文｜氨基觀察
玻尿酸、肉毒素、膠原蛋白……愛美人士的心頭好，造就了一個(gè)個(gè)醫(yī)美致富神話。
不過，翻車事件也屢見不鮮。翻車事件中，Kythera生物制藥公司的溶脂針Kybella必然榜上有名。
在上市之初，Kybella看起來就是下一個(gè)醫(yī)美爆品。
充分的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證、獨(dú)家產(chǎn)品帶來的良好競爭格局、相比現(xiàn)有手術(shù)治療手段具有更好的依從性，似乎Kybella全都是優(yōu)點(diǎn)。
在商業(yè)世界，這些優(yōu)點(diǎn)足夠令人著迷，艾爾建曾預(yù)計(jì)Kybella僅在美國的年銷售額就將超過5億美元。
但遺憾的是，Kybella上市后的銷售額數(shù)據(jù)，打了所有人的臉，年銷售額不超過5000萬美元。
那么，為什么Kybella沒有大賣？它的商業(yè)化失敗又能給我們帶來哪些啟示呢？
/ 01 / 被寄予厚望的“脂肪殺手”
雖然我們會(huì)越吃越胖，但其實(shí)人體內(nèi)存在著一種天然的脂肪殺手——脫氧膽酸。
脫氧膽酸在腸道消化過程中產(chǎn)生，可以乳化和溶解攝入的脂肪，與酶配合將脂肪水解為脂肪酸。
既然脫氧膽酸在消化系統(tǒng)中有效，那對于已經(jīng)堆積的脂肪又會(huì)產(chǎn)生什么樣的效果？抱著這個(gè)疑問科學(xué)家進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果顯示，將脫氧膽酸皮下注射到脂肪層后，脫氧膽酸會(huì)破壞脂肪細(xì)胞的細(xì)胞膜，造成脂肪細(xì)胞溶解進(jìn)而死亡。
這些死亡的脂肪細(xì)胞殘骸會(huì)被巨噬細(xì)胞清除，騰出的空間將被纖維細(xì)胞取代，纖維隔膜增厚，膠原蛋白增加，外表皮也隨之收緊。
并且，脫氧膽酸對脂肪細(xì)胞是具有選擇性的。脂肪細(xì)胞表面蛋白數(shù)量少于肌肉細(xì)胞和其他細(xì)胞，而這些蛋白可以與脫氧膽酸中和，從而降低其溶解作用，所以脂肪細(xì)胞對更容易被脫氧膽酸溶解。
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為皮下注射脫氧膽酸減肥提供了理論依據(jù)，之后Kythera公司將其落實(shí)為了產(chǎn)品。
Kythera的脫氧膽酸注射劑ATX-101用于治療頜下脂肪堆積（雙下巴）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，使用2mg/ml ATX101在顎下皮膚每隔一厘米處注射一針，每次間隔28天，最多治療6次，患者的雙下巴嚴(yán)重程度具有明顯的改善。
該臨床試驗(yàn)將雙下巴脂肪堆積情況按照嚴(yán)重程度分為0-4級，以醫(yī)生和受試者分別對下巴飽滿度治療前后的評分差異（CR-SMFRS和PR-SMFRS）作為主要終點(diǎn)。
結(jié)果顯示，52%接受ATX101的受試者在第二次治療后，CR-SMFRS便會(huì)改善≥1級，四次治療后比例提高至72%；PR-SMFRS改善≥1級患者比例分別為47%與74%。
另外，接受ATX101的受試者在精神狀態(tài)和對自身外貌的滿意程度的改善明顯優(yōu)于安慰劑受試者（p<0.001）。
并且，通過核磁共振對受試者的下頜進(jìn)行成影結(jié)果也顯示，接受ATX101的受試者脂肪厚度和體積明顯減少。治療三次后，受試者總脂肪體積減少平均達(dá)到了92.8%。
在長達(dá)4年的療后跟蹤研究中證明，超過80%的受試者仍保持改善后下顎輪廓，ATX-101具有持久的作用效果。
憑借這些優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，2015年4月29日， FDA批準(zhǔn)了ATX-101用于治療成年人頜下中度至重度脂肪過多，商品名為Kybella。
/ 02 / “醫(yī)美奇跡”的大起大落
作為全球首個(gè)也是唯一一個(gè)用于消除“雙下巴”的非手術(shù)治療產(chǎn)品，Kybella上市后迅速引起了關(guān)注。
上市當(dāng)天，《紐約時(shí)報(bào)》發(fā)布文章大肆宣揚(yáng)Kybella的到來：
“Injection Offers Option to Slim Down Double Chin Without Surgery, irrevocably pitting syringe against scalpel.”意思是，Kybella可以與手術(shù)爭奪市場。
據(jù)當(dāng)時(shí)美國面部整形與重建外科學(xué)會(huì)（AAFPRS）主席William H. Truswell表示，醫(yī)生和患者都對這種注射劑形式的減脂方法充滿期待，全美國各地的醫(yī)生開始訓(xùn)練使用Kybella。
所有人都對Kybella寄予厚望，包括全球醫(yī)美行業(yè)巨頭艾爾建。
2015年6月17日，僅在Kybella獲批不到兩個(gè)月后，艾爾建便宣布將以21億美元的總價(jià)格收購了Kythera。
當(dāng)時(shí)，艾爾建的肉毒桿菌藥物Botox（保妥適）已經(jīng)十分暢銷，年銷售額達(dá)到了數(shù)十億美元，在除皺、瘦臉、去除魚尾紋和眉間紋等適應(yīng)癥均有應(yīng)用，引進(jìn)“雙下巴”溶脂針Kybella對其面部美容資產(chǎn)可以說是完美的補(bǔ)充。
根據(jù)艾爾建當(dāng)時(shí)的預(yù)計(jì)，Kybella在美國的年銷售額將超過5億美元，并且在瑞士、加拿大、澳大利亞及其他市場的上市申請也正在推進(jìn)。
Kybella的成功看起來指日可待，可實(shí)際情況并不盡如人意。
僅僅三年后，人們對Kybella高漲的熱情已經(jīng)消退，這款“醫(yī)美奇跡”遭到了嫌棄。
根據(jù)AAFPRS的數(shù)據(jù)，Kybella是2017年最不受面部整形外科醫(yī)生歡迎的微創(chuàng)治療。2017年，在美國進(jìn)行的Kybella注射手術(shù)有6萬例，而進(jìn)行傳統(tǒng)治療雙下巴的吸脂手術(shù)數(shù)量為24萬例，差距足足4倍。
那么，Kybella為什么會(huì)失敗呢？
/ 03 / 失敗背后的重重因素
Kybella失敗背后的原因，是多方面的。
首先，醫(yī)生和患者發(fā)現(xiàn)Kybella并不像人們所想象的那么便捷。
理論上，傳統(tǒng)的吸脂手術(shù)需要在患者全麻或局部麻醉的情況下進(jìn)行，根據(jù)移除的脂肪量，手術(shù)時(shí)間在30分鐘到數(shù)小時(shí)不等；而接受Kybella注射只需要15-20分鐘，不需要麻醉，是一種更方便的手段。
但實(shí)際上，接受Kybella治療患者每次注射需要在下頜部接受20-50針，治療2-4次，并且每次治療需間隔4-6周。也就是說，患者至少需要2個(gè)月才能看到明顯的療效，與吸脂手術(shù)立竿見影的治療效果差異巨大。
并且，除了見效慢，患者在接受治療后的恢復(fù)過程也極為痛苦。
吸脂手術(shù)患者在2-3天就可以恢復(fù)，并且由于麻醉作用不會(huì)有明顯痛覺；而接受Kybella治療后，患者的下頜部位會(huì)因?yàn)檠装Y反應(yīng)呈現(xiàn)如同牛蛙般的腫脹，疼痛感也會(huì)維持一段時(shí)間，需要4周才能恢復(fù)正常。
另外，Kybella治療的價(jià)格并不便宜。根據(jù)《美國醫(yī)學(xué)會(huì)面部整形外科雜志》2018年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，Kybella治療需要花費(fèi)的價(jià)格在為3000-6000美元，而吸脂手術(shù)的平均價(jià)格僅為2976.56美元。
更重要的是，醫(yī)美機(jī)構(gòu)也沒有動(dòng)力去推廣Kybella。一管Kybella賣給患者的平均零售價(jià)為700美元，而醫(yī)生的買入價(jià)是300美元。這意味著，考慮到人工、租金等成本后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售Kybella的毛利率可能不到50%，而常規(guī)意義的吸脂手術(shù)毛利率則高于70%。這種情況下，醫(yī)美機(jī)構(gòu)會(huì)推薦哪款治療方式答案已經(jīng)不言而喻了。
種種原因?qū)е翶ybella最后的銷售結(jié)果慘淡，據(jù)艾爾建的年報(bào)顯示，2016年Kybella的美國銷售額只有5000萬美元，2017年為4950萬美元，2018年更是下降到了3200萬美元，遠(yuǎn)低于當(dāng)初5億美元的預(yù)期。
2018年第4季度，艾爾建在財(cái)務(wù)報(bào)表中把與Kybella相關(guān)的無形資產(chǎn)勾銷（write off)了16.4億美元，也就是說它承認(rèn)自己對Kythera估值過高，多花了16.4億美元。
“醫(yī)美奇跡”Kythera就這樣從神壇跌落。
/ 04 / 國內(nèi)后來者能夠成功嗎？
在商業(yè)世界，并不是“概念為王”。在實(shí)際商業(yè)化過程中，各種細(xì)微的細(xì)節(jié)往往決定成敗。例如，Kythera遇到的見效慢問題，在臨床中可能并沒有預(yù)想到。畢竟，在公司看來，Kythera的效果的確不錯(cuò)，怎么會(huì)有人不愿意選擇呢？
而至于產(chǎn)品留給醫(yī)美機(jī)構(gòu)的利潤率，則是商業(yè)化過程中才會(huì)遇到的問題。在正式商業(yè)化之前，誰也不會(huì)提前意識到，這也會(huì)成為Kythera成功商業(yè)化的攔路虎。Kythera的失敗，無疑給眾多藥企提了個(gè)醒。
畢竟，即便有Kythera的失敗在前，但是在溶脂針領(lǐng)域，眾多藥企依然會(huì)選擇探索。這是因?yàn)?，盡管人們對于雙下巴的困擾依舊存在，非手術(shù)的注射療法前景依舊。
目前，國際醫(yī)美市場已經(jīng)有較多的溶脂針品牌，如韓國的V-Line、韓國紅溶脂、韓國6D溶脂針、西班牙的BCN溶脂針、英國的aqualyx土豪溶脂針等。
考慮到安全性問題，我國并未批準(zhǔn)這些產(chǎn)品上市，但國內(nèi)的巨大市場需求驅(qū)使了不少機(jī)構(gòu)采用非法手段引進(jìn)。
一些醫(yī)美機(jī)構(gòu)通過微商走私購買藥物，但這些藥物很可能是稀釋后的表面活性劑，或者是添加大劑量糖皮質(zhì)激素的不明注射液，對使用者容易造成嚴(yán)重?fù)p害。
因此，國內(nèi)不少藥企瞄準(zhǔn)了溶脂針這一機(jī)會(huì)，邁諾威醫(yī)藥、星魅生物、科笛生物等藥企均在進(jìn)行嘗試。
其中，邁諾威醫(yī)藥進(jìn)展最快，其脫氧膽酸注射液MEI005在國內(nèi)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，有望成為國內(nèi)首個(gè)獲批上市的注射溶脂產(chǎn)品。
星魅生物的JS-001具有長效治療前景，其在美國的Ⅱb期臨床試驗(yàn)顯示，單次注射JS-001后12周，經(jīng)MRI檢測受試者的下頦脂肪量比治療前平均減少了15%。
科笛生物的CU-20401不同之處在于其并不是脫氧膽酸，而是一種具有E451D突變的重組膠原酶 II，其能降解皮下脂肪層中的細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞凋亡，并且通過突變改進(jìn)降解速率，反應(yīng)更溫和，副作用更少。
但考慮到Kythera的前車之鑒，這些產(chǎn)品上市后的成績?nèi)杂写^望，并且現(xiàn)在它們的對手已經(jīng)不止是傳統(tǒng)吸脂手術(shù)，冷塑療法等新手段也加入競爭。
如何在眾多的減脂療法中脫穎而出，國產(chǎn)溶脂針仍然有許多問題需要解決。