文｜氨基觀察

生態(tài)持續(xù)向好、創(chuàng)新持續(xù)深入，國內藥企與海外藥企的博弈場面將會越來越多。商場如戰(zhàn)場，對于所有入局者來說，現(xiàn)實是殘酷的。

勝敗乃兵家常事，無論勝利與否，都有其獨特意義。一場場商戰(zhàn)，對于藥企來說是歷練，對于行業(yè)來說則是參考、學習樣本。

眼下，一場國內外藥企的極限攻守戰(zhàn)，正在降脂藥PCSK9靶點領域上演。

作為降脂領域的希望之星，PCSK9單抗備受國內外藥企關注。在國內市場，海外藥企做好了作戰(zhàn)準備，以大幅降價進入醫(yī)保的代價，做足了守住先發(fā)優(yōu)勢的姿態(tài)。

而信達生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實生物等國內藥企，也已發(fā)起總攻。對于它們來說，在這場戰(zhàn)役中突圍并不容易，既要撕開海外藥企的防守線，也要應付國內藥企的“內卷戰(zhàn)”。

毫無疑問，這會是一場精彩的極限攻守戰(zhàn)。

/ 01 / 開局內卷

患者群體規(guī)模龐大的降血脂藥物，一直是各大藥企必爭之地，大戰(zhàn)也早已悄然在PCSK9領域打響。

PCSK9可以與LDL-R結合，導致后者加速降解。LDL缺少受體導致其攜帶的LDL-C無法被肝臟清除，人體內的“壞膽固醇”含量也就自然而然升高了。

機理明確，那么針對PCSK9靶點的藥物研發(fā)，思路也就非常清晰。在海外，安進的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗早已上市，其中依洛尤單抗在2021年就已經是重磅炸彈藥物。

在這一背景下，國內藥物圍獵PCSK9靶點的行動在加速進行。

今年8月16日，信達生物PCSK9抑制劑托萊西單抗注射液獲批上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。

這是首個上市的國產PCSK9抑制劑。這也預示著，一場圍繞PCSK9靶點的國產化大戰(zhàn)，正式拉開序幕。

信達生物之后，恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實生物三家藥企的PCSK9單抗均已申請上市。其中，君實生物的昂戈瑞西單抗于今年4月份申報上市，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗、伊努西單抗上市申報時間均為6月份。

作為首個上市的PCSK9抑制劑，托萊西單抗的先發(fā)優(yōu)勢卻是相對有限的。由于其上市時間為今年8月份，錯過窗口期只能在明年參加醫(yī)保談判。

托萊西單抗上市周期為14個月，樂觀情況下，3位競爭對手的藥品上市在明年6月份之后，那么托萊西單抗能夠占據1年的醫(yī)保優(yōu)勢；

悲觀情況下，若后續(xù)3款競對藥品均能夠在明年6月底之前獲批，意味著它們也將能壓線進入明年的醫(yī)保談判，如此一來，白熱化的競爭也將提早開啟。

而對于國產PCSK-9抑制劑來說，競爭或許不局限于國內對手，還包括不容小覷的海外藥企。

/ 02 / 外來壓制

就當前而言，國內企業(yè)面臨上市即受到“壓制”的局面。

與進口藥物一貫的昂貴價格不同，為了應對國內藥物的競爭，近年來，進口藥物在價格層面變得相對友好。阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國產創(chuàng)新藥上市之前，都走上了“以價換量”的道路。

其中，依洛尤單抗從之前的1298元/支（140mg/支）降到了283元/支，阿利西尤單抗也從之前的998元/支（75mg/支）降到了306元/支。

降價之后，阿利西尤單抗月治療費用折合612元，依洛尤單抗則在567元左右。

在自費15%的比例下，患者的負擔實際上并不高。這無疑在定價層面，給國內藥物形成了一定的壓制。參考過去“國產替代”創(chuàng)新藥的價格，超過進口藥價基本不大可能。

實際上，在定價受限的同時，國內藥物當前還處于適應癥劣勢的地位。當前，阿利西尤單抗和依洛尤單抗在國內均已經上市降低心血管事件的風險、原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常的適應癥；依洛尤單抗還被批準用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。

而對于國產藥物來說，適應癥的拓展還需要一定的時間。當前，托萊西單抗還只是用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。

面對進口PCSK9單抗的競爭，目前國產創(chuàng)新藥在適應癥方面落后，價格方面也難有大優(yōu)勢，再加上在處方渠道失去先發(fā)優(yōu)勢，要想后來居上無疑要充分發(fā)揮謀略優(yōu)勢。

/ 03 / 代際逼迫

當然，面對已經上市的進口PCSK9單抗，國產創(chuàng)新藥也并非全無勝算。

單抗療法需頻繁注射維持療效，患者依從性并不十分理想。PCSK9 單抗可能需要2-3周注射一次，以維持血漿游離 PCSK9活性被抑制，因此患者依從性不十分理想。

一項納入6151例使用PCSK9單抗患者的回顧性研究顯示，52.2%的患者在開始治療后，1 年內至少30天中斷治療，44%的患者在使用PCSK9單抗1年后，中斷了所有降脂治療。

而與其他進口PCSK9抑制劑相比，托萊西單抗具有長效潛力，潛在給藥間隔可達6周甚至8周，具有一定的依從性優(yōu)勢。

不過，在海外藥企對國內市場愈發(fā)重視的當下，國產創(chuàng)新藥依然不可避免會遇到一些依從性更高的療法的挑戰(zhàn)。

首先，是諾華的siRNA療法Leqvio。根據臨床數(shù)據，在前三個月完成兩次注射后，患者接下來只需要每半年注射1次，就能維持降脂效果。相比之下，Leqvio在依從性方面無疑更勝一籌。

目前，Leqvio已經在國內申請上市。不過，在依從性勝出的同時，Leqvio價格方面并無優(yōu)勢。因此在國內市場，Leqvio能夠帶來多大挑戰(zhàn)還有待觀察。

其次，是口服的小分子藥物。小分子，尤其是口服生物可利用的小分子抑制劑，由于成本優(yōu)勢與給藥便利性，往往具有極高的藥物經濟學價值。

盡管從機制來看，PCSK9蛋白與LDLR的結合界面相對較大，小分子接觸面積有限，研發(fā)難度較大，但突圍者即將出現(xiàn)。

當前，默克的MK-0616有望成為首款口服PSCK9抑制劑。MK-0616是一種大環(huán)多肽分子，可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體之間的相互作用，從而讓更多的LDLR可以回到細胞表面。

在開發(fā)層面，MK-0616基本保持中國臨床與全球臨床同步的節(jié)奏。MK-0616后續(xù)的臨床結果，以及商業(yè)化節(jié)奏，或許是這場國內外藥企攻守戰(zhàn)中最大的變數(shù)。

/ 04 / 總結

圍繞著PSCK9靶點，國內外藥企正在上演極限攻守。

盡管國產創(chuàng)新藥后來居上有一定的難度，但包括托萊西單抗在依從性等方面的迭代優(yōu)勢，加之國內藥企的主場作戰(zhàn)優(yōu)勢，PSCK9單抗的競爭格局走向如何，還有待時間給出答案。

當然，隨著入局者的增多，機會只屬于真正的強者，留給后來者突圍的窗口期已經大幅縮窄。這也是這場戰(zhàn)事的殘酷之處。

而立足未來，這也不僅僅是PCSK9單抗的遭遇，也將是更多熱門靶點遇到的狀況。對于國內創(chuàng)新藥行業(yè)來說，如何在空間被持續(xù)壓縮的市場突圍一直是必答題。

所有藥企在解題的同時，還需要反思進化。因為，創(chuàng)新藥的發(fā)展，需要打破過去的邏輯。