界面新聞記者 | 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
11月12日，四環(huán)醫(yī)藥公告，將旗下創(chuàng)新藥平臺軒竹生物拆分至港交所主板上市。
同時，海南四環(huán)與陽光人壽簽訂股權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，海南四環(huán)同意以約3.08億元進一步收購軒竹生物約3.6177%股權(quán)。此前，海南四環(huán)與陽光人壽簽訂股權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，以約2.88億元收購軒竹生物約3.3717%股權(quán)。
2021年，陽光人壽以2.5億元認(rèn)購軒竹生物1630.1萬股，占比3.6177%。此次交易完成后，陽光人壽完全退出軒竹生物投資，獲利約5800萬元，年化收益率達約7.16%。
軒竹生物此前曾嘗試在科創(chuàng)板上市，但2023年3月IPO申請被暫緩，最終于5月24日終止了在科創(chuàng)板的上市計劃。
如今，偏重醫(yī)美業(yè)務(wù)的四環(huán)醫(yī)藥似乎不想養(yǎng)軒竹生物了。
軒竹生物是四環(huán)醫(yī)藥孵化的創(chuàng)新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺公司，其研發(fā)管線涵蓋腫瘤、消化和NASH三大適應(yīng)癥領(lǐng)域，涉及小分子化藥、融合蛋白、雙抗ADC等多種藥物類型。
據(jù)此前招股書，2019年、2020年、2021年及2022年前三季度，軒竹生物扣非凈利潤為-3.55億元、-2.25億元、-5.12億元及-3.66億元。同期的研發(fā)投入分別為4.16億元、2.31億萬元、3.7億元和4.12億元。
而同期，2019年至2021年，四環(huán)醫(yī)藥的營收為28.87億元、24.64億元、32.91億元；歸母凈利潤為-27.53億元、4.73億元、4.17億元。
此次轉(zhuǎn)戰(zhàn)港交所，意味著軒竹生物選擇了另一條拓展資本市場的路徑。
四環(huán)醫(yī)藥在公告中表示，此次分拆上市使其能夠直接進入債務(wù)及股權(quán)資本市場。這將為軒竹生物帶來更多財務(wù)靈活性，提升籌集外部資金的能力，從而支持其創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)的快速擴展及產(chǎn)業(yè)化進程。
與此同時，四環(huán)醫(yī)藥還表示，公司將得以將更多資金與資源投入在高增長的醫(yī)美領(lǐng)域及其他新興業(yè)務(wù)上，以進一步優(yōu)化業(yè)務(wù)布局和增長潛力。
據(jù)此前招股書，軒竹生物有3個核心在研產(chǎn)品，分別為KBP-3571安納拉唑鈉、XZP-3287吡羅西尼、XZP-3621。不過，目前看來，軒竹生物的創(chuàng)新藥管線價值并不出彩。不然，此前上交所也不會對軒竹生物暫緩審議決定觀察。
安納拉唑鈉進退兩難
KBP-3571安納拉唑鈉屬于二代質(zhì)子泵抑制藥（PPI類藥物，一種抑制胃酸分泌藥），已于2023年6月25日上市，適應(yīng)癥是用于治療成人十二指腸潰瘍（DU）。
第一代質(zhì)子泵抑制劑不能持續(xù)性的抑制胃酸，需要在多次給藥后才能發(fā)揮最大抑酸作用，且易出現(xiàn)夜間“酸突破”。第二代質(zhì)子泵抑制藥在結(jié)構(gòu)、療效及代謝方式上都更具優(yōu)勢。
包含安納拉唑鈉在內(nèi)，在國內(nèi)市場中，質(zhì)子泵抑制劑的種類已多達七種，涵蓋了兩代產(chǎn)品。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑為第一代質(zhì)子泵抑制劑。艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑、安納拉唑鈉為第二代質(zhì)子泵抑制劑。
安納拉唑鈉作為二代質(zhì)子泵抑制劑，雖然相比一代產(chǎn)品具有代際優(yōu)勢，但在第二代質(zhì)子泵抑制劑的競爭中未表現(xiàn)出明顯的差異化優(yōu)勢。
例如，招股書的數(shù)據(jù)顯示，安納拉唑鈉20mg治療組和雷貝拉唑鈉10mg治療組十二指腸潰瘍愈合率分別為90.9%和93.7%。軒竹生物認(rèn)為，試驗表明安納拉唑鈉20mg的療效僅僅是非劣效于雷貝拉唑鈉10mg。
但軒竹生物還是認(rèn)為其研發(fā)的安納拉唑鈉在安全性上具有優(yōu)勢。軒竹生物表示，相較其他PPI藥品，安納拉唑鈉受酶代謝影響小、安全性優(yōu)異。
不過，國內(nèi)質(zhì)子泵抑制藥市場競爭已趨于激烈。安納拉唑鈉能否靠安全性殺出重圍沒有確定性。
國內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑市場規(guī)模龐大，但集中度高。
據(jù)灼識咨詢預(yù)計，我國消化性潰瘍患者人數(shù)在2030年將達到7322萬人，同期質(zhì)子泵抑制劑的市場規(guī)?？蛇_到365.10億元。
以2021年銷售額為例，雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和奧美拉唑三者合計達91億元，占國內(nèi)市場的比例高達7成以上。
此外，奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑三款一代藥物以及艾司奧美拉唑一款二代藥物的口服劑型和/或注射劑型于2020年至 2022年期間相繼進入集采。
其中，二代質(zhì)子泵抑制劑也沒有逃過被集采大額砍價的命運。以同為二代的艾司奧美拉唑為例，2021年2月，艾司奧美拉唑納入集采的公示價格為1.27元（20mg），降價幅度約為85%；2021年銷售額較上年下降約14%。
即安納拉唑鈉陷入進退兩難的局面，進入集采將面臨大幅降價，而不進入集采則可能難以打開市場空間。
吡羅西尼片劑同樣競品環(huán)繞
除了質(zhì)子泵抑制劑，CDK4/6抑制劑XZP-3287吡羅西尼片劑是軒竹生物的另一款核心產(chǎn)品。
軒竹生物吡羅西尼片劑共有三個適應(yīng)癥處于臨床，其中適應(yīng)癥1為聯(lián)合氟維司群用于治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，適應(yīng)癥2為聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）類藥物一線治療 HR+/HER2-晚期乳腺癌，適應(yīng)癥3為單藥治療既往多線內(nèi)分泌治療和化療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
適應(yīng)癥1和2均已進入III期臨床試驗，適應(yīng)癥3正在開展單藥I/II期臨床試驗。
CDK4/6抑制劑已是HR+/HER2-晚期乳腺癌一線和二線治療的主流藥物。CDK4/6抑制劑已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線和二線治療的主流藥物，因此，吡羅西尼片劑在該領(lǐng)域也面臨激烈的市場競爭。
截至目前，國家藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)了4款CDK4/6抑制劑創(chuàng)新藥，分別為輝瑞的哌柏西利、禮來的阿貝西利、恒瑞的達爾西利以及諾華的瑞波西利。
根據(jù)灼識咨詢數(shù)據(jù)，預(yù)計2030年中國CDK4/6抑制劑在 HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療使用的市場規(guī)模約為62.8億，二線市場規(guī)?？蛇_31.8億。
從聯(lián)用角度對比來看，針對CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI類藥物一線治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，吡羅西尼的客觀緩解率與其他已上市產(chǎn)品相似。針對CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群二線治療，吡羅西尼的客觀緩解率為46.3%，與阿貝西利類似，高于其他競品。
換言之，這一療效表現(xiàn)不足以確保吡羅西尼在已上市競品的激烈競爭中脫穎而出。
除此之外，截至2023年7月，中國有15款針對HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑創(chuàng)新藥管線，其中7款處于臨床III期階段及NDA階段。
吡羅西尼片劑的最大潛力在于其單藥治療適應(yīng)癥能否成功上市。
目前在國內(nèi)外已獲批上市的CDK4/6抑制劑中，僅禮來的阿貝西利在美國食品藥品監(jiān)督管理局獲批單藥適應(yīng)癥，所依據(jù)的臨床試驗為MONARCH 1，是一個單臂、開放、多中心的II期臨床試驗。
軒竹生物在回復(fù)上交所詢問時表示，已完成的吡羅西尼I/II期研究的單藥研究部分，通過取得的初步臨床試驗數(shù)據(jù)，已可以觀察到與阿貝西利的MONARCH 1研究的數(shù)據(jù)相比，吡羅西尼在客觀緩解率（ORR）和反應(yīng)持續(xù)時間（DoR）等有效性指標(biāo)均具有優(yōu)勢，表明吡羅西尼單藥具有較強的抗腫瘤活性。
然而，CDK4/6抑制劑的單藥適應(yīng)癥在國內(nèi)尚無先例，該適應(yīng)癥在NDA階段是否會被要求補充額外數(shù)據(jù)、是否能成功上市仍然充滿不確定性。這一適應(yīng)癥的成功或失敗，將對吡羅西尼片劑的商業(yè)化前景產(chǎn)生重大影響。
XZP-3621未上市即面臨集采壓力？
XZP-3621是一款二代ALK酪氨酸激酶抑制劑口服片劑，可用于治療ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌。
截至目前，XZP-3621治療 ALK 陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者有效性和安全性的三期臨床正在進行中。
截至目前，國內(nèi)共有6款不同的一、二、三代ALK抑制劑上市，自2018年起均陸續(xù)被納入國家醫(yī)保目錄。
輝瑞制藥的克唑替尼為一代ALK抑制劑；羅氏制藥的阿來替尼、諾華制藥的色瑞替尼、貝達藥業(yè)的恩沙替尼、武田藥品的布格替尼和齊魯制藥的伊魯阿克都是二代ALK抑制劑；輝瑞制藥的洛拉替尼是唯一的三代ALK抑制劑
在以往的臨床應(yīng)用中，非小細(xì)胞肺癌患者的用藥順序應(yīng)該按照從低到高的代際進行用藥，即先一代、再二代、最后三代。不過，自2018年二代藥物上市以來，治療方案出現(xiàn)了二代藥物向一線使用轉(zhuǎn)變的趨勢。
這意味著XZP-3621若想在激烈的競爭中脫穎而出，需在療效和安全性上超越現(xiàn)有的二代ALK抑制劑，如阿來替尼、色瑞替尼和恩沙替尼等，才能爭取臨床和市場的青睞。
最需注意的是，即便XZP-3621能在未來幾年內(nèi)成功上市，或直接面臨仿制藥的沖擊，并臨集采帶來的降價壓力。
根據(jù)目前的專利保護情況，一代ALK抑制劑克唑替尼的專利保護期將于2025年8月到期，二代ALK抑制劑色瑞替尼的專利保護期則預(yù)計到2027年11月。
仿制藥上市日期至少需晚于化合物專利保護期。截至2023年7月，已有克唑替尼和色瑞替尼的仿制藥進入ANDA審評或獲得上市批準(zhǔn)，這意味著2028年之后的ALK抑制劑市場上，XZP-3621很可能直接面對一代、二代ALK抑制劑仿制藥的直接沖擊。
仿制藥的出現(xiàn)也預(yù)示著集采逼近。根據(jù)國家醫(yī)保局信息，自第七批起，國采的觸發(fā)條件是為 4 家過評企業(yè)（包含原研藥和通過一致性評價的仿制藥企業(yè)）。
考EGFR抑制劑吉非替尼的集采案例，其專利到期后兩年便觸發(fā)了集采。例如，首個進入集采藥物的吉非替尼于2016年4月的化合物專利到期，并在之后較短時間內(nèi)滿足了新一輪集采的觸發(fā)要求，正式集采于2018年12月開始實施，相隔兩年。
據(jù)此推測，若克唑替尼的仿制藥在專利到期后有至少三家產(chǎn)品上市，集采可能會在專利到期兩年后實施。也就是說，一代ALK抑制劑克唑替尼可能在2027年進入集采，而二代ALK抑制劑進入集采的時間則可能在2029年或稍晚。