文|氨基觀察 徐林卓
自身疾病領(lǐng)域，藥王的迭代從未終止。
現(xiàn)任藥王修美樂因為專利問題日薄西山，艾伯維管線中，另一款“藥王”爭奪者IL-23抑制劑瑞莎珠單抗則已經(jīng)呼之欲出。
2022年銷售額已達51億美元，表現(xiàn)如日中天的瑞莎珠單抗，是艾伯維寄予厚望的下一款“藥王”，是填補修美樂空缺的種子選手。
得益于機制優(yōu)勢，白細胞介素-23（IL-23）抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的天花板，超乎想象。
全球多款I(lǐng)L-23抑制劑，依靠銀屑病適應(yīng)癥均取得了極為亮眼的表現(xiàn)。如今，IL-23抑制劑的適應(yīng)癥探索之旅還在繼續(xù)，前景自然也會更加樂觀。
不過，有人歡喜有人落寞。
對IL-23抑制劑領(lǐng)域虎視眈眈的巨頭不在少數(shù)，但并非所有人都能脫穎而出，阿斯利康就成了落寞者。
6月1日，阿斯利康宣布退出IL-23抑制劑之爭。原因不是有效性問題，也不是安全性缺陷，而是競爭格局原因。
這也預(yù)示著，IL-23抑制劑領(lǐng)域的淘汰賽已經(jīng)開始。阿斯利康的退出，對于參與其中的國內(nèi)藥企來說，或許也要打起精神了。
01 “關(guān)鍵啟動者”的狂想曲
IL23 是自身免疫疾病的“關(guān)鍵啟動者”。
其主要由樹突狀細胞和巨噬細胞表達，在T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中處于更上游的位置，因此可能會造成嚴重的免疫級聯(lián)放大效應(yīng)。
例如，在銀屑病發(fā)病機制中，當 IL23過度產(chǎn)生時會促進Th17細胞產(chǎn)生大量細胞因子，導(dǎo)致人體陷入“細胞因子增加——角質(zhì)活化——活化的角質(zhì)促進細胞因子增加”的無限循環(huán)。
因此，阻斷IL23是自身免疫病的重要治療方法。在實際應(yīng)用中，它也展現(xiàn)了極為突出的潛力。在銀屑病領(lǐng)域，得益于上游機制的天賦，其相較于其下游的IL-17抑制劑，擁有效果更好、依從性更高的特點。
治療效果方面，強生的古塞奇尤單抗力挫IL-17抑制劑領(lǐng)域的王者：諾華的司庫奇尤單抗。
在頭對頭司庫奇尤單抗的Ⅲ期臨床試驗中，48周后，古塞奇尤單抗組銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)減少90%患者比例(PASI 90反應(yīng))為84%（451/534），而司庫奇尤單抗組達到PASI 90的患者比例為70%（360/514）。
依從性方面，使用IL-17抑制劑司庫奇尤單抗的患者需要一年給藥16次，而IL-23抑制劑古塞奇尤單抗一年只需給藥6次。
效果更好、依從性更佳，使得IL-23抑制劑在不斷蠶食IL-17抑制劑的市場。當然，IL-23抑制劑不會局限在銀屑病領(lǐng)域，在克羅恩病等領(lǐng)域也展現(xiàn)了極為突出的想象空間。
IL-23主要在腸道中表達，對維護腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，在過度表達時會造成腸道炎癥。所以IL-23抑制劑對克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎也具有明顯療效。
總的來說，基于適應(yīng)癥廣泛，給藥間隔時間長，療效更優(yōu)，以古塞奇尤單抗為代表的IL-23抑制劑迅，在自身免疫疾病藥物領(lǐng)域的地位逐步凸顯。
02 海外藥企的層層卡位
過去二十年，IL-23一直是海外大藥廠的重要戰(zhàn)場。
截至目前，全球已有5款I(lǐng)L-23抑制劑獲批上市，其中最早上市的是強生的烏司奴單抗，于2008年獲批。
當然，海外藥企并沒有陷入同質(zhì)化競爭，而是不斷將IL-23抑制劑的研發(fā)推向新的高度。
IL-23由p19亞基和p40亞基共同組成，其中p40亞基由IL23和IL12共享，因此靶向p40亞基的效果會更差。
強生的烏司奴單抗就是靶向IL-23的p40亞基，因為對IL-23的靶向定位作用不夠精準，臨床療效遜于諾華的司庫奇尤單抗。
在二者頭對頭臨床試驗中，治療中重度銀屑病患者52周后，司庫奇尤單抗組PSAI 90的患者比例為73.3%，烏司奴單抗組達到PASI 90患者比例為59.8%。
之后，強生推出了二代抑制劑古塞奇尤單抗，靶向IL-23獨有的p19亞基，屬于IL-23p19單抗。
因為古塞奇尤單抗的臨床療效和用藥間隔均優(yōu)于司庫奇尤單抗，二代抑制成為了IL-23抑制劑研發(fā)的主要方向，其余幾款上市藥物均為二代抑制劑。
盡管強生的古塞奇尤單抗是二代抑制劑的開創(chuàng)者，但成績最好的卻是艾伯維的瑞莎珠單抗（risankizumab）。
瑞莎珠單抗的臨床療效與古塞奇尤單抗相當，但一年只需用藥4次，患者的依從性更高。
在艾伯維的推廣下，瑞莎珠單抗的銷售額迅速上漲，去年銷售額為51.65億美元，超過了司庫奇尤單抗的47.88億美元。而古塞奇尤單抗去年的銷售額為26.68億美元，仍有不少的差距。
面對二者的神仙打架，其他的IL-23抑制劑想要突破只能選擇更換適應(yīng)癥。如，禮來的Mirikizumab便是以潰瘍性結(jié)腸炎作為首個適應(yīng)癥獲批上市的，對克羅恩病的研究也進入Ⅲ期臨床試驗階段。
但強生和艾伯維也在迅速擴張該領(lǐng)域的適應(yīng)癥：
古塞奇尤單抗在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的研究均已進入Ⅲ期臨床試驗階段；瑞莎珠單抗治療克羅恩病適應(yīng)癥已在美國和歐盟獲批，潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥已進入Ⅲ期臨床試驗階段。
這讓一些想要進入IL-23領(lǐng)域的藥企選擇了放棄。阿斯利康在今年6月公布，受競爭格局影響，將終止IL-23抑制劑brazikumab的開發(fā)計劃，盡管其治療炎癥性腸病和克羅恩病均已進入Ⅲ期臨床試驗階段。
03 國內(nèi)藥企慢了一截
與海外IL-23競爭已經(jīng)進入白熱化階段不同，國內(nèi)藥企的發(fā)展相對較為緩慢。
目前，只有4家企業(yè)的IL-23抑制劑研發(fā)階段超過臨床。其中，康哲藥業(yè)引進的IL-23抑制劑已經(jīng)上市，康方生物、信達生物、石藥集團均處于臨床試驗階段。
慢了一截的國內(nèi)藥企要想突圍，必然會遭遇更多挑戰(zhàn)。
首先就是海外藥企的IL-23抑制劑已進軍國內(nèi)市場，依靠醫(yī)保優(yōu)勢卡住身位。
強生的古塞奇尤單抗于2019年在國內(nèi)獲批上市，并且在今年進入了醫(yī)保，價格降為4571元/支，北京地區(qū)患者報銷后一年的使用費用為5485.2元，比上市價格節(jié)省了16萬元！
而艾伯維的瑞莎珠單抗于7月6日申請在國內(nèi)上市，如果后續(xù)也選擇降價進入醫(yī)保，也將是有力的競爭者。
其次，國內(nèi)藥企IL-23抑制劑的臨床療效也有待考驗。
雖然康哲醫(yī)藥引進的Tildrakizumab于今年5月已在國內(nèi)獲批上市，但其臨床療效不及古塞奇尤單抗。
非頭對頭數(shù)據(jù)顯示，治療中重度斑塊型銀屑病患者12周，PASI 75患者的比例為63%；古塞奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者12周PASI 75患者比例為85%。
而康方生物的IL23抑制劑由于立項較早，跟隨的是強生第一代抑制劑烏司奴單抗，靶向IL-23的p40亞基，因此后續(xù)競爭優(yōu)勢有待驗證。
此外，海外藥企已經(jīng)開始升級藥物的制劑形式。
強生最近公布了口服IL-23抑制劑JNJ-2113的Ⅱb期臨床數(shù)據(jù)，各劑量組的治療中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者16周后，達到PASI 75/90/100的患者比例均高于安慰劑組；
每天接受100 mg JNJ-2113兩次劑量組，達到PASI 75/90/100的患者比例最高，為78.6%、59.5%和40.5%。
臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀，并且以口服給藥的形式極大提高了患者的依從性，與注射劑藥物相比優(yōu)勢更明顯。目前，JNJ-2113在國內(nèi)也已經(jīng)申請上市。
作為follow者的角色，國內(nèi)藥企在IL-23抑制劑領(lǐng)域的研發(fā)中，藥物靶點、臨床療效、制劑形式上均處于落后的階段，想要突破海外藥企的統(tǒng)治，顯然要加油了。