文｜動脈網(wǎng)
當?shù)貢r間9月12日，賽諾菲、RadioMedix 和 Orano Med 宣布就罕見癌癥的下一代放射性配體療法 （RLT）達成許可協(xié)議。此次合作將聚焦于罕見癌癥放射配體治療領域RadioMedix開發(fā)的領先項目AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE）。AlphaMedix 是一種 α 核素靶向療法（Targeted Alpha Therapy，TAT），由用鉛-212 （Pb-212） 放射性標記的生長抑素受體靶向肽復合物組成，用作 α 粒子的體內(nèi)發(fā)生器。
根據(jù)協(xié)議條款，RadioMedix 和 Orano Med 將獲得 1 億歐元的預付款和高達 2.2 億歐元的銷售里程碑費用（總計3.2億歐元，約合人民幣25.1億），并有資格獲得分層特許權(quán)使用費。合作達成后，賽諾菲將負責該項目的全球商業(yè)化，Orano Med將負責通過其全球工業(yè)平臺生產(chǎn) AlphaMedix。
AlphaMedix：FDA看好的全球熱點核藥
AlphaMedix(212Pb-DOTAMTATE) 是 RadioMedix 與Orano Med 合作開發(fā)的一種放射治療藥物，也是目前全球熱點核素藥物之一，適用于患有不可切除的轉(zhuǎn)移性生長抑素受體 (SSTR) 陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET) 的受試者。
AlphaMedix由一種用Pb-212標記的靶向SSTR的肽復合物組成，該復合物可作為α粒子的體內(nèi)發(fā)生器。Pb-212同位素因其半衰期、高能量、衰變路徑長度短和雙鏈DNA的不可逆損傷而特別適用于 SSTR 治療應用。該療法于2018年獲得FDA的孤兒藥指定 (ODD )，并于2020年獲得了TechConnect創(chuàng)新獎。
今年2月，F(xiàn)DA還授予了AlphaMedix突破性療法（BTD），用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性、表達生長抑素受體的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）成人患者，這些患者可接受肽受體放射性核素治療（PRRT）。
其突破性療法認定是基于Ⅰ期和正在進行的Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果，這些試驗評估了AlphaMedix的安全性和療效。在Ⅰ期研究中，AlphaMedix耐受性良好，可顯著減輕腫瘤負擔，持久反應率（根據(jù) RECIST 1.1，ORR）為 62.5%。
加入“核”戰(zhàn)，“挑戰(zhàn)”諾華
放射性療法對于賽諾菲來說是一個全新的領域。在第二季度的財報電話會上，賽諾菲研發(fā)負責人Houman Ashrafian曾表示，公司目前沒有任何放射性療法的項目?！拔覀冊谶@個領域很謹慎，并考慮采取真正差異化療法的舉措”。賽諾菲的一位發(fā)言人也證實，AlphaMedix是賽諾菲管線中的第一個放射性配體療法。
然而，在賽諾菲嘗試的這個新領域，目前全球范圍內(nèi)已有一款靶向SSTR的治療性放射性藥物獲批上市，即諾華的Lutathera。AlphaMedix療法一旦上市，將迅速與諾華銷售的放射性藥物Lutathera形成競爭。
Lutathera是一種基于镥-177的β粒子放射療法，是諾華在2017年斥資39億美元收購Advanced Accelerator Applications獲得。Lutathera作為一種肽受體放射性核素治療（PRRT）藥物，可用于治療生長抑素受體（SSTR）陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。
但是，相較于β粒子放射型藥物，在腫瘤治療方面，α核素放射性藥物具有獨特的優(yōu)勢。具體而言，α核素在衰變過程中能夠發(fā)射α粒子，其傳能線密度（LET）比β核素高出近百倍，腫瘤殺滅效果顯著優(yōu)于β核素。另一方面，β核素破壞腫瘤細胞DNA單鏈，腫瘤細胞有修復的可能，從而導致腫瘤復發(fā)。但α核素可直接破壞腫瘤細胞DNA雙鏈，導致腫瘤細胞永久性殺滅，被譽為“手術(shù)刀般的放療”。
此外，臨床試驗數(shù)據(jù)還顯示α核素殺傷癌細胞的同時可以引發(fā)腫瘤免疫反應，與免疫療法有互相促進的作用，使腫瘤治療達到“一加一大于二”的效果。在安全性方面：α核素射程短，僅有幾個細胞的射程，對正常組織損傷極小且?guī)缀鯚o副作用，安全性更高。
這也意味著AlphaMedix在腫瘤治療中具有潛在的高效性和選擇性，這可能使其在某些情況下比β粒子療法更具優(yōu)勢。但以上僅為理論而言，具體療效還是要看AlphaMedix后續(xù)實際的臨床數(shù)據(jù)。
另一方面，AlphaMedix要挑戰(zhàn)Lutathera的市場地位，面臨的不僅是療效和安全性等各種數(shù)據(jù)的考驗，還有諾華這位核藥老大哥目前不可撼動的地位。除了Lutathera之外，諾華在核藥領域還有Pluvicto這款重磅核藥。今年7月中旬，諾華發(fā)布2024H1財報，備受矚目的核藥Pluvicto上半年實現(xiàn)了45%的增長，銷售額達6.55億美元，Lutathera的銷售額也達到了3.44億美元。兩款核藥總收入近10億美元。
諾華在核藥領域的深耕和廣泛的產(chǎn)品布局，為其在市場上提供了強大的競爭優(yōu)勢，也讓諾華成為當之無愧的“核藥一哥”。賽諾菲需要在臨床效果、市場推廣、產(chǎn)品差異化等方面展現(xiàn)出更多的優(yōu)勢。
核藥的“新手”，罕見病的“老手”
盡管賽諾菲在核藥領域是“新手”，但是此次合作管線的背后，針對的則是賽諾菲“稱霸”的罕見病市場。
AlphaMedix適用于患有不可切除的轉(zhuǎn)移性生長抑素受體 (SSTR) 陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET) 。內(nèi)分泌腫瘤是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性罕見癌癥。這些癌癥主要發(fā)生在胃腸道和胰腺，但也可能發(fā)生在其他組織中，包括胸腺、肺和其他不常見的部位，如卵巢、心臟和前列腺。大多數(shù) NET 強烈表達生長抑素受體。在美國，預計每年約有 12,000 名患者被診斷出患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在轉(zhuǎn)移階段的平均 5 年生存率為 60%。盡管NET的全球發(fā)病率逐年上升，但它仍被認為是一種罕見癌癥，估計全球每10萬人中約有35人罹患此病。
在罕見病方面，賽諾菲可謂是一個“老手”。自2011年以201億美元收購孤兒藥巨頭Genzyme后，賽諾菲在罕見病藥物市場領域的地位不斷上升，保持著絕對的霸主地位。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計，賽諾菲近五年在罕見疾病領域的受讓交易項目達20項，涉及交易總金額累計超過了125億美元。
但是，目前賽諾菲的霸主地位正受到挑戰(zhàn)，其中之一則是產(chǎn)品專利到期，面臨仿制藥沖擊。例如，治療多發(fā)性硬化的Aubagio曾是賽諾菲的王牌產(chǎn)品，銷量曾僅次于Dupixent、流感疫苗和Lantus。但自2023年專利到期后，Aubagio 2023年銷量同比下降52.6%。
為了加強在罕見病市場的地位，賽諾菲頻頻出手，引入全新的候選管線，以期找到更具差異化優(yōu)勢的產(chǎn)品。
今年1月，賽諾菲宣布與nhibrx簽訂最終協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，賽諾菲子公司賓夕法尼亞州的Aventis將收購與INBRX-101相關的所有資產(chǎn)和負債。INBRX-101是一種罕見病療法，用于治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）引起的肺氣腫患者。
今年5月，賽諾菲與Fulcrum就在研新藥Losmapimod的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益達成合作許可協(xié)議。Losmapimod適應癥為面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）。FSHD是一種遺傳性罕見病，主要影響面、肩、上臂，表現(xiàn)為肌無力和肌肉萎縮，是第二常見的肌肉萎縮疾病。
加上本次合作，這已經(jīng)是賽諾菲今年第三次出手罕見病領域。
目前，賽諾菲在罕見病領域共布局了11條在研管線，其中6個候選產(chǎn)品處于3期臨床。在2023年，賽諾菲營收約為470.97億美元，同比增長5.3%。從銷售構(gòu)成來看，罕見病領域產(chǎn)品成為其主要銷售收入來源之一，其中Nexviazyme/Nexviadzyme、Enjaymo、Xenpozyme3款罕見病產(chǎn)品表現(xiàn)亮眼，它們都保持著超3位數(shù)的增長。
但是，從銷量增長來看，盡管Enjaymo和Xenpozyme表現(xiàn)不俗，但是它們各自的銷量仍未突破1億美金，難以在短時間內(nèi)彌補Aubagio因銷量下降導致的缺口。此外，在470.97億美元的營收中，達必妥銷量達到約115.8億美元，約占賽諾菲2023年收入的1/4。過分依賴和重押單一產(chǎn)品或?qū)⒔o賽諾菲帶來發(fā)展風險。于是，賽諾菲正在進行重組優(yōu)化，以籌集資金，加速布局罕見病和自免等領域，以期在其中尋找到下一個具有差異化優(yōu)勢的重磅產(chǎn)品。