文|氨基觀察
CD47靶點(diǎn)的研發(fā)真是命途多舛。上周以來，因為吉利德終止了Magrolimab與阿扎胞苷（AZA）聯(lián)合治療高危MDS（骨髓增生異常綜合征）患者，國內(nèi)對CD47的探討相當(dāng)火熱。
主流的聲音大致是：Magrolimab的療效不如預(yù)期，CD47靶點(diǎn)危矣。
但我認(rèn)為這個觀點(diǎn)可能不符合實際。我更傾向于，吉利德的失敗是Magrolimab的問題，而非CD47靶點(diǎn)的終結(jié)。
一、過于悲觀的解讀
由Magrolimab失利，聯(lián)想到CD47靶點(diǎn)不行，乍一聽也算合情合理，但實際上這背后還有很多信息值得進(jìn)一步拆解。
1）第一，是不是“療效不行”有待商榷
這一點(diǎn)，公眾號“BiotechForum”的解讀，給我們帶來了很好的參考。一項臨床的終止，大致分為三個原因：安全性、有效性和必要性。
安全性和有效性比較好理解，必要性指的是藥企對后續(xù)競爭的信心不足，為了保留時間和資金上的資源，而選擇終止臨床。
吉利德終止該臨床試驗，也存在必要性這一可能。因為，吉利德的口徑是“due to futility”（由于徒勞），而非明確地說“由于無效”。
吉利德認(rèn)為徒勞的原因，可能是Magrolimab天然的藥物毒性與療效比不平衡，在競爭方面可能比不上Bcl-2小分子抑制劑venetoclax。因為venetoclax在基線更差的患者群體中，拿出了優(yōu)于Magrolimab的數(shù)據(jù)。
如果是這一個原因，那么很顯然，市場對吉利德終止臨床信息有明顯的誤解。
2）第二，即便Magrolimab沒有療效，也不意味著CD47靶點(diǎn)不行
為什么這么說？這是因為CD47靶點(diǎn)比較特殊，副作用和療效需要取得很好的均衡。
而Magrolimab恰恰又是比較早期的抗體，在抗體改造上操作較少，僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應(yīng)，這個改造是不足以解決血液毒性問題的，數(shù)據(jù)顯示患者出現(xiàn)三級四級貧血，甚至五級貧血。
最終，Magrolimab需要依靠費(fèi)勁的“預(yù)激給藥”方案來減少毒性問題。從過往的臨床數(shù)據(jù)來看，雖然減輕了部分貧血問題，但血液毒性依然讓人揪心：包括30%以上的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎、中性粒細(xì)胞減少等副作用，對患者的生存帶來了較大的挑戰(zhàn)。
從這些信息來看，即使Magrolimab三期臨床沒有療效，也存在兩種可能：
其一，有效性和安全性平衡點(diǎn)不理想，magrolimab在三期臨床試驗表現(xiàn)的毒性還是非常大的，去年就因為嚴(yán)重副作用帶來的獲益“明顯不平衡”在一段時間內(nèi)被FDA叫停試驗，但該劑量最終沒能帶來生存期的延長；
其二，還是因為毒性太強(qiáng)，雖然患者的緩解情況還不錯，但是總生存期反而縮短了。也就是說，Magrolimab遇到了PI3K抑制劑存在的問題。
不管是上述哪個原因，都是因為Magrolimab本身的問題，而不是CD47靶點(diǎn)本身的問題。
考慮到全球進(jìn)度領(lǐng)先的CD47單抗，在臨床中都展現(xiàn)了不錯的療效，所以我認(rèn)為CD47大概率能夠成藥，而Magrolimab的遇阻反而給了國內(nèi)藥企超車的機(jī)會。
二、CD47下一個節(jié)點(diǎn)看中國Biotech
為什么Magrolimab不行，而國內(nèi)藥企的CD47分子卻還值得期待呢？
這一點(diǎn)，大家都已經(jīng)討論的比較多，因為不同藥企基于自身技術(shù)特點(diǎn)，都對CD47分子進(jìn)行了大改，從單抗到雙抗一應(yīng)俱全。不同的設(shè)計，會有不同的結(jié)果，我相信假以時日，會有上岸選手出現(xiàn)的。
當(dāng)然，CD47靶點(diǎn)未來的方向往哪里走，還需要等待更多臨床數(shù)據(jù)的披露。接下來，CD47靶點(diǎn)很重要的一個節(jié)點(diǎn)，應(yīng)該是天境生物的CD47來佐利單抗在MDS領(lǐng)域的研究。
來佐利單抗是全球進(jìn)度僅次于Magrolimab的CD47藥物。根據(jù)公開信息顯示，來佐利單抗針對MDS適應(yīng)癥的中國3期注冊臨床試驗，在今年4月份就已經(jīng)完成首例患者給藥。
從分子設(shè)計層面來看，來佐利單抗最大的特點(diǎn)，是與腫瘤表面的CD47親和力很高，但與紅細(xì)胞親和力很低。
之所以能有這樣的特異性，是因為糖基化程度不一樣，腫瘤細(xì)胞與紅細(xì)胞結(jié)合CD47蛋白的位點(diǎn)不盡相同，而來佐利單抗只靶向CD47抗原的部分特別位點(diǎn)。
這一設(shè)計，也讓來佐利單抗有避免重蹈覆轍的能力。
從藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來看，來佐利單抗的分子設(shè)計應(yīng)該是成功的，避免了傳統(tǒng)CD47分子的抗原沉沒效應(yīng)（Antigen Sink Effect）。
CD47在紅細(xì)胞上的高表達(dá)，意味著藥物進(jìn)入人體以后就會首先與正常的血細(xì)胞結(jié)合，剩余能夠進(jìn)入到腫瘤組織中的藥物濃度就很少，這也就是所謂的抗原沉沒效應(yīng)。要解決這個問題，可能需要大劑量或頻繁給藥，才能實現(xiàn)對CD47的有效治療性阻斷。但這種情形，往往導(dǎo)致不可耐受的血液毒性事件發(fā)生，雖然療效很好，但患者不可耐受，因此就導(dǎo)致臨床開發(fā)失敗。
來佐利單抗在食蟹猴體內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示，10mg / kg對紅細(xì)胞的影響微乎其微。這論證了其分子高特異性的特點(diǎn)。
從臨床數(shù)據(jù)來看，來佐利單抗解決了毒性問題，不需要預(yù)激給藥，且具備高療效的特點(diǎn)。去年天境在ESMO大會上公布了來佐利單抗2期MDS臨床數(shù)據(jù)，在基線患者情況比較差的情況下（74%的患者貧血≥3級，51%的患者血小板減少≥3級；45%的患者中性粒細(xì)胞減少≥3），耐受性依然非常好，劑量上到30mg/kg的情況下，副作用與以往AZA單藥治療相當(dāng)。
并且，臨床上也取得了突出的治療效果。在治療6個月的時候，患者的客觀緩解率達(dá)到86.7%，效果更好的完全緩解率指標(biāo)更是增加至40.0%。
根據(jù)過往的臨床數(shù)據(jù)，來佐利單抗的確是存在給CD47靶點(diǎn)帶來信心的可能。當(dāng)然了，后續(xù)究竟結(jié)果如何，還有待最終數(shù)據(jù)的公布。
除了天境生物，國內(nèi)其它進(jìn)度領(lǐng)先的玩家還有康方生物，它也是CD47靶點(diǎn)的希望之星。
康方生物的AK117設(shè)計思路與天境大抵類似，通過紅細(xì)胞凝集試驗篩選出不引起紅細(xì)胞凝集的CD47抗體。AK117也具備安全性比較高的特點(diǎn)。根據(jù)康方公司的表述，AK117也即將進(jìn)入大三期臨床階段，臨床進(jìn)展也可以期待一下。
總體來說，Magrolimab停止MDS臨床的風(fēng)波，雖然讓市場對CD47的信心受到一定影響，但我認(rèn)為這只是CD47靶點(diǎn)成藥征途上的一點(diǎn)小波瀾。
國內(nèi)藥企的探索從未止步，CD47靶點(diǎn)的競爭也從未結(jié)束。希望越來越多的藥企，能夠通過持之以恒的努力，為越來越多的患者帶來更為有效的治療手段。