界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
12月16日，跨國藥企（MNC）禮來和國內(nèi)創(chuàng)新藥公司信達生物的合作再有進展。
雙方宣布，信達生物獲得禮來非共價可逆BTK抑制劑匹妥布替尼（商品名：捷帕力）在中國大陸的商業(yè)化權益。按合作協(xié)議，信達生物將負責該產(chǎn)品的進口、銷售、推廣和分銷工作；禮來將負責其研發(fā)和上市后醫(yī)學事務相關工作。
實際上，本次授權是雙方在2022年3月合作的延續(xù)和最終落地。當時，禮來授予信達生物其雷莫西尤單抗、塞普替尼兩個產(chǎn)品在國內(nèi)獲批后的獨家商業(yè)化權益，一同授予的還有匹妥布替尼未來在國內(nèi)商業(yè)化權益的優(yōu)先談判權。
在前兩個產(chǎn)品達到相應注冊條件后，信達生物將支付4500萬美元首付款。不過本次，雙方未進一步披露信達獲得匹妥布替尼國內(nèi)商業(yè)化權益的交易金額。
具體到產(chǎn)品上，匹妥布替尼是全球第六、國內(nèi)第五款BTK抑制劑，也是首款第三代產(chǎn)品。其分別于2023年1月在美、2024年10月在國內(nèi)獲批，單藥用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療（含BTK抑制劑）的復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者。
此前，該品種上已先后獲批了第一代產(chǎn)品伊布替尼（強生/艾伯維），第二代產(chǎn)品阿可替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟神州）、奧布替尼（諾誠健華）。
這其中不乏里程碑式的大單品。如FIC（同類首創(chuàng)）產(chǎn)品伊布替尼在2021年創(chuàng)下近百億美元的年銷售額峰值。澤布替尼2019年成功出海美國，2023年全球銷售額約13億美元，成為首款國產(chǎn)“十億美元分子”。
而縱觀前述產(chǎn)品，它們的首發(fā)適應證均為MCL，再開拓到更核心的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）市場，并由后線推至前線治療。
匹妥布替尼的開發(fā)思路也是同樣。2023年12月，該藥還在美再次獲得加速批準，用于治療CLL/SLL成人患者。這些患者既往接受過至少二線包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑在內(nèi)的治療。
不過，匹妥布替尼的差異化設計在于與BTK的結合方式上，從而解決了前代產(chǎn)品的耐藥問題。
具體來說，前兩代BTK抑制劑均與BTK活性位點C481殘基共價不可逆結合。長期用藥后，半胱氨酸（C）有突變成絲氨酸（S）的風險，導致結合能力下降，產(chǎn)生耐藥性。
這類耐藥患者無法通過貫序使用同類共價BTK抑制劑獲益，且預后較差。匹妥布替尼與BTK的結合則不依賴C481，而是形成氫鍵與BTK蛋白非共價可逆結合，由此可以用于這類耐藥患者的后續(xù)治療。
因而在全球范圍內(nèi)，當伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼三者在前線治療上激戰(zhàn)時，匹妥布替尼當下的價值主要定位在后線治療上。2023年上市首年、2024年上半年，匹妥布替尼銷售額分別為7500萬美元、1.42億美元。
另據(jù)禮來2024年三季報資料，公司已開展4項針對CLL/SLL、1項針對MCL的臨床3期試驗，包括以單藥和聯(lián)用方式探索匹妥布替尼在前線治療中的潛力。這或也是本次合作中，禮來仍要負責該藥研發(fā)工作的原因。
另從合作雙方看，禮來和信達可以說是牽手十年的老朋友。早在2015年3月，雙方就達成合作，在國內(nèi)共同開發(fā)PD-1信迪利單抗在內(nèi)的腫瘤藥物。
至今，信達和禮來合作五次。除前述兩次外，還包括2015年10月，雙方新增三款雙抗在全球的開發(fā)合作；2019年8月，信達引進禮來的GCG/GLP-1藥物瑪仕度肽在國內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化權益；2020年8月，禮來獲得信迪利單抗的海外權益，計劃在美申報。
而這五次合作也各有成敗。
其中，信迪利單抗、雷莫西尤單抗、塞普替尼、匹妥布替尼等產(chǎn)品先后在國內(nèi)獲批上市，前者還成為信達在腫瘤領域的基石產(chǎn)品?，斒硕入模p重適應證）也預計于在2025年獲批，信達將借該產(chǎn)品在代謝領域打開局面，并沖擊2027年200億元營收的目標。
但另一方面，圍繞PD-1的三款合作雙抗到2022年在信達生物管線中全部消失。信迪利單抗也于2022年初被美國食藥監(jiān)局（FDA）拒絕。此后，該產(chǎn)品在國內(nèi)的商業(yè)化工作也開始由信達生物自己來做。
從信達生物的角度看，頻頻與禮來牽手、合作開發(fā)產(chǎn)品、幫忙賣貨，一方面可以獲得現(xiàn)金流、豐富自身管線。以血液瘤為例，信達生物此前已布局了信迪利單抗（禮來，括號內(nèi)為共同開發(fā)方，下同）、利妥昔單抗（禮來）、奧雷巴替尼（亞盛醫(yī)藥）、伊基奧侖賽注射液（馴鹿生物）等產(chǎn)品。
另一方面，這也可見MNC認可其開發(fā)和商業(yè)化能力。實際上，隨著國內(nèi)biotech發(fā)展，頭部公司從產(chǎn)品研發(fā)階段走到商業(yè)化階段，部分自建商業(yè)化團隊的公司已經(jīng)能靠商業(yè)化能力本身變現(xiàn)。除代理禮來的數(shù)款產(chǎn)品外，信達還代理了奧賽康的三代肺癌藥利厄替尼。
與之類似的還有艾力斯引進加科思的戈來雷塞、JAB-3312，代理銷售基石藥業(yè)的普拉替尼。另據(jù)時代周報，百濟神州中國商業(yè)化團隊在外部的定位也是做腫瘤領域的平臺型公司，為初創(chuàng)藥企、中小型外企甚至是頭部跨國藥企提供服務。