界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
4月24日晚間，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）公布了入選2024 年ASCO年會的摘要標(biāo)題。作為展示當(dāng)前國際最前沿的臨床腫瘤學(xué)科研成果的學(xué)術(shù)交流盛會，ASCO年會每年都吸引著來自世界各地數(shù)以萬計的行業(yè)專家參與，這當(dāng)中不乏多家國內(nèi)創(chuàng)新藥公司的身影。
實際上，隨著2008年國家新藥創(chuàng)制重大專項設(shè)立、2015年藥審改革、2018年和2019年港股18A、科創(chuàng)板規(guī)則先后實施等一系列行業(yè)政策相繼落地，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在海歸人才、政策支持和資本涌入的背景下逐漸發(fā)展壯大、實力漸強(qiáng)，國內(nèi)創(chuàng)新藥公司亞盛醫(yī)藥就是其中的典型。
作為連續(xù)7年入選ASCO年會的?？?，亞盛醫(yī)藥將在本屆ASCO年會上展示四項臨床研究最新進(jìn)展，涉及公司的原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克），以及APG-2575、APG-2449三個產(chǎn)品，其中奧雷巴替尼的進(jìn)展還獲選口頭報告。而在4月初召開的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼、APG-2449、APG-5918的多項臨床前數(shù)據(jù)也獲得展示。
這其中，奧雷巴替尼是全球第二個、中國首個上市的第三代BCR-ABL抑制劑；APG-2575、APG-115、APG-2449、APG-5918分別是首個在中國進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床的Bcl-2抑制劑、首個在中國進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑、首個進(jìn)入臨床的中國原研第三代ALK抑制劑、以及首個在中國進(jìn)入臨床的EED抑制劑。
實際上，亞盛醫(yī)藥是國內(nèi)最早一批開始做創(chuàng)新藥的biotech（生物科技）公司。早在亞盛醫(yī)藥成立之前，公司共同創(chuàng)始人楊大俊、王少萌等人就已在美國創(chuàng)辦了亞生醫(yī)療，從事細(xì)胞凋亡機(jī)制藥物研發(fā)，并在2005年在張江設(shè)立亞生（中國）研發(fā)中心。
2009年，楊大俊等人在亞生（中國）研發(fā)中心基礎(chǔ)上成立了亞盛醫(yī)藥。而相較于此后國產(chǎn)創(chuàng)新藥熱潮中，眾多以PD-1 等熱門靶點起家的年輕biotech，亞盛醫(yī)藥最大的特點是“另辟蹊徑”，延續(xù)了此前團(tuán)隊在細(xì)胞凋亡機(jī)制方面的研究，做原創(chuàng)新藥。
到2019年赴港IPO時，亞盛醫(yī)藥針對Bcl-2、IAP和MDM2-p53三種已知關(guān)鍵細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子布局了5款產(chǎn)品，且均已進(jìn)入了臨床階段，成為全球唯一一家覆蓋這三種細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子的生物醫(yī)藥公司。
但實際上，這一領(lǐng)域可謂“人跡罕至”。丁香園Insight數(shù)據(jù)庫顯示，截至目前，已上市的Bcl-2抑制劑僅有艾伯維的維奈克拉（Venetoclax）一款。此外，全球尚無Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑、IAP抑制劑和MDM2-p53抑制劑獲批。
當(dāng)提及避開熱門靶點、選做原創(chuàng)新藥的原因，楊大俊向界面新聞表示，這一方面是與自己的職業(yè)經(jīng)歷有關(guān)，另外也涉及公司的戰(zhàn)略考量。
1986年，楊大俊赴美國密歇根州立大學(xué)深造。而此3年之前，業(yè)內(nèi)公認(rèn)的世界上第一家biotech基因泰克在美成立，并拉開了美國biotech發(fā)展史上第一個“黃金十年”的序幕。
到2003年創(chuàng)業(yè)前，楊大俊已成為美國密歇根大學(xué)副教授，參與了大量腫瘤領(lǐng)域研究工作。
由此，楊大俊告訴界面新聞，他見證了美國biotech逐步壯大、蓬勃發(fā)展的初始階段，同時也發(fā)現(xiàn)，無論是創(chuàng)業(yè)者還是投資人，都更支持真正的創(chuàng)新，而非仿創(chuàng)藥。前者更強(qiáng)調(diào)填補(bǔ)未滿足的臨床需求，而后者則更算是一種商業(yè)模式。
因此，用楊大俊自己的話說，作為最早出國、在美國時做最前沿研究、又很早回國的“弄潮兒”，其回國創(chuàng)業(yè)時就定下了做原始創(chuàng)新的目標(biāo)。
另一方面，從藥物研發(fā)到產(chǎn)品商業(yè)化的整個過程中，me-too（同類仿創(chuàng)藥）、biosimilar（生物類似藥）固然已經(jīng)過概念驗證，開發(fā)風(fēng)險相對較小，但同時也意味著壁壘相對較低，入局玩家眾多的情況下商業(yè)化的代價和風(fēng)險就會更大。因此，亞盛醫(yī)藥的思路是將困難的問題放在靠前的研發(fā)階段解決?！耙坏┏晒?，我們后面的發(fā)力、競爭優(yōu)勢是不一樣的。”楊大俊說。
也正是因為將競爭力更多地押注在產(chǎn)品本身，國際化就成了水到渠成的事情。楊大俊提到，真正的創(chuàng)新藥必須針對全球市場。因為一方面，近年來國家推出了多輪藥政改革，國內(nèi)和全球接軌越來越緊密，海外新藥進(jìn)入中國的時間大大縮短，在失去時間差的情況下，一款有競爭力的新藥不可能只做中國市場；二來，相比國內(nèi)，海外市場無疑更大。
因此，亞盛醫(yī)藥最初的定位即是“原創(chuàng)+全球市場”，包括APG-2575、APG-1252、APG-115等細(xì)胞凋亡機(jī)制管線均采用了全球注冊、全球臨床、全球商業(yè)化的策略。
為此，布局全球?qū)＠?、以國際標(biāo)準(zhǔn)做臨床試驗和建立海外團(tuán)隊成了保證亞盛在海外推進(jìn)管線的三大要點。楊大俊向界面新聞介紹，截至今年3月，公司在全球已授權(quán)498個專利，其中2/3以上都是海外全球?qū)＠跈?quán)。此外，亞盛醫(yī)藥也早已組建了海外團(tuán)隊，目前在海外已有近100名員工。
當(dāng)下，前述3款細(xì)胞凋亡機(jī)制產(chǎn)品中，最具想象空間的APG-2575是全球第二、國內(nèi)首款進(jìn)入關(guān)鍵注冊II期臨床的國產(chǎn)Bcl-2抑制劑，也是除奧雷巴替尼之外，亞盛醫(yī)藥進(jìn)展最快的管線。
公司年報顯示，APG-2575在2023年期間獲批多項全球注冊III期臨床，包括獲FDA批準(zhǔn)聯(lián)合BTK抑制劑治療經(jīng)治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)，獲國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)治療新診斷老年或體弱急性髓系白血?。ˋML)、聯(lián)合BTK抑制劑治療初治CLL/SLL。
相比于已獲批上市的維奈克拉，APG-2575的優(yōu)勢在于每日劑量遞增可在一周內(nèi)達(dá)到治療劑量，并具有更好的用藥安全性。療效上，APG-2575聯(lián)合阿可替尼在復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL/SLL患者中的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR達(dá)100%，并均保持了與單藥治療相當(dāng)?shù)牧己冒踩?。這均使APG-2575有著成為Best-in-class（同類最優(yōu)）的潛力。
但一個不可忽視的問題是，“原創(chuàng)+全球市場” 對應(yīng)高商業(yè)和臨床價值的同時，必然意味著更高的風(fēng)險和投入。
新藥研發(fā)史上，不乏在大樣本后期研究中試驗結(jié)果變臉的產(chǎn)品，也不乏把自己從先驅(qū)做成先烈的biotech。而在大量熱錢涌入國產(chǎn)創(chuàng)新藥的時期，對標(biāo)國外的管線描繪可靠的前景便能拉來投資，亞盛醫(yī)藥也因為身處小眾的賽道上而坐過一段時間冷板凳。因此，作為一家堅持原創(chuàng)新藥的公司，亞盛醫(yī)藥的管線布局也試圖在創(chuàng)新和風(fēng)險之間尋找平衡。
平衡的產(chǎn)物即是公司的首款商業(yè)化新藥奧雷巴替尼，即國內(nèi)首款第三代BCR-ABL抑制劑。在這一靶點上，最為人們所熟知的是《我不是藥神》中的主角藥物格列衛(wèi)（伊馬替尼），其使慢性髓性白血?。–ML）從絕癥變成了慢病。但和眾多小分子藥物一樣，耐藥性是CML后續(xù)治療的主要挑戰(zhàn)。
換而言之，奧雷巴替尼雖然選擇了BCR-ABL這一已過臨床驗證的靶點，但開發(fā)策略差異化地針對了前兩代藥物無法克服的耐藥問題。憑借填補(bǔ)耐藥患者的治療空白，從2021年11月在國內(nèi)獲批到2023年底，該藥累積銷售額達(dá)到3.62億元。
在一定程度上，奧雷巴替尼率先獲批銷售也為同樣針對血液瘤的APG-2575商業(yè)化打下了基礎(chǔ)。公司預(yù)計，后者治療R/R CLL/SLL的適應(yīng)證將在今年向NMPA遞交新藥上市申請（NDA）。
而在國際化方面，楊大俊坦言，亞盛醫(yī)藥和一眾國內(nèi)biotech面臨著共同的難題，包括資金上需要更多的臨床試驗花費(fèi)、更高的人力成本和溝通成本。另外，F(xiàn)DA近幾年也在提高新藥審評門檻，這也將進(jìn)一步增加企業(yè)的創(chuàng)新研發(fā)成本。尤其在當(dāng)下的行業(yè)寒冬中， “把錢花在刀刃上”就顯得尤為重要。
對此，亞盛醫(yī)藥一邊尋找合作伙伴，一邊也優(yōu)先推進(jìn)能夠快速上市的適應(yīng)證和產(chǎn)品。早在2020年，前述APG-2575即和跨國藥企阿斯利康在全球?qū)用孢_(dá)成合作，就該藥與阿可替尼聯(lián)用展開了全球II期臨床研究。2023年，亞盛再與阿斯利康中國達(dá)成臨床合作協(xié)議，共同進(jìn)行APG-2575聯(lián)合阿可替尼的全球注冊III期臨床研究。