文|醫(yī)曜 林藥師
隨著安斯泰來先后在中國、日本、美國、歐洲提交zolbetuximab（簡稱Z藥）的上市申請，“明星”靶點Claudin18.2距離成藥僅一步之遙。
Claudin18.2是一個極為理想的靶點，它本應隱藏在胃粘膜中，正常組織細胞表面是并不會出現(xiàn)這個靶點的。但在細胞癌變后，細胞表面遭到破壞，從而使腫瘤細胞表面的Claudin 18.2靶點暴露出來，進而形成高選擇性的抗癌靶點。
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，70%的胃癌患者Claudin18.2表達陽性，超過50%的胰腺癌患者Claudin18.2表達陽性，同時Claudin18.2陽性還出現(xiàn)在食管癌、肺癌等實體癌癥中。
但就是這樣一個選擇性極高的靶點，卻并未得到歐美大藥廠的青睞，這或許是因為歐美國家胃癌發(fā)病率較低，因此對于這一潛力靶點重視度不足。與海外市場形成鮮明對比的是，胃癌在我國是發(fā)病率第二高的癌種，其他東亞國家也呈現(xiàn)較高的發(fā)病率，因此Claudin18.2靶點正成為一眾國內(nèi)創(chuàng)新藥企爭相布局的方向。
Z藥雖然成為第一個撞線的Claudin18.2靶點藥物，但它同時也成為中國創(chuàng)新藥企們對標的對象。Claudin18.2這個缺少歐美大藥企布局的靶點，正遭遇中國藥企的“圍獵”。
01、療效“圍獵”
Z藥是全球第一款提交上市申請的Claudin18.2靶點藥物，基于不俗的III期臨床數(shù)據(jù)，安斯泰來向世人證明了Claudin18.2靶點的價值。
安斯泰拉之所以能夠能夠如此迅速的孵化Z藥，本質(zhì)還是憑借的資本力量。在2016年的ASCO大會上，德國公司Ganymed公布了Claudin18.2單抗IMAB362的早期臨床數(shù)據(jù)，在與化療聯(lián)用的方案中，中位無進展生存期為7.9個月，中位總生存期13.2個月；明顯長于僅采用化療方案的4.8個月和8.4個月。IMAB362的驚艷表現(xiàn)征服了安斯泰來，后者最終豪擲14億美元收購了Ganymed，一舉拿下了這款潛力藥物。
在當時，Claudin18.2靶點幾乎是一片荒蕪之地，Ganymed作為先行者，建立了極大的先發(fā)優(yōu)勢，除非Z藥失敗，否則它注定將成為First in class的藥物。在研發(fā)速度這一點上，沒有第二家企業(yè)會企圖與安斯泰來競爭。
不過，盡管Z藥擁有極為明顯的先發(fā)優(yōu)勢，但它畢竟是一款基于十年前技術(shù)研發(fā)的產(chǎn)品，同時還是這個賽道誕生的第一款產(chǎn)品，因此無可避免的存在不少硬傷。
例如Z藥在兩項III期臨床實驗中，均將CLDN18.2表達水平設置為≥75%，而能夠達到這樣要求的患者可能只占到全部胃癌患者總數(shù)額30%左右。再比如，在不良反應方面，Z藥發(fā)生率是要略高于對照組的，這也給后續(xù)藥物研發(fā)留下不少進步的空間。
圖：SPOTLIGHT試驗中的不良率
針對Z藥的這些缺陷，已經(jīng)有國內(nèi)玩家做出了針對性的布局。
創(chuàng)勝集團的TST001是全球研發(fā)進度第二快的CLDN18.2藥物。僅從目前數(shù)據(jù)觀測，TST001似乎作為一款Me better藥物正在冉冉升起。可投資者也不要忘了，目前TST001僅完成了小規(guī)模的II期臨床試驗，而越是后期臨床失敗的風險也就越大，因此在沒有完成大規(guī)模臨床之前是不應該過分追捧。
除對Z藥緊追不舍的TST001外，再鼎醫(yī)藥、奧賽康、天廣實生物、石藥集團、齊魯藥業(yè)等多家國內(nèi)公司也均開啟關(guān)于CLDN18.2單抗的早期臨床，大家爭得就是看誰能做出療效更加的藥物。
圖：CLDN18.2單抗藥物競爭格局，來源：錦緞研究院
聚焦CLDN18.2單抗賽道，Z藥雖然一馬當先，但卻并不是一款完美的產(chǎn)品，依然存在被其他單抗藥物趕超的機會。在安斯泰來身后，一眾中國創(chuàng)新藥企已經(jīng)在摩拳擦掌，寄希望于更優(yōu)秀的療效去擊敗Z藥。
02、路線“圍獵”
這些年來，隨著Z藥一步一步的走向市場，CLDN18.2的價值正在慢慢釋放。如果Z藥最終成功上市，那么CLDN18.2靶點就是一個“可成藥”靶點，但這并不意味著單抗就是這個靶點的最佳路線。
單抗之外，依然有眾多企業(yè)在布局ADC、CAR-T、雙抗等更新穎技術(shù)路線，這其中或?qū)⒋嬖谝馔庵?。即將上市的Z藥無疑將成為一個標桿，幾乎所有的路線都將以它為目標進行研發(fā)。中國企業(yè)對于安斯泰來的“圍獵”已經(jīng)延續(xù)到很多其他路線之中。
（1）ADC路線
ADC技術(shù)是目前最火熱的路線之一，Claudin18.2靶點的ADC藥物也是最被資本關(guān)注研究領(lǐng)域。由于“旁觀者效應”的存在，ADC有望獲得比單抗更加優(yōu)秀的殺傷能力。
這條賽道中，具備核心競爭力的產(chǎn)品多為中國藥企，榮昌生物、康諾亞、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰均將研發(fā)重點放到這一領(lǐng)域，海外藥企多以引進中國藥企研發(fā)管線的方式參與布局。
圖：Claudin18.2靶點ADC路線競爭格局，來源：錦緞研究院
（2）CAR-T路線
CAR-T是另一條被認為可能顛覆醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的技術(shù)。不過目前CAR-T只能應用于血液瘤之中，暫未有實體瘤產(chǎn)品獲批，而擁有高選擇性的Claudin18.2靶點被認為是CAR-T技術(shù)攻克實體瘤的絕佳選擇。
目前，這個賽道中科濟藥業(yè)的CT041進展最快，在I期臨床取得不錯的數(shù)據(jù)，并已經(jīng)進入到II期臨床之中。此外，信達生物、傳奇生物、凱地醫(yī)療等公司也在布局這一路線，Claudin18.2靶點將成為驗證CAR-T技術(shù)能夠突破血液瘤“圍城”的關(guān)鍵。
圖：Claudin18.2靶點CAR-T路線競爭格局，來源：錦緞研究院
（3）雙抗路線
與單抗相比，擁有兩個靶點的雙抗路線無疑擁有更強的特異性和更低的脫靶毒性，這無疑符合Claudin18.2靶點藥物的迭代方向。
在目前的雙抗路線布局中，安斯泰來和安進加入占據(jù)，均布局Claudin18.2/CD3雙抗。與之相對，中國藥企的布局更加廣泛，如天境生物布局了Claudin18.2/4-1BB雙抗，啟愈生物布局了Claudin18.2/PD-L1雙抗。
圖：Claudin18.2靶點雙抗路線競爭格局，來源：錦緞研究院
總體來看，憑借Z藥的成功，單抗是Claudin18.2靶點最早成藥的技術(shù)路線。不過在大批ADC、CAR-T和雙抗等新技術(shù)路線的布局下，誰是Claudin18.2靶點的最終答案依然存在變數(shù)。
03、“夢開始的地方”
歐美大藥企的缺席無疑給中國企業(yè)提供了一個絕佳的機遇，Claudin18.2或?qū)⒊蔀橹袊幤蟾偁幜ψ顝姷陌悬c。目前這個靶點中，除了即將上市的Z藥屬于安斯泰來外，其他臨床進度居前的產(chǎn)品均來自于中國藥企，同時還有大量的創(chuàng)新藥企正在開展這個靶點的早期研究。
對于大量中國藥企“圍獵”安斯泰來的競爭格局，或許很多投資者不以為意，認為研發(fā)企業(yè)數(shù)量并不能與競爭力畫上等號。可BD交易是不會騙人的，因為這需要付出真金白銀。
從2022年至今，中國創(chuàng)新藥企中共出現(xiàn)5起關(guān)于Claudin18.2靶點的license-out交易，主要集中在ADC技術(shù)路線之上，管線引進方不乏阿斯利康、默沙東、BMS這樣的國際巨頭。雖然這5起B(yǎng)D交易的首付款都不高，但總的里程碑金額普遍能夠達到十億美元級別，這足以表明中國藥企在Claudin18.2靶點的競爭力。
圖：中國Claudin18.2靶點license-out一覽，來源：錦緞研究院
結(jié)合在研管線進度與BD情況，Claudin18.2靶點的機會就在于如何通過更佳的療效去擊敗Z藥，這其中ADC路線是最受海外大藥企關(guān)注的，或?qū)⒊霈F(xiàn)現(xiàn)象級的強力產(chǎn)品。
以目前Claudin18.2靶點的發(fā)展趨勢觀測，中國藥企在這個新興靶點上投入了大量的精力與財力，并且已經(jīng)取得了一定的療效，在各技術(shù)路線上都展現(xiàn)了超強的競爭力。當然，這些潛力管線后續(xù)能否兌現(xiàn)預期還是一個未知數(shù)，畢竟III期臨床才是最關(guān)鍵的。可即使失敗也無需悲傷，任何的成功都不是一蹴而就的，在成功之前都需要大量的失敗作為鋪墊。
藥企競爭力的養(yǎng)成，是一個由量變到質(zhì)變的過程。無論中國藥企最終能否稱霸Claudin18.2靶點，但只要勇敢的邁出了搶占先機的第一步，其實已經(jīng)算是一種成功。而且很有可能，Claudin18.2靶點就是中國創(chuàng)新藥企“夢開始的地方”。