文｜財健道 尹莉娜 張羽岐
編輯｜尹莉娜
今日凌晨4時，備受矚目的國產(chǎn)PD-1信迪利單抗在美上市審評問題討論會結(jié)束，美國藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會（FDA-ODAC）的投票以14:1的壓倒性反對結(jié)果告終。
6小時后，處于“風(fēng)暴中心”的信達生物火速回應(yīng)，力求在公告中保留體面：“FDA沒有任何對于信迪利單抗安全性和有效性問題的質(zhì)疑……FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力?！?/p>
基于過去美國創(chuàng)新藥審評的歷史情況，業(yè)內(nèi)普遍已經(jīng)將信迪利單抗此次闖關(guān)FDA的結(jié)局與“失敗”畫上等號。也就是說，ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會）或?qū)⒂绊慒DA的審批決定，信達PD-1仍需進行多地區(qū)臨床試驗以證明其使用性。
資本市場“聞風(fēng)而跌”，信達生物（01801.HK）11日收跌7.47%，其他PD-1出海企業(yè)股價同步跟跌3%以上。而受出海問題煩擾已久的信達生物，自去年11月底至今，股價已從每股73.5元降至30.55元，跌幅達58.4%，市值蒸發(fā)超600億。
01 爭議：對照組、試驗終點及人群的選擇
正如信達生物所言，F(xiàn)DA對于信迪利單抗的安全性、有效性的確沒有質(zhì)疑，此次討論會也打消了關(guān)于臨床數(shù)據(jù)完整性的顧慮。但美國專家關(guān)于其臨床試驗的其他質(zhì)疑，仍不可忽略，并且值得其他本土出海者警惕。
具體包括，單一國家的臨床實驗不適用美國及其他國家的臨床多樣性；與頭對頭SOC（新藥聯(lián)合標準治療）相比，PFS（無進展生存期）終點未必可靠等。
這些爭議產(chǎn)生的原因在于，中、美兩國對于新藥申報上市的臨床試驗、審批要求存在差異，而信迪利單抗臨床試驗在開展設(shè)計之初，僅針對中國審批，如今以該實驗結(jié)果赴美出海，必然受到FDA關(guān)于是否符合對方審批要求和法規(guī)的考察。
信達生物的身后，在FDA排隊上市的國產(chǎn)PD-1還有3款，君實生物的特瑞普利單抗、康方生物的派安普利單抗和百濟神州替雷利珠單抗，均已提交BLA申請。
而放眼到PD-1以外的整個創(chuàng)新藥市場，中國還有超過25款正在申報BLA的藥物，其中不乏未開展國際多中心臨床研究者，都將面臨與信達同樣的嚴格考核。
除了對受試者人群和試驗終點的選擇，美國專家對于信迪利單抗試驗的對照組也表現(xiàn)出極大不滿，這涉及到倫理審查問題。
有提問者對信達生物在美國的合作伙伴禮來（Eli Lilly）發(fā)出質(zhì)疑：“禮來對剝奪患者延長總體生存期的治療的化療組感到滿意嗎？禮來進行了多少次試驗，剝奪了患者獲得已知生存優(yōu)勢的治療方法？”
一位在場專家也表示：“我對這個問題感到非常不舒服，因為已知療法可以改善一年以上的平均生存率，而患者卻沒有得到它。我希望委員會成員就這部分進行一些討論。我知道PD-1可能當時還沒有在中國市場上銷售，但是由于未來還會有很多在中國或其他地區(qū)的試驗采用非標準療法作對照組，我們認為有必要進行討論?！?/p>
簡言之，對于已有更好療法上市的適應(yīng)癥，如果選擇了化療或安慰劑等作為對照，是不被美專家所接受的。
雖然信達對此做出了有依據(jù)的回應(yīng)——在當年K藥治療的單個患者成本高達數(shù)十萬，并且能夠在國內(nèi)開展的醫(yī)院數(shù)量甚少……如果需要使用FDA指導(dǎo)研究的標準統(tǒng)計假設(shè)（OS+頭對頭），這樣的試驗將面臨重大的可行性挑戰(zhàn)，它需要招募2,000多名患者，需要7年時間才能完成。
但這樣的理由也無法再支撐今后的藥企做同樣選擇，因為中國NMPA去年7月關(guān)于抗腫瘤藥物的臨床試驗指導(dǎo)文件中也更新了這一原則，即這類情況應(yīng)當開展“頭對頭試驗”，Me-too甚至me-worse藥物的泡沫將被逐一戳破。
02 本土創(chuàng)新藥出海“寶貴的一課”
對于信達生物而言，PD-1出海受阻無疑是一大打擊。但對于國內(nèi)新藥研發(fā)而言，卻是“寶貴的一課”。
另一本土PD-1藥企的內(nèi)部人士告訴《財健道》，其并不認為美國FDA或ODAC在針對中國藥企，本土藥企應(yīng)當厘清在美上市的具體標準，但其根本目的，是為了在今后將目光轉(zhuǎn)向自身產(chǎn)品研發(fā)、試驗設(shè)計等過程，以求完善和進步。
換句話說，F(xiàn)DA針對的，是任何鉆臨床試驗替代終點的空子、“以次充好”走捷徑的行為。倘若泡沫泛濫，醫(yī)療領(lǐng)域絕難承受一場“次貸危機”式的災(zāi)難。
對FDA來說，對于其本國藥企上市多年的PD-1審批，也沒有放松專業(yè)性底線。在2021年，F(xiàn)DA對羅氏阿替利珠單抗的兩個適應(yīng)癥，默沙東帕博利珠單抗的三個適應(yīng)癥，以及百時美施貴寶納武利尤單抗的一個適應(yīng)癥，展開了復(fù)核審查大會，最后對其中2個適應(yīng)癥進行撤銷。
除此之外，去年3月，百時美施貴寶、阿斯利康、默沙東和羅氏四家公司與FDA達成協(xié)議、宣布撤銷了另外四個新適應(yīng)癥的加速審批，撤銷原因是確證性試驗不符合上市后要求（PMR）。
所以，盡管工商業(yè)界對FDA的監(jiān)管有不同看法，但對其專業(yè)能力卻一致認同。許多FDA審查員是碩士或博士學(xué)位，擁有“醫(yī)生、律師、分析師、科學(xué)家”等多重身份，或在大學(xué)或科研機構(gòu)兼任教授。
去年6月18日，F(xiàn)DA發(fā)布首份患者體驗數(shù)據(jù)在監(jiān)管決策中使用的評價報告。作為2016年《21世紀醫(yī)藥法案》的一部分，第3004節(jié)要求FDA需要在2021年、2026年和2031年分別發(fā)布患者數(shù)據(jù)評價報告。
報告指出，患者體驗數(shù)據(jù)應(yīng)該成為患者報告結(jié)局（PRO）和臨床結(jié)局評價（COA）的核心作用。這代表著，根據(jù)替代終點加速審批上市的腫瘤治療藥物們，將被要求進行上市后的確證性實驗，并隨時面臨撤市風(fēng)險。
2021年12月8日，F(xiàn)DA發(fā)布了《使用真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量因素》指南草案。當然，都是為了在藥品上市后能繼續(xù)觀察、研究，且最重要也最關(guān)鍵地——進行監(jiān)管。
對創(chuàng)新藥研發(fā)來說，九死一生是常態(tài)。要在這樣的常態(tài)中活下來，并且學(xué)著適應(yīng)與國際標準接軌，是未來本土創(chuàng)新藥企業(yè)最艱難的考驗。
制圖｜李紫雅
（作者系《財經(jīng)》研究員，嚴瑞對本文亦有貢獻）
參考文獻【1】信達ODAC會議紀要. 海通醫(yī)藥. 2022.2.11
【2】數(shù)據(jù)失真、PD-1扎堆，F(xiàn)DA反內(nèi)卷，中國創(chuàng)新藥企怎么辦?. 財健道.2022.01.05