(xù)出臺多條LDT相關(guān)政策
臨床質(zhì)譜項目普遍以“半IVD”的形式開展，LDT將推動更多檢測項目、質(zhì)譜技術(shù)加速進(jìn)入臨床。雖然目前臨床質(zhì)譜獲批的試劑盒眾多，也陸續(xù)有色譜柱獲批，但還是存在主要單元要素不全的問題，比如流動相、內(nèi)標(biāo)不是商品化產(chǎn)品，還有注冊材料和實際材料不符合現(xiàn)象，臨床質(zhì)譜項目實際上依然是以LDT模式在開展。LDT試點之后，將推動更多醫(yī)院開展質(zhì)譜檢測項目，也將推動高分辨質(zhì)譜等更多“小眾”質(zhì)譜技術(shù)更快在臨床應(yīng)用。同時依托LDT模式積累的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)開發(fā)IVD產(chǎn)品，加快質(zhì)譜在臨床實踐中的推廣與應(yīng)用。
期待未來LDT發(fā)揮出更大的實際作用。質(zhì)譜技術(shù)的復(fù)雜性，導(dǎo)致質(zhì)譜LDT項目在具體實施方式和落地執(zhí)行上存在較大挑戰(zhàn)，并且目前的試點范圍有限，限制較多，只針對醫(yī)院，并不包含第三方實驗室，而產(chǎn)品創(chuàng)新的主力在第三方實驗室，LDT如何發(fā)揮出更實際的作用需看未來政策的走向。
儀器趨勢：國產(chǎn)替代、自動化、POCT化
關(guān)于臨床質(zhì)譜的下一個增長機(jī)會，蛋殼研究院認(rèn)為，儀器板塊，可以重點關(guān)注質(zhì)譜儀國產(chǎn)化、質(zhì)譜自動化，以及POCT質(zhì)譜。
1、政策驅(qū)動，高端質(zhì)譜儀國產(chǎn)替代板塊景氣
LC-MS作為臨床質(zhì)譜最核心的儀器，國產(chǎn)替代程度極低，MALDI-TOF MS儀器國產(chǎn)替代最成熟，ICP-MS儀和GC-MS儀國產(chǎn)程度較高。
不同質(zhì)譜儀國產(chǎn)替代程度
（1）LC-MS是質(zhì)譜儀器國產(chǎn)替代重點
國內(nèi)已有2款國產(chǎn)LC-MS系統(tǒng)獲得NMPA批準(zhǔn)，但產(chǎn)品性能還需要經(jīng)過臨床考驗。不論是工業(yè)板塊還是臨床板塊，LC-MS國產(chǎn)替代率都極低。根據(jù)調(diào)研，目前LC-MS在工業(yè)板塊的國產(chǎn)替代率在5%-10%左右，臨床板塊的國產(chǎn)替代率則更低，剛從技術(shù)研發(fā)進(jìn)入產(chǎn)品驗證階段。有2款LC-MS系統(tǒng)已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)。目前的難題在于國產(chǎn)系統(tǒng)的性能尚不明確，未來的關(guān)鍵點在于國產(chǎn)LC-MS系統(tǒng)如何證明產(chǎn)品的穩(wěn)定性，滿足臨床客戶的需求。
少數(shù)企業(yè)正在布局國產(chǎn)LC-MS系統(tǒng)
核心零部件國產(chǎn)替代難度大，尚未有企業(yè)完全實現(xiàn)LC-MS儀器核心零部件國產(chǎn)替代。質(zhì)譜儀核心零部件包括離子源、質(zhì)量分析器、檢測器等，目前核心零部件高度依靠國外進(jìn)口，國內(nèi)企業(yè)只能各個擊破。目前實現(xiàn)國產(chǎn)替代的質(zhì)譜儀，實際上還沒有實現(xiàn)整機(jī)國產(chǎn)替代，部分核心零部件還是依賴進(jìn)口。另外，前端的色譜同樣會影響檢測性能，色譜柱等核心元器件與國外同樣有較大差距。企業(yè)需要在色譜、質(zhì)譜上下大量功夫。
（2）中國企業(yè)率先實現(xiàn)MALDI-TOF MS系統(tǒng)創(chuàng)新，多個“小眾”質(zhì)譜儀國產(chǎn)替代進(jìn)程加快
微生物質(zhì)譜儀、核酸質(zhì)譜儀國產(chǎn)化已經(jīng)成熟，中國企業(yè)正在引領(lǐng)MALDI-TOF MS系統(tǒng)創(chuàng)新。微生物質(zhì)譜、核酸質(zhì)譜都是基于MALDI-TOF MS，進(jìn)行定性檢測，對靈敏度要求較低，技術(shù)原理較為簡單，兩者都已經(jīng)實現(xiàn)高度的儀器國產(chǎn)替代，目前的焦點并不在儀器國產(chǎn)替代，而是商業(yè)化拓展及核酸質(zhì)譜試劑開發(fā)。特別的是，已經(jīng)有企業(yè)解決了上一代MALDI-TOF MS重現(xiàn)性差、只能定性的問題，實現(xiàn)了精準(zhǔn)的寬譜、定量檢測，將MALDI-TOF MS用于蛋白定量和質(zhì)譜成像。
科學(xué)儀器國產(chǎn)替代浪潮下，國產(chǎn)化質(zhì)譜儀更加多元、高端，高分辨質(zhì)譜、高氣壓光電離-飛行時間質(zhì)譜（HPPI-TOFMS）、質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)質(zhì)譜儀（PTR-MS）、直接電離質(zhì)譜儀、小型離子阱質(zhì)譜儀等“小眾”質(zhì)譜儀國產(chǎn)化步伐在加快。未來臨床質(zhì)譜儀器將更多元化、更高端化，發(fā)揮出更大的價值。
多種“小眾”質(zhì)譜儀正在加速實現(xiàn)國產(chǎn)化
高分辨質(zhì)譜國產(chǎn)化具有重要的戰(zhàn)略意義，但國產(chǎn)進(jìn)程極慢，進(jìn)口產(chǎn)品仍是主力。分辨率在10000（FWHM）以上的質(zhì)譜就可以稱為高分辨質(zhì)譜，代表產(chǎn)品有賽默飛的軌道阱質(zhì)譜Orbitrap、布魯克的傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜、AB SCIEX的高分辨飛行時間質(zhì)譜。高分辨質(zhì)譜分辨率更高，能夠挖掘到的信息更多，所以可以支持非靶向、靶向的組學(xué)研究，依托高分辨質(zhì)譜的組學(xué)研究勢必是臨床質(zhì)譜進(jìn)步的重要方向。但目前已經(jīng)商業(yè)化的國產(chǎn)高分辨質(zhì)譜幾乎是空白，相較普通分辨率質(zhì)譜，高分辨質(zhì)譜對分子泵、檢測器、質(zhì)量分析器、離子源，以及廠商的整體工程化能力有極高的要求。
2、高度自動化是質(zhì)譜臨床應(yīng)用必備條件
大部分臨床質(zhì)譜廠家缺乏實驗室自動化背景，因此OEM是更普遍的現(xiàn)象。此前，對于實驗室自動化廠家而言，臨床質(zhì)譜是其中較小的一個分支，頭部企業(yè)并不會投入過大的精力，提供質(zhì)譜自動化前處理OEM服務(wù)的廠家較少。近幾年，臨床質(zhì)譜火熱，臨床對自動化質(zhì)譜的需求爆發(fā)，但只有少數(shù)企業(yè)實現(xiàn)了自主研發(fā)，更多企業(yè)是以O(shè)EM的形式，不少實驗室自動化企業(yè)看到機(jī)會，進(jìn)軍自動化質(zhì)譜賽道。
（1）關(guān)于質(zhì)譜自動化，可按照LC-MS、微生物質(zhì)譜、ICP-MS、核酸質(zhì)譜不同板塊進(jìn)行討論。
LC-MS自動化前處理技術(shù)路徑豐富，包括移液工作站、磁珠法、直接血樣質(zhì)譜系統(tǒng)、一體機(jī)等等。
LC-MS自動化技術(shù)路徑
目前正處于從半自動化向全自動化過渡的階段，預(yù)計2-3年內(nèi)實現(xiàn)全自動化。移液工作站是質(zhì)譜自動化早期解決方案，以帝肯的高精密自動移液平臺為代表。移液工作站沒有涵蓋高速冷凍離心、氮吹等模塊，屬于半自動化層面，可以看做是“孤立”的自動化，還需要人工介入。目前行業(yè)正在從半自動化向全自動化過渡。
全自動化技術(shù)路徑多樣，需重點解決可開展項目數(shù)和成本問題。全自動化是當(dāng)前質(zhì)譜自動化發(fā)展的重點，技術(shù)路徑包括機(jī)器人、一體機(jī)、磁珠法、直接血樣質(zhì)譜系統(tǒng)等，這些技術(shù)路徑都或多或少地面臨成本高，可開展項目少的問題。目前認(rèn)同度更加高的方案是自動化機(jī)器人，使用機(jī)械臂，模仿人工操作，有機(jī)整合常見前處理步驟。
但需要注意的是，現(xiàn)在提及的“全自動化”概念一般是指質(zhì)譜檢測到報告出具的全流程自動化，未包含前端的液相分離部分，和臨床的期望有差距。LC-MS使用液相分離，耗時長，且液相分離目前幾乎不存在自動化的可能，進(jìn)而限制了后端質(zhì)譜分析的效率。由于液相分離這一瓶頸問題的存在，LC-MS達(dá)到臨床期望的高自動化、高效率難度非常大，未來或許需要依靠改變方法學(xué)，替代液相分離步驟。
流水線是終極解決方案，預(yù)計需要5-10年時間實現(xiàn)。臨床質(zhì)譜流水線配備前端的樣本前處理模塊，后端的相應(yīng)的分析模塊、存儲模塊，中間通過滑軌或?qū)к墮C(jī)器人進(jìn)行樣本運送，實現(xiàn)高通量、低成本、高效率。依托流水線，未來LC-MS將很大程度替代現(xiàn)有的生化免疫檢測。
MALDI-TOF MS自動化方面，MALDI-TOF MS技術(shù)對樣本前處理的要求低，通量大，檢測效率高，天然就具備更低的操作門檻，自動化難度也更低。正是得益于高度的自動化和明確的臨床價值，微生物質(zhì)譜推出后迅速被臨床接受。因此，自動化層面來看，MALDI-TOF MS的臨床友好度顯著高于LC-MS，自動化顯然不是制約MALDI-TOF MS的核心因素。
3、POCT是臨床質(zhì)譜增量，但尚無普遍的臨床應(yīng)用
質(zhì)譜應(yīng)用場景多元，正在催生非標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)譜需求，小型化、專用化、便攜式成為臨床質(zhì)譜重要的儀器創(chuàng)新趨勢，POCT質(zhì)譜迎來了較大的發(fā)展機(jī)遇。
《MEMS質(zhì)譜技術(shù)研究進(jìn)展》一文指出，目前質(zhì)譜儀小型化思路主要有三種，一是將各個零部件按比例縮小，這種思路可縮小的空間有限，進(jìn)入了瓶頸期，二是3D打印等基于增材制造的快速成型技術(shù)，這種技術(shù)還存在諸多問題，在小型質(zhì)譜儀中應(yīng)用很少，三是MEMS（微機(jī)電系統(tǒng)）技術(shù)，將質(zhì)譜分析各個核心功能集成到芯片上可以進(jìn)一步縮小儀器體積，正受到行業(yè)的看好。
另外，從前處理環(huán)節(jié)看，POCT質(zhì)譜需要繞開復(fù)雜、耗時的前處理環(huán)節(jié)，或是快速將樣品離子化，流動相等復(fù)雜的操作環(huán)節(jié)也需要簡化，因此，GC-MS、高氣壓光電離飛行時間質(zhì)譜這類不需要前處理步驟，能夠直接對復(fù)雜樣本進(jìn)行分析的質(zhì)譜技術(shù)更適合進(jìn)行小型化質(zhì)譜儀。其次，質(zhì)量分析器方面，可以研發(fā)小型化的離子阱、四極桿、飛行時間，真空系統(tǒng)方面，可以研發(fā)小型真空泵、分子渦流泵及隔膜泵，各個板塊均實現(xiàn)小型化后，最終實現(xiàn)整機(jī)小型化。
從技術(shù)角度看，目前國內(nèi)開發(fā)小型質(zhì)譜儀應(yīng)用較多的技術(shù)主要有GC-MS技術(shù)和離子阱技術(shù)，特別的是，已經(jīng)有基于高氣壓光電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)的質(zhì)譜儀獲得NMPA批準(zhǔn)。
布局小型質(zhì)譜儀的國內(nèi)企業(yè)
臨床用小型質(zhì)譜儀不僅要小，核心是簡化步驟，實現(xiàn)床旁檢測。國內(nèi)在研的小型化質(zhì)譜儀技術(shù)路徑豐富，但在小型化和床旁化上的表現(xiàn)各不相同，綜合看小型離子阱質(zhì)譜和小型離子遷移譜不需要復(fù)雜的前處理、檢測速度快、體積更小，在床旁應(yīng)用上的表現(xiàn)更好。未來，如何平衡性能與體積，如何保證穩(wěn)定性和信噪比，如何提升自動化和便捷性，如何解決系統(tǒng)集成問題，如何找到真正有價值的臨床應(yīng)用等，這些是各類小型化質(zhì)譜儀需要面對的普遍問題。
從臨床應(yīng)用角度看，小型質(zhì)譜儀還沒有典型的臨床應(yīng)用案例，呼氣檢測板塊進(jìn)展稍快。在應(yīng)用場景上，小型質(zhì)譜儀絕大多數(shù)應(yīng)用于環(huán)境監(jiān)測、毒品檢測、食品檢測等領(lǐng)域，在臨床上，呼氣檢測板塊的應(yīng)用較多，企業(yè)也相對校多，在非揮發(fā)性有機(jī)物檢測中的應(yīng)用則處于早期。
小型質(zhì)譜儀正在探索的臨床應(yīng)用方向
呼氣檢測是小型質(zhì)譜儀當(dāng)下臨床應(yīng)用的主要方向。質(zhì)譜呼氣檢測利用質(zhì)譜技術(shù)對人體呼出氣中的VOCs進(jìn)行檢測，用于疾病診斷、治療和監(jiān)測等方面的研究。人體呼氣中的VOCs是全身各個器官組織新陳代謝產(chǎn)物的重要組成部分，很多來自于人體內(nèi)源性的生理和病理反應(yīng)。比如，與癌癥相關(guān)的病理機(jī)制包括缺氧、細(xì)胞過度增殖、過度炎癥和活性氧活躍等，都會導(dǎo)致局部和系統(tǒng)性的VOCs種類和濃度發(fā)生明顯變化。因此，VOCs可以作為對人體生理病理狀況做出全面判斷的重要標(biāo)志物。目前質(zhì)譜呼氣檢測的臨床價值正在快速得到驗證。但呼氣檢測在臨床的普遍應(yīng)用，還需要做到規(guī)范化，呼氣受到的干擾因素會比較多，包括患者檢測前的狀態(tài)、周圍的環(huán)境等，需要排除這些干擾因素，做到標(biāo)準(zhǔn)化精確檢測。
小型質(zhì)譜儀在非揮發(fā)性化合物檢測中同樣具有很強(qiáng)的優(yōu)勢，相關(guān)應(yīng)用正處于早期。市面上的小型質(zhì)譜儀多數(shù)用于檢測VOCs，但實際上，醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)VOCs樣本占比較小，大部分項目依然需要檢測非揮發(fā)性化合物。小型質(zhì)譜儀在非揮發(fā)性化合物中的應(yīng)用大有可為，比如對床旁檢測有極強(qiáng)需求的藥物濃度監(jiān)測、手術(shù)術(shù)中檢測等等，相關(guān)應(yīng)用正處于早期階段。但檢測非揮發(fā)性化合物的技術(shù)難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于VOCs，無法按照大型質(zhì)譜的思路連接復(fù)雜、耗時的液相色譜進(jìn)行分離。目前的思路是結(jié)合原位電離技術(shù)和離子阱技術(shù)，可檢測氨基酸、脂質(zhì)等生物小分子化合物、藥物代謝物等。
應(yīng)用趨勢：質(zhì)譜多組學(xué)、MALDI-TOF MS定量
臨床質(zhì)譜應(yīng)用十分廣泛，但哪些應(yīng)用是臨床質(zhì)譜真正的優(yōu)勢所在，依然值得探討。我們針對LC-MS、MALDI-TOF MS等技術(shù)平臺目前在臨床的應(yīng)用進(jìn)行了梳理，對不同應(yīng)用的前景及增長機(jī)會進(jìn)行了分析。
1、LC-MS常規(guī)應(yīng)用中，激素類、慢病類項目值得關(guān)注
我們一般將LC-MS目前正在應(yīng)用的臨床項目稱為常規(guī)應(yīng)用，核心邏輯是對傳統(tǒng)方法學(xué)進(jìn)行替代，升級為質(zhì)譜方法學(xué)。這些常規(guī)應(yīng)用有新生兒篩查、維生素檢測、藥物濃度監(jiān)測、激素類檢測、慢病類檢測，各個應(yīng)用在臨床的滲透率不同，市場空間不同，競爭格局不同，呈現(xiàn)出了不同的情況。
LC-MS常規(guī)應(yīng)用潛力對比
總的看，在傳統(tǒng)方法學(xué)替代層面，質(zhì)譜在各個應(yīng)用板塊都具有競爭力，特別是激素類、慢病類項目市場前景巨大。但只著眼于傳統(tǒng)方法學(xué)替代，臨床質(zhì)譜的價值體現(xiàn)有限，未來更大的機(jī)會在于創(chuàng)新應(yīng)用，如腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性疾病等，打造更多的“殺手锏”應(yīng)用。
2、質(zhì)譜多組學(xué)應(yīng)用多元化
通過質(zhì)譜平臺向多組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)發(fā)力，已經(jīng)是臨床質(zhì)譜新途徑，尤其是高分辨質(zhì)譜平臺，分辨率、靈敏度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通質(zhì)譜，能夠檢測的物質(zhì)種類更豐富。依托高分辨質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)多組學(xué)信息，再利用普通分辨率質(zhì)譜完成臨床轉(zhuǎn)化，可更快推動多組學(xué)研究實現(xiàn)臨床應(yīng)用。
多組學(xué)從整體上揭示生物體功能，帶來解答生命問題的新思路。多組學(xué)研究通常包括在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾的過程中，產(chǎn)生的全部基因（基因組學(xué)）、基因表達(dá)的廣泛變化（表觀遺傳組學(xué)）、核糖核酸（RNA，轉(zhuǎn)錄組學(xué)）和蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)組學(xué)），以及下游的小分子代謝產(chǎn)物（代謝組學(xué)）。
多組學(xué)概念 圖片來源：欒合密教授《質(zhì)譜多組學(xué)的分析與應(yīng)用》
全球已經(jīng)掀起多組學(xué)研究浪潮，海外已經(jīng)多家有多組學(xué)企業(yè)成功IPO。海外多組學(xué)板塊展現(xiàn)出了強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。Olink是多組學(xué)，特別是蛋白質(zhì)組學(xué)板塊當(dāng)之無愧的領(lǐng)頭企業(yè)，Olink可從單個血漿樣本中檢測3000個蛋白，市值27億美元，營收從2019年的4600萬美元增長到了2022年1.4億美元，2023Q1營收2745.7萬美元,同比增長21.1%；Quanterix市值8.6億美元，2022財年實現(xiàn)了1.06億美元的營收，覆蓋腫瘤、免疫、心臟病、傳染領(lǐng)域；SomaLogic市值4.6億美元，能夠從一個樣本當(dāng)中捕捉7000個蛋白質(zhì)；Zora Biosciences是代謝組學(xué)運用于臨床檢測的代表企業(yè)，旗下的心血管組學(xué)檢測產(chǎn)品已在歐洲多個國家的醫(yī)院體系、美國的Mayo Clinic和美國第三方檢驗巨頭Quest等醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)使用，相關(guān)檢測項目已進(jìn)入美國商業(yè)保險目錄，開啟了多組學(xué)從研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。
海外企業(yè)在多組學(xué)上的布局及進(jìn)展
可以明顯看出，科研服務(wù)和新藥開發(fā)CRO是當(dāng)前多組學(xué)企業(yè)關(guān)注的重點。而在臨床領(lǐng)域，成功應(yīng)用的多組學(xué)技術(shù)寥若晨星，當(dāng)前腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)、婦幼板塊臨床應(yīng)用的關(guān)注度較大。
多組學(xué)臨床應(yīng)用上，以蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)為代表的多組學(xué)能夠展現(xiàn)病理表現(xiàn)背后的分子變化，極大地拓展?jié)撛诘募膊?biāo)志物種類，但這些標(biāo)志物的特異性和穩(wěn)定性還有待檢驗，目前成功臨床應(yīng)用的多組學(xué)產(chǎn)品極少，有少量企業(yè)走在了前列。
國內(nèi)企業(yè)在質(zhì)譜多組學(xué)上的布局
（1）慢病領(lǐng)域，神經(jīng)酰胺預(yù)測心血管風(fēng)險更可靠
神經(jīng)酰胺更能預(yù)測心血管疾病風(fēng)險，在心血管風(fēng)險預(yù)測中具有強(qiáng)競爭力。傳統(tǒng)依靠膽固醇預(yù)測心血管風(fēng)險，基因組學(xué)時代，基因技術(shù)則在心血管疾病風(fēng)險預(yù)測中被給予了厚望。現(xiàn)在有大量基礎(chǔ)、臨床研究證實：神經(jīng)酰胺是一種新的心血管風(fēng)險指標(biāo)，神經(jīng)酰胺發(fā)揮“膠水”作用，刺激LDL-C聚集，促進(jìn)脂蛋白滲入血管壁，增加脂蛋白通過血管內(nèi)皮的浸潤率，誘導(dǎo)斑塊形成；神經(jīng)酰胺也作為第二信使刺激細(xì)胞因子，將炎癥免疫細(xì)胞吸引到斑塊部位，斑塊破裂，繼而誘發(fā)心血管疾病，如心衰、心肌梗死、急性冠脈綜合征等疾病，這決定了神經(jīng)酰胺可以準(zhǔn)確預(yù)測心血管風(fēng)險。
2016年，全球知名的多組學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)公司Zora Biosciences的科學(xué)家、芬蘭坦佩雷大學(xué)教授Reijo Laaksonen和他的團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)血漿中的神經(jīng)酰胺能準(zhǔn)確地預(yù)測心血管死亡事件，并獨立于LDL。人體中存在著近300種神經(jīng)酰胺，并不是每種都與心血管、代謝等疾病相關(guān)。Reijo Laaksonen和他的團(tuán)隊篩選出與心血管疾病最相關(guān)的四種神經(jīng)酰胺，通過研究證實：Cer(16:0)、Cer(18:0)、Cer(24:1) 在心血管疾病患者中表達(dá)增加，與增加的心血管疾病風(fēng)險顯著相關(guān)，Cer(24:0) 可以增加對心血管死亡風(fēng)險的預(yù)測能力。Cer(16:0)/ Cer(24:0)、Cer(18:0)/ Cer(24:0)、Cer(24:1)/ Cer(24:0)的比值越大，心血管死亡的風(fēng)險越高，并獨立于LDL-C。此研究發(fā)表在心血管雜志《European Heart Journal》上，影響因子高達(dá)40分，成為神經(jīng)酰胺的里程碑研究，并被高度引用，2023年《科學(xué)》雜志重磅發(fā)表了“從心出發(fā)”的文章，重點介紹了Zora Biosciences的成果，激起全球心血管領(lǐng)域的熱烈討論。
由于神經(jīng)酰胺在人體血漿內(nèi)含量極微少，占比不到所有脂類分子的1%，質(zhì)譜技術(shù)實現(xiàn)了神經(jīng)酰胺精準(zhǔn)檢測。因此神經(jīng)酰胺是臨床質(zhì)譜企業(yè)在多組學(xué)板塊布局的新重點。
基于質(zhì)譜多組學(xué)的心血管疾病、慢病風(fēng)險篩查產(chǎn)品
（2）腫瘤領(lǐng)域，早篩是質(zhì)譜多組學(xué)重點
質(zhì)譜多組學(xué)加速了腫瘤精準(zhǔn)診療技術(shù)的進(jìn)步。已有研究發(fā)現(xiàn)，血液、尿液等樣本中的蛋白、核酸、多肽、代謝物與腫瘤有極強(qiáng)的相關(guān)性，可實現(xiàn)腫瘤早篩、輔助診斷。在腫瘤板塊，已有多個產(chǎn)品在進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，其中癌癥早篩是熱點，發(fā)病率高的腸癌早篩產(chǎn)品相對較多；技術(shù)思路上，多數(shù)產(chǎn)品是基于代謝物，利用腫瘤在代謝上的差異化特點進(jìn)行診斷。
國內(nèi)基于質(zhì)譜多組學(xué)的癌癥檢測產(chǎn)品
總體而言，多組學(xué)在臨床診斷中的應(yīng)用可能會在三年內(nèi)迎來一個拐點。更多高分辨質(zhì)譜產(chǎn)品的發(fā)布、材料技術(shù)的創(chuàng)新，讓多組學(xué)更快進(jìn)入爆發(fā)。在未來，基于多組學(xué)研究的疾病診斷、早篩、預(yù)后監(jiān)測可以在臨床普遍應(yīng)用。精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)入以多組學(xué)為中心的時代。
3、從定性到精準(zhǔn)定量，MALDI-TOF MS應(yīng)用再上一個臺階
MALDI-TOF MS有極大的應(yīng)用潛力等待挖掘。微生物質(zhì)譜在臨床的應(yīng)用已經(jīng)成熟，儀器復(fù)購率低，市場狹窄。實際上，核酸檢測、蛋白定量檢測、質(zhì)譜成像臨床應(yīng)用都是空間廣闊的MALDI-TOF MS新領(lǐng)域。
（1）核酸質(zhì)譜是極受歡迎的新方向，競爭正在加劇
從微生物質(zhì)譜轉(zhuǎn)向核酸質(zhì)譜是一個可行的路徑，布局核酸質(zhì)譜的企業(yè)正在迅速增多。微生物質(zhì)譜企業(yè)眾多，競爭日益激烈，相比微生物質(zhì)譜，核酸質(zhì)譜的競爭相對較小，同時市場想象空間巨大，對企業(yè)的吸引力更強(qiáng)。核酸質(zhì)譜門檻主要在于核酸分型試劑存在專利壁壘，隨著國內(nèi)核酸質(zhì)譜企業(yè)增多，這些壁壘正在打破，國內(nèi)核酸質(zhì)譜企業(yè)目前在積極布局藥物基因組學(xué)、遺傳性疾病、感染性疾病、腫瘤早篩等項目。
國內(nèi)企業(yè)在核酸質(zhì)譜上的布局
核酸質(zhì)譜拿證難度大，2023年有2款核酸質(zhì)譜試劑獲得NMPA批準(zhǔn)。核酸質(zhì)譜試劑盒拿證的門檻較高，一方面是核酸質(zhì)譜試劑屬于三類醫(yī)療器械，監(jiān)管嚴(yán)格，另一方面，核酸質(zhì)譜檢測多位點，按照法規(guī)要求，每個位點需要1000例樣本，而有的位點產(chǎn)生突變的幾率極小，開展臨床試驗的難度大。因此核酸質(zhì)譜長期以LDT模式存在。2023年遺傳學(xué)疾病領(lǐng)域的“二十項遺傳性耳聾基因突變檢測試劑盒”，以及藥物基因組領(lǐng)域的“人CYP2C19基因分型檢測試劑盒”，2款核酸質(zhì)譜試劑盒獲得了NMPA批準(zhǔn)，具有突破性意義。
業(yè)務(wù)方向同質(zhì)化問題初顯，國內(nèi)核酸質(zhì)譜市場競爭壓力正在加大。對比Agena和國內(nèi)核酸質(zhì)譜企業(yè)的情況，可以發(fā)現(xiàn)核酸質(zhì)譜企業(yè)在業(yè)務(wù)方向上存在一定的同質(zhì)化現(xiàn)象，國內(nèi)企業(yè)要么是和Agena合作，比如迪譜診斷、先聲診斷、達(dá)瑞生物，要么是延續(xù)了Agena的思路進(jìn)行產(chǎn)品布局。在此情況下，國內(nèi)企業(yè)或許會面臨著不小的壓力。未來，企業(yè)一方面需要實現(xiàn)核酸質(zhì)譜平臺完全國產(chǎn)化，另一方面需要盡快打造更多典型的成功案例，在臨床應(yīng)用上率先取得突破。
（2）MALDI-TOF MS也能做蛋白定量，已有產(chǎn)品獲批
MALDI-TOF MS成本較低，操作友好，基于定性檢測和較低的靈敏度要求，MALDI-TOF MS成功用到了微生物質(zhì)譜和核酸質(zhì)譜領(lǐng)域，但想要進(jìn)一步探索蛋白定量等更多更具潛力的臨床方向，提升檢測能力勢在必行。
提升MALDI-TOF MS檢測能力的基本思路有兩個，一是實現(xiàn)從定性到定量檢測的躍升，二是提升質(zhì)量范圍，同時保證靈敏度。
首先，定量方面，MALDI-TOF MS本身具備定量能力，但在定量上的偏差波動較大，定量精度不夠，無法滿足臨床測定的需求。
其次，質(zhì)量范圍方面，微生物質(zhì)譜的質(zhì)量范圍一般在1000-12000，核酸質(zhì)譜的質(zhì)量范圍在10000以下。但糖化血紅蛋白這類蛋白定量項目對質(zhì)量范圍的要求在16000左右，抗體的要求更高，質(zhì)量范圍需要達(dá)到15萬，這要求MALDI-TOF MS做到更寬的質(zhì)量范圍。理論上MALDI-TOF MS的質(zhì)量范圍能達(dá)到50萬，但實際上靈敏度會隨著質(zhì)量范圍的擴(kuò)大而降低，需兼顧質(zhì)量范圍和靈敏度。
MALDI-TOF MS提升檢測能力思路
通過提升MALDI-TOF MS質(zhì)量范圍和精準(zhǔn)定量能力，可以開辟一個新的臨床質(zhì)譜領(lǐng)域——蛋白定量檢測。
蛋白定量化學(xué)發(fā)光法存在依賴于抗體、抗干擾能力差、檢測通量低、成本高等問題。目前蛋白定量檢測主要采用化學(xué)發(fā)光法?；瘜W(xué)發(fā)光法依靠抗體與蛋白的結(jié)合進(jìn)行蛋白定量檢測，存在多個問題。首先，化學(xué)發(fā)光進(jìn)行蛋白定量，需要先找到抗體，通過抗體識別蛋白，但臨床上絕大部分檢測物質(zhì)找不到抗體，也就無法進(jìn)行蛋白定量。其次，找到抗體之后，也會存在抗體易受干擾的問題。再次，蛋白的存在形式會發(fā)生變化，抗體無法區(qū)分蛋白質(zhì)變體，這些都導(dǎo)致化學(xué)發(fā)光檢測蛋白定量不夠準(zhǔn)確。
新一代MALDI-TOF MS平臺已經(jīng)獲得NMPA批準(zhǔn)用于人全血樣本中糖化血紅蛋白的含量測定。糖化血紅蛋白可以間接反映患者近三個月以來的平均血糖水平，檢測結(jié)果不受作息、情緒、飲食影響，是目前公認(rèn)的評估糖尿病患者長期血糖控制狀況的標(biāo)準(zhǔn)。普通人群糖化血紅蛋白指標(biāo)在5.9以下，超過6.5%則為糖尿病，需要精準(zhǔn)定量檢測糖化血紅蛋白。
（3）兼顧空間分辨率、靈敏度、采集速度，實現(xiàn)質(zhì)譜成像臨床應(yīng)用
在擁有更寬的質(zhì)量范圍和精準(zhǔn)定量能力后，MALDI-TOF MS在質(zhì)譜成像中的臨床應(yīng)用也在被發(fā)掘。
質(zhì)譜成像是指借助于質(zhì)譜方法，再配套專門的質(zhì)譜成像軟件，通過分析生物分子量的質(zhì)譜儀來成像的方法。質(zhì)譜成像可以同時表征樣品中多個分子的原位分布信息，無需標(biāo)記、靈敏度更高，將取代一些傳統(tǒng)染色標(biāo)記組織成像技術(shù)，正在從基礎(chǔ)科研走向?qū)嶋H應(yīng)用。
質(zhì)譜成像的臨床應(yīng)用需要綜合考慮空間分辨率、靈敏度和數(shù)據(jù)采集速度?？臻g分辨率決定了精度，但空間分辨率提高之后，產(chǎn)生的離子數(shù)量少，這就要求極高的靈敏度。同時，臨床對采集速度十分敏感，但速度變快之后又會對儀器靈敏度提出更高要求。質(zhì)譜成像科研應(yīng)用方案往往只能滿足空間分辨率和靈敏度兩個要素，成像速度過慢，限制了質(zhì)譜成像臨床應(yīng)用。目前有企業(yè)已經(jīng)實現(xiàn)了質(zhì)譜成像臨床轉(zhuǎn)化，依托質(zhì)譜成像系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)中病理切片診斷。
MALDI-TOF MS各應(yīng)用領(lǐng)域特點對比