文|氨基觀察
新技術(shù)的發(fā)展，總是充滿令人激動與失望的瞬間。
細胞療法過去幾年的發(fā)展便是如此。自然殺傷（NK）細胞療法因其“通用現(xiàn)貨”等優(yōu)勢，被寄予厚望。
作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，NK細胞的作用是殺死病毒感染的細胞和癌變細胞。作為免疫療法，NK細胞有可能是T細胞更安全、更“友好”的替代品，早期出色的臨床數(shù)據(jù)，更是令人欣喜萬分，也吸引了包括賽諾菲在內(nèi)的大藥廠持續(xù)加注。
然而，就當投入3.57億美元（約合人民幣26億元）收購Kiadis，卻遲遲見不到成功的可能，賽諾菲已然心生退意。
理想的細胞療法與現(xiàn)實的困頓相碰撞，這注定是一個不太好啃的市場。賽諾菲決定關(guān)閉Kiadis，今年1月底，另一家biotech Catamaran Bio已計劃停止運營，為其手頭的CAR-NK資產(chǎn)尋找接盤者。
NK細胞領(lǐng)頭羊Fate的過山車般的股價走勢，2021年最高達121美元，如今只有不足6美元，更是反映出市場對這一技術(shù)路徑從狂熱到心灰意冷。
正如賽諾菲發(fā)言人所說，這一領(lǐng)域，研發(fā)成本高于其他治療領(lǐng)域，而臨床試驗成功的概率非常低，近年來，賽諾菲已做出巨大努力，但并不總是達到其預(yù)期的成功。
需要說明的是，任何一項新技術(shù)的發(fā)展，挫折與坎坷是常態(tài)。當下，NK細胞療法研發(fā)仍在如火如荼地開展。根據(jù)Nature近期發(fā)表的一篇綜述，在腫瘤領(lǐng)域，目前全球進展最快的NK細胞療法正處于II期臨床階段，另有超40個項目正在開展I期臨床，覆蓋多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多種血液瘤，以及胃癌、肺癌、乳腺癌等實體瘤。
國內(nèi)布局NK細胞療法的公司也不在少數(shù)。其中，中盛溯源、達博生物、晨泰醫(yī)藥、英百瑞、先博生物、啟函生物等公司的產(chǎn)品均已取得CDE臨床試驗?zāi)驹S可，目前多款正在開展早期臨床。
未來，基因治療的路還會繼續(xù)往下走，只是需要更多的技術(shù)信仰。
01 從支柱到“棄子”
在以3.57億美元收購Kiadis三年半后，賽諾菲正在與它分道揚鑣。
賽諾菲在臨床試驗注冊網(wǎng)站更新了Kiadis研究的NK細胞療法SAR445419（K-NK003）的臨床試驗狀態(tài)——終止。
此前，SAR445419正在開發(fā)治療復(fù)發(fā)/難治性急性骨髓性白血病，如今因Kiadis的撤資而終止。
而Kiadis之所以撤資，是因為賽諾菲要求關(guān)閉Kiadis的遺產(chǎn)業(yè)務(wù)。賽諾菲表示，這是在仔細考慮了市場狀況和戰(zhàn)略重點多種因素后作出的決定。
這也意味著，這家成立27年的公司，即將走到盡頭。
Kiadis與賽諾菲的淵源，還要從2019年說起。當年，Kiadis在T細胞開發(fā)領(lǐng)域遭遇挫折，ATIR101的臨床試驗III期研究數(shù)據(jù)無法展示其治療的優(yōu)越性，極有可能被EMA拒絕上市批準。
自此，Kiadis調(diào)整戰(zhàn)略，專注于通過收購CytoSen Therapeutics 獲得的同種異體（現(xiàn)貨型）NK細胞療法。
2020年，賽諾菲先是引進了Kiadis臨床前多發(fā)性骨髓瘤 NK細胞療法K-NK004的權(quán)益，而后直接以3.08億歐元（約合3.57億美元）收購Kiadis，成為賽諾菲大力發(fā)展旗下細胞療法管線以來的大動作之一。
被收購時，依托K-NK細胞技術(shù)平臺，Kiadis共有5款在研產(chǎn)品，其中4款已公布具體適應(yīng)癥，覆蓋血液腫瘤、實體瘤和COVID-19新冠病毒等領(lǐng)域，其中K-NK002開發(fā)速度最快，已進入臨床II期階段。
當時Kiadis首席執(zhí)行官Arthur Lahr表示：“Kiadis董事會一致認為，賽諾菲擁有資源和財務(wù)實力，能夠加速我們NK細胞產(chǎn)品的開發(fā)，造?；颊摺！?/p>
2021年4月，交易完成。賽諾菲全球腫瘤學(xué)研究負責人Valeria Fantin博士曾表示，將持續(xù)探索“NK細胞用于癌癥免疫治療的潛力，這是我們腫瘤學(xué)戰(zhàn)略的關(guān)鍵支柱?！?/p>
次年9月，賽諾菲進一步加碼，以2500萬美元預(yù)付款以及高達 10 億美元里程碑付款，與Scribe達成合作開發(fā)，希望用后者的專有CRISPR-CasX加強其現(xiàn)有的K-NK細胞平臺。
由于NK細胞在腫瘤微環(huán)境中容易被誘導(dǎo)為可逆的耗竭狀態(tài)，特別是在實體瘤中。因此研發(fā)人員往往利用基因編輯CRISPR技術(shù)敲除CAR-NK細胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增強NK細胞對抗腫瘤微環(huán)境的能力。
但目前看來，基因編輯工具對NK細胞療法的幫助也是杯水車薪。
賽諾菲發(fā)言人表示：“在這一領(lǐng)域，研發(fā)成本高于其他治療領(lǐng)域，而臨床試驗成功的概率非常低。近年來，賽諾菲已做出巨大努力，但并不總是達到我們預(yù)期的成功?！?/p>
也正因此，在投入3.57億美元后，賽諾菲決定關(guān)閉Kiadis。
02 理想的細胞療法
當然，賽諾菲并沒有徹底撤出NK細胞領(lǐng)域。
2022年12月，賽諾菲加深了對基于抗體的NK細胞接合器的研發(fā)，擴大了與法國生物醫(yī)藥公司Innate Pharma的持續(xù)合作關(guān)系，價值超14億美元。
去年底，賽諾菲基于簽訂的合作條款，行使了對ANKET(或基于抗體的NK細胞接合療法)平臺用于實體腫瘤的自然殺傷細胞接合器項目的許可選擇權(quán)。根據(jù)協(xié)議，Innate將獲得1500萬歐元的期權(quán)。
所謂NK細胞接合器，是優(yōu)化NK細胞療效的方法之一，其可以將NK細引導(dǎo)到腫瘤部位，通過觸發(fā)NK細胞上的激活受體來引發(fā)強烈的抗腫瘤反應(yīng)，同時結(jié)合腫瘤細胞上的目標抗原。開發(fā)策略包括三個特異性或四個特異性設(shè)計，靶向腫瘤上的多種抗原，起到類似“橋梁”的作用，能夠有效降低制造成本且增強NK細胞的活性。
賽諾菲的選擇不難理解。由于投入巨大且遲遲不見研發(fā)成果，在其戰(zhàn)略調(diào)整，全力推進管線優(yōu)先級項目的背景下，拋棄Kiadis的決定并不難做出。而考慮到NK細胞療法的巨大的潛力，其也通過其他合作保留了“火種”。
CAR-T療法在腫瘤領(lǐng)域取得的革命性成果，讓我們看到了免疫細胞療法治愈癌癥的巨大潛力。但由于CAR-T療法存在的易引發(fā)細胞因子風(fēng)暴、對實體瘤療效差、生產(chǎn)成本高等局限性，讓研究人員將目光轉(zhuǎn)投到了NK細胞上。
像T細胞一樣，NK細胞可以被改造以更好地識別特定的腫瘤。此外，它們還有幾個優(yōu)點：NK細胞能比T細胞檢測到更多的腫瘤化學(xué)信號；與T細胞相比，NK相對不容易攻擊健康組織；其還可以異體使用，NK細胞療法也被稱為“現(xiàn)貨”或“通用”細胞療法。這意味著可以用來自健康供體的NK細胞治療患者，并降低外來細胞攻擊患者身體的風(fēng)險。
作為免疫療法，NK細胞（天然的和工程化的）是T細胞更安全、更“友好”的替代品。無論是在血液瘤還是實體瘤領(lǐng)域，NK細胞療法也曾展現(xiàn)出令人欣喜的療效。
2020年12月4，NK細胞療法明星公司Fate，公布了其iPSC-derived NK 細胞療法 FT516的一期臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)T516 結(jié)合Rituximab（一種靶向CD20的抗體藥）在復(fù)發(fā)性B細胞淋巴瘤患者中獲得了十分樂觀的臨床數(shù)據(jù)。
在一期治療的所有四名患者中，沒有發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的藥物毒性，沒有產(chǎn)生任何級別的細胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性；療效方面，三名患者產(chǎn)生應(yīng)答，其中兩名患者更是達到了完全應(yīng)答率。兩天后，F(xiàn)ate趁熱打鐵公布了FT 596，旗下另一種NK細胞療法的可觀臨床數(shù)據(jù)。這一系列臨床數(shù)據(jù)的發(fā)布，使得Fate股價在幾天內(nèi)上漲了52%。
實體瘤方面，2021年1月，CAR-NK 頭部玩家NantKwest公布PD-L1和t-haNK與ImmunityBio的IL-15聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的數(shù)據(jù)，在11位接受治療的受試者中，前10位得到了部分緩解，最后一位患者得到了完全緩解。
除此之外，NK細胞在EGFR突變肺癌、難治性HER2陽性乳腺癌、胃癌以及肝癌等領(lǐng)域的早期臨床中，也展現(xiàn)出不錯的戰(zhàn)斗力。
基于此，過去幾年，NK細胞成為癌癥細胞治療領(lǐng)域的熱門，關(guān)于NK細胞治療方案的臨床試驗數(shù)量不斷走高。尤其自2016年起，相關(guān)臨床試驗項目大幅度增加，平均每年達到47項。包括賽諾菲、默沙東、BMS、艾伯維在內(nèi)的巨頭，通過各種方式參與其中。
公開數(shù)據(jù)顯示，2022年NK細胞療法的全球市場約為3.48億美元，預(yù)測以16.2%的CAGR在2028年突破10億美元。
但這注定是一個不好啃的市場。
03 現(xiàn)實的困頓
NK細胞療法曾因為其“通用現(xiàn)貨”的特性，被視為腫瘤細胞療法的良藥。可惜臨床I期的數(shù)據(jù)就暴露了 NK 細胞療法的各項短板——仍然無法突破實體瘤治療、快速耗竭導(dǎo)致腫瘤迅速復(fù)發(fā)……
Fate的股價走勢，足以反映出市場對這個技術(shù)路徑從狂熱到心灰意冷。
2023年1月，F(xiàn)ate宣布終止與J&J的合作，并終止FT596項目開發(fā)，將所剩只夠三年運營的現(xiàn)金集中到二代靶向CD19的CAR-NK等項目。
在此之前，F(xiàn)ate股價一直跌跌不休，從最高的108億美元暴跌至最新的6億美元，不及高點的零頭。
不止是Fate，包括Innate、Nkarta在內(nèi)的一批昔日明星NK細胞療法公司，市值從高點至今均腰斬不止，如今，賽諾菲更是決定關(guān)閉Kiadis。
任何一個醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，如果出現(xiàn)這種集體價值崩塌，那基本反映市場在未來一段時間內(nèi)，對該領(lǐng)域不抱以太大的希望。那么，NK細胞療法到底遇上了什么問題？
賽諾菲腫瘤研究全球負責人Valeria Fantin曾表示：“提高體內(nèi)持久性和改善實體瘤浸潤是兩個重點領(lǐng)域?！?/p>
盡管NK細胞療法具有潛在的優(yōu)勢，但它的開發(fā)已經(jīng)落后于T細胞療法。原因在于NK細胞本身：事實證明，在工業(yè)規(guī)模上擴增、培養(yǎng)和基因改造NK細胞具有挑戰(zhàn)性。
現(xiàn)階段多數(shù)CAR-NK細胞所使用的CAR分子結(jié)構(gòu)都是為CAR-T細胞設(shè)計的，雖然在NK細胞中也可以發(fā)揮作用，但仍需要改進。不少研究者仍在對CAR分子進行設(shè)計和優(yōu)化，使其更適合NK細胞。
除了優(yōu)化CAR分子，如何更好地改造NK細胞也是一個問題。
在缺乏細胞因子支持的情況下，輸注細胞在體內(nèi)缺乏耐久性是NK細胞治療的主要缺點之一。雖然它可能是安全的，但它可能會限制 NK細胞免疫療法的療效。
外源性細胞因子已被證明可以增加過繼輸注NK細胞的增殖和持久性，但它們也會引起不良副作用，包括抑制性免疫亞群的生長，例如Tregs。
針對這一問題，研究人員嘗試利用基因工程技術(shù)，修飾NK細胞以提升其持久性，如采用攜帶補充細胞因子信號的基因工程化策略，利用自分泌來維持細胞效力。
而由于NK細胞占外周單核細胞的10%左右，在用于治療時需要進行篩選和擴增，同時需要完全清除T細胞，以減少其帶來的移植物抗宿主病。目前，人外周單核細胞（PBMC）是最主要的NK細胞來源，具有較強的細胞毒性，但增殖能力較弱。NK細胞的另一個主要來源是臍帶血（UCB），通過這種方式產(chǎn)生的NK細胞表現(xiàn)出不成熟的表型，但細胞毒性較低。這兩種來源均難以實現(xiàn)標準化。
針對這一困難，目前已有在研的iPSC誘導(dǎo)的NK細胞，這種方式制備的NK細胞與UCB來源相同，都以不成熟的NK細胞為主。
另一個NK細胞制造問題是需要供應(yīng)外源性細胞因子，如白介素-15（IL-15），以擴增細胞并確保其持續(xù)存在。T細胞產(chǎn)生自己的生長因子，它們可以克隆擴張，而NK細胞卻不能。一些開發(fā)人員通過工程化設(shè)計NK細胞來解決這個問題，但過度激活會導(dǎo)致鈍化。
與此同時，NK細胞靶向療法是否能比T細胞療法更成功地治療實體瘤仍是一個懸而未決的問題。即使在腫瘤微環(huán)境中獲得足夠的活性NK細胞，如何克服免疫抑制環(huán)境仍是細胞療法需要面對的挑戰(zhàn)。
由于腫瘤微環(huán)境具有含有免疫抑制分子、低氧、缺乏葡萄糖和氨基酸、酸性等異質(zhì)特點，NK細胞可在該環(huán)境中被誘導(dǎo)為可逆的耗竭狀態(tài)，表現(xiàn)為功能受損、腫瘤相關(guān)免疫檢查點表達上調(diào)，特別是實體瘤中。
因此，研發(fā)人員往往利用基因編輯CRISPR技術(shù)敲除CAR-NK細胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增強NK細胞對抗腫瘤微環(huán)境的能力。但賽諾菲放棄Kiadis，說明基因編輯技術(shù)的作用似乎也不大。
當我們跳出個體，會發(fā)現(xiàn)包括NK細胞在內(nèi)的細胞療法當前的困局在于，我們看似掌握了相當多在細胞層面進行“操作”的工具，卻對于細胞本身及其在體內(nèi)發(fā)揮作用的理解層面仍然匱乏，畢竟細胞的體量和復(fù)雜程度比小分子和抗體等不可同日而語。
事實上，為什么NK細胞比T細胞對實體瘤更有效，至今依然沒有依據(jù)。再比如，細胞因子釋放綜合征如果發(fā)生在NK細胞治療期間，往往會溫和很多，但個中原因尚未完全理清。這似乎也注定了其坎坷的發(fā)展之路。
當然，未來細胞療法仍將繼續(xù)向前，只是何時能夠真正突破，不得而知。
04 總結(jié)
在目前的發(fā)展階段，相比于NK細胞潛在臨床效用探索得到的答案，基于NK細胞的療法產(chǎn)生了更多的問題。
體外擴增難、轉(zhuǎn)染效率低、腫瘤趨向能力、腫瘤微環(huán)境抑制等，一系列不確定性和挑戰(zhàn)，還有待解決。
技術(shù)的發(fā)展經(jīng)常伴隨著泡沫，大多數(shù)人容易高估一項新技術(shù)的短期變化，而低估它的長期影響。NK細胞技術(shù)的發(fā)展也不例外，如賽諾菲般的大藥廠也未能堅持到底。
那么，你還愿意為技術(shù)充值信仰嗎？