文|氨基觀察
留給PD-1抑制劑玩家的逆風翻盤機會不算太多，出海算是其中之一。
如今，君實生物、百濟神州的PD-1都站在了出海成功的最后一道關卡上。相較之下，恒瑞醫(yī)藥的PD-1出海進度算不得靠前。
為了在出海競賽中，拿到改變PD-1競爭座次的關鍵牌，恒瑞醫(yī)藥選擇了一條極為冒險的道路：在臨床試驗存在瑕疵的情況下，向FDA申請雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）上市，一線治療不可切除肝細胞癌患者。
雖然雙艾組合的三期臨床試驗結果發(fā)表在醫(yī)學頂刊《柳葉刀》上，但如果按照FDA的要求來看，這項臨床試驗并不完美，比如對照組并非當前一線治療的標準療法、試驗人種構成白種人占比不足等。
對于潛在風險，恒瑞醫(yī)藥未必沒有預期。但在自家PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的市場份額由第一掉至第三的情況下，恒瑞醫(yī)藥亟需一場勝利來改變局面。而沒有什么，比PD-1出海成功更有力。
只不過，創(chuàng)新藥國際化考驗的從來都不是運氣，而是實力與付出。從這個角度來看。恒瑞醫(yī)藥雙艾組合的出海命運，或許早已寫好了結局。
01 “遲到”的雙艾組合
5月17日，恒瑞醫(yī)藥海外合作伙伴Elevar 宣布，已向FDA提交了新藥上市申請，將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯用，一線治療不可切除肝細胞癌患者。
大家都知道，肝癌是個大賽道。根據GLOBOCAN 2020公布的數據，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三。在患者群體不小的同時，這一賽道的臨床未滿足需求也真實存在。
肝癌的治療手段十分匱乏，全球范圍內一線療法中使用時間最長的是索拉非尼，用于無法手術切除的晚期肝癌患者，但它的臨床效果非常有限，耐藥問題也很嚴重。
因此，藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰(zhàn)。而在各種聯合療法成為腫瘤界趨勢后，靶向聯合免疫治療也為晚期肝癌治療打開了思路，常見的組合是免疫檢查點抑制劑+抗血管生成靶向藥物。
雙艾組合便是這種組合。其中，阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長，同時改善腫瘤微環(huán)境，增強PD-1響應率，與PD-1聯用起到1+1＞2的效果。
在臨床試驗中，雙艾組合的協(xié)同作用也得到了證實。7月24日，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）結果，發(fā)表在醫(yī)學頂刊《柳葉刀》上。
這項臨床試驗共納入了543例患者隨機分為兩組，其中試驗組采用雙艾組合，對照組采用索拉非尼。結果顯示，無進展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個臨床終點都達到了陽性結果。
具體來說，雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個月對比3.7個月，疾病進展或死亡風險降低了48%；而中位OS分別為22.1個月對比15.2個月，死亡風險降低了38%。
值得一提的是，22.1個月的總生存期，超越了經典的聯合方案T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）在IMbrave150 三期臨床試驗的中位OS為19.2個月的記錄，打破了不可切除的肝癌領域三期臨床試驗中的最長生存期記錄。
在安全性方面，雙艾組合不良反應的發(fā)生率要略高于索拉非尼。雙艾組合有81%的患者發(fā)生了3級以上的不良事件，而索拉非尼為52%。雙艾組合中有24%患者停藥，索拉非尼有4%。雙艾組合有24%患者報告治療相關嚴重不良事件，索拉非尼為6%。
今年1月，雙艾組合已經在國內獲批上市，用于一線治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉移性肝細胞癌患者。
不過，恒瑞醫(yī)藥的野心不僅限于國內市場，而是瞄準了更加廣闊的海外市場。市場也在等著看老大哥能否打破國產PD-1出海僵局。但這一次，雙艾組合卻是“遲到”了。
因為在它之前，羅氏的T+A療法率先突圍，頭對頭打敗索拉非尼。2020年5月，FDA批準T+A療法用于肝癌一線治療，10月獲得NMPA批準。在2021新版NCCN指南中，T+A被推薦為晚期肝癌一線靶向免疫治療的唯一優(yōu)選方案。
盡管取得了不錯的臨床數據，但在FDA審批日漸謹慎的背景下，遲來的雙艾組合能否闖關成功，還存在著很多不確定性因素。
02 并未增加的勝率
早在這項三期臨床結果在《柳葉刀》上公布之前，雙艾組合美國上市之旅就已經開啟了。
2月份，恒瑞醫(yī)藥在調研中便表示，出海工作重點之一是雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）在海外的申報；5月，Elevar便提交了上市申請。
對于Elevar和恒瑞來說，這是一個相當大膽的舉動。畢竟，PD-1出海美國之路，充滿艱難險阻，目前尚無國內企業(yè)成功，此前國內信達生物/禮來的PD-1出海美國更是遭到拒絕。
在這種情況下，恒瑞醫(yī)藥依然選擇豪賭出海。支撐恒瑞醫(yī)藥做出這種選擇的底氣，或許就是上述這份發(fā)表在《柳葉刀》上頗為亮眼的臨床數據。
不過，這與該藥物或否在美國獲批上市并沒有直接關系。甚至吹毛求疵來看，雙艾組合的臨床試驗還存在一些可能被FDA拒絕的明顯瑕疵。
首先，從入組人群來說，這項臨床試驗中83%的受試者都是亞洲人，試驗中的白人占不足17%。以此前信達生物PD-1抑制劑被FDA拒絕上市的經驗來看，FDA理想入組的白種人占比需要達到20%。
其次，從對照組的選擇上來看，這項臨床試驗選擇了索拉非尼作為對照組。但是T+A聯合療法已在臨床試驗中被證明效果優(yōu)于索拉非尼，目前NCCN指南中，T+A也是唯一獲得FDA批準的一線肝癌免疫療法。雙艾組合想要獲得FDA批準上市，最理想的情況還是和羅氏的TA組合頭對頭證明非劣效。
退一步來說，即便索拉非尼作為對照組沒有問題，按FDA的要求對于任何組合療法，藥企都需要證明組合中的每個成分都具有實質的貢獻。
但在這項臨床試驗中，恒瑞醫(yī)藥并沒有將阿帕替尼單藥治療作為一個對照組。那么，組合療法的效果是源于其中某一個單藥還是組合，也就很難解釋清楚。
從現在的情況來看，這項臨床試驗雖然獲得了成功，但想要用它來敲開FDA的大門，還不夠完美。
03 恒瑞醫(yī)藥的國際化大冒險
即便如此，出海對于恒瑞醫(yī)藥來說，也是一次不得不進行的大冒險。因為在PD-1抑制劑的國內競爭中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗已然落后。
2020年，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗銷售額高達47億元，穩(wěn)坐PD-1榜首之位，但如今卡瑞利珠單抗的表現已不復當年。據IQVIA數據，2022年下半年，在PD-(L)1份額排名中，卡瑞利珠單抗已經下滑至第三位。
在內卷的國內市場，恒瑞醫(yī)藥如果想繼續(xù)靠著價格戰(zhàn)、銷售戰(zhàn)來驅動卡瑞利珠單抗的業(yè)績增長重回巔峰，可能性并不大。
相較而言，率先拿下海外市場，或許更能改變一款PD-1藥物的命運?；诖?，圍繞PD-1的國際化，自然而然成為了所有玩家必須拿下的一戰(zhàn)。
如今，國內PD-1領域的頭部玩家，圍繞PD-1的出海之戰(zhàn)，已經到了關鍵節(jié)點。5月底，FDA完成了對于君實生物特瑞普利單抗用于鼻咽癌在國內生產基地的現場核查；近日，百濟神州在研發(fā)日發(fā)布會上表示，FDA已完成雷利珠單抗的生產檢查，申請正在推進。
在這種情況下，恒瑞醫(yī)藥的PD-1出海也拖沓不得。所以我們也能看到，與其他PD-1選擇小適應癥的出海路徑不同，恒瑞醫(yī)藥選擇免疫聯合療法征戰(zhàn)與美國一線肝癌市場。倘若這一搏成功，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也不是沒有可能重回輝煌。
當然，對于恒瑞醫(yī)藥來說，雙艾組合出海更深一層的意義在于，幫助恒瑞醫(yī)藥改變目前的出海困局。
過去靠著國內市場，恒瑞醫(yī)藥對于海外市場的布局或許并不急迫。但如今，在國內創(chuàng)新藥內卷，藥企紛紛在海外尋找增量的情況下，國際化也被提到了更重要的高度。
雖然早在2020年年報中，恒瑞醫(yī)藥就提出了“國際化”的發(fā)展方向，但近兩年來，其國際化進展并不順利。
在海外營收方面，恒瑞醫(yī)藥的海外收入占營收比重一直較低；在藥物出海方面，恒瑞醫(yī)藥license in藥物普那布林更是慘遭FDA拒絕。
所以，我們也能看到恒瑞醫(yī)藥也開始“惡補”國際化，2022年，恒瑞醫(yī)藥海外研發(fā)投入共計12.72億元，占總體研發(fā)投入的比重達到20.04%。同時，采取更冒險的手段，去拓展PD-1的國際化市場。
但國際化的成敗與否，不在于一朝一夕的付出，而是要靠經年累月的穩(wěn)扎穩(wěn)打。從這一點來看，恒瑞醫(yī)藥的國際化不僅需要冒險精神，更需要穩(wěn)扎穩(wěn)打。