文|氨基觀察 徐林卓
在這個(gè)ADC大爆炸時(shí)代，風(fēng)險(xiǎn)沒有消失，但機(jī)遇也始終存在。Nectin-4 ADC領(lǐng)域的機(jī)遇，就在浮現(xiàn)。
盡管ADC領(lǐng)域已經(jīng)十分火熱，但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說(shuō)尚處于剛剛起步階段。該領(lǐng)域已經(jīng)有Seagen/安斯泰來(lái)開發(fā)的Padcev（Enfortumab Vedotin，EV）于2019年獲批上市上市。
市場(chǎng)對(duì)其充滿極高的預(yù)期，Nature Reviews預(yù)測(cè)，其2026年銷售額將達(dá)到34億美元，將是排名第二的ADC藥物。
但對(duì)于其它后來(lái)者來(lái)說(shuō)，Padcev并非不可超越，況且Nectin-4靶點(diǎn)還有很大的適應(yīng)癥探索空間。這也引發(fā)了國(guó)內(nèi)藥企的關(guān)注。當(dāng)前，邁威生物、科倫博泰等國(guó)內(nèi)藥企紛紛入局。
一場(chǎng)競(jìng)逐賽，悄悄在Nectin-4 ADC領(lǐng)域打響了。
01 極具潛力的Nectin-4
一款A(yù)DC的前景如何主要取決于靶點(diǎn)，而Nectin-4正是一個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)。
Nectin-4又稱脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)蛋白4 (PVRL4)，是免疫球蛋白樣分子Nectin家族的一員。該家族位于細(xì)胞的粘附連接處，參與細(xì)胞間的粘附，對(duì)細(xì)胞分化、增殖、遷移和免疫調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程具有重要作用。
不過(guò)，與家族的其他成員不同，Nectin-4在成人正常組織細(xì)胞中弱表達(dá)，在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，如膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌等。
由于其大多數(shù)癌癥中均可以被檢測(cè)到，所以靶向Nectin-4 ADC被認(rèn)為可以廣泛用于治療各種癌癥。不過(guò)，其第一站是膀胱癌。正如上文所說(shuō)，Padcev已經(jīng)上市。
這并不讓人感到意外。一方面，膀胱癌是Nectin-4比例最高的領(lǐng)域；另一方面，膀胱癌有著較大的患者群體，治療手段又極為稀缺。
人數(shù)方面，據(jù)報(bào)告，全球膀胱癌每年新發(fā)病例約57.3萬(wàn)例，死亡21.2萬(wàn)例，其中約90%患者為尿路上皮癌（UC）。大約12%的患者在確診時(shí)已進(jìn)展為局部晚期或腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性UC患者的5年生存率僅為5%。
目前，順鉑類化療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但其中位總生存期僅為約14個(gè)月。
但是，一半以上的患者由于腎功能不全、表現(xiàn)不佳或其他重大合并癥(包括心力衰竭、神經(jīng)病變或聽力損失)而無(wú)法接受順鉑類化療，只能接受卡鉑治療，而卡鉑治療的患者中位總生存期更低，只有9個(gè)月。
盡管靶向PD-1/L1治療藥物為這些患者提供了新選擇，但只有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)持久反應(yīng)，轉(zhuǎn)移后患者對(duì)PD-1/L1反應(yīng)率較低。
所以，靶向Nectin-4 ADC藥物Padcev的出現(xiàn)，成為了UC患者新的希望。
02 Padcev帶來(lái)的希望與存在的問(wèn)題
Padcev并沒有辜負(fù)人們對(duì)它的期待。
在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)既往接受過(guò)PD-1/L1抑制劑且不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者具有明顯的療效，患者的客觀緩解率為51%，22%的患者達(dá)到完全緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)既往接受鉑類化療和ICI治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，與化療相比，Padcev（EV）可顯著改善患者中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
基于這些優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，2019年12月，F(xiàn)DA迅速通過(guò)了對(duì)Padcev的審批，用于先前接受過(guò)PD-1 / L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者。
之后，Padcev治療尿路上皮癌的適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)大。
2022年9月，默沙東公布了聯(lián)合帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）聯(lián)合EV的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，用于一線治療不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌患者時(shí)，客觀緩解率為68%，12%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，
今年4月，該聯(lián)合療法獲FDA突破性療法認(rèn)定，用于不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌的一線治療。
根據(jù)Seagen官網(wǎng)，其目前還有7項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)。
但可以發(fā)現(xiàn)，這些臨床試驗(yàn)主要的應(yīng)用范圍集中在膀胱癌領(lǐng)域，對(duì)于此前提到的其他癌癥應(yīng)用較少，只有一項(xiàng)治療局部晚期或惡性轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，尚未有數(shù)據(jù)公布。
此外，由于Nectin-4在角質(zhì)形成細(xì)胞、汗腺和毛囊中低表達(dá)，Padcev可能引起嚴(yán)重和致命的皮膚不良反應(yīng)，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解(TEN)，被FDA黑框警告。
這些缺陷成為了后來(lái)者想要突破的關(guān)口。
03 競(jìng)賽還在繼續(xù)
盡管相較于Padcev，其他企業(yè)的產(chǎn)品都尚處于臨床早期階段，但這也為這些后來(lái)者設(shè)計(jì)更優(yōu)化的ADC形式提供了機(jī)會(huì)。
后來(lái)者針對(duì)Padcev現(xiàn)有的毒性問(wèn)題和臨床療效方面均在進(jìn)行改善。
比如，以環(huán)形雙肽設(shè)計(jì)平臺(tái)為主的Bicycle Therapeutics公司開發(fā)的BT8009，是雙環(huán)肽與MMAE毒素偶聯(lián)藥物。
由于其為雙環(huán)肽，分子量比傳統(tǒng)的ADC小，更容易進(jìn)入腫瘤微環(huán)境內(nèi)釋放毒素，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，并且不需要通過(guò)胞吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，可以有效避免患者對(duì)ADC的耐藥性。同時(shí)，它在血漿中的半衰期很短，對(duì)其他組織的毒副作用降低。
BT8009在尿路上皮癌患者也有明顯療效，2022年公布的中期1期研究結(jié)果顯示，8名接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者中，4名患者獲得確認(rèn)緩解，其中一名患者獲得完全緩解，未出現(xiàn)皮膚和眼部毒性問(wèn)題。
Bicycle Therapeutics公司的臨床前試驗(yàn)顯示，在多種其他腫瘤模型，BT8009對(duì)腫瘤的殺傷效果也與Padcev相當(dāng)甚至更優(yōu)。
由Emergence公司設(shè)計(jì)的ETx-22則是對(duì)抗體進(jìn)行了改良，使其不結(jié)合皮膚表達(dá)的Nectin-4。盡管尚處于臨床階段，但據(jù)其創(chuàng)始投資者Herdelberg Pharma的說(shuō)法，禮來(lái)十分看好這款產(chǎn)品，將收購(gòu)Emergence公司。
不過(guò)正如之前所提到的，在Nectin-4 ADC領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)藥企的進(jìn)度并不落后。目前已經(jīng)有4家國(guó)內(nèi)藥企的Nectin-4 ADC進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，還有部分藥企，如君實(shí)生物正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。
其中，進(jìn)展最快的是邁威生物的9MW2821，已處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，與BT8009進(jìn)度相當(dāng)。
根據(jù)邁威生物公開的信息顯示，9MW2821的偶聯(lián)產(chǎn)物更加均一，反應(yīng)后經(jīng)純化獲得的抗體偶聯(lián)物終產(chǎn)品碎片峰低于3%，優(yōu)于其他橋連定點(diǎn)技術(shù)開發(fā)的ADC藥物。
早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受9MW2821的12例尿路上皮癌受試者中，客觀緩解率為50%; 6例宮頸癌受試者中也有一半的患者癥狀緩解，并且安全性良好。
其在宮頸癌、前列腺癌、HER-2 陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)也正在推進(jìn)。
7月22日，邁威生物宣布將在2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)公布9MW2821的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
科倫博泰、百奧泰、石藥集團(tuán)等企業(yè)產(chǎn)品目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，尚未有數(shù)據(jù)公布。
這次，在Nectin-4 ADC領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，海外藥企與國(guó)內(nèi)藥企處于同一起跑線上，誰(shuí)能成為Padcev之后的BIC還有待揭曉。