文|氨基財(cái)經(jīng)
靠著fast follow策略、監(jiān)管改革,越來越多藥企、資本投身創(chuàng)新藥事業(yè),中國(guó)的創(chuàng)新藥行業(yè)終于有了一些上得了臺(tái)面的產(chǎn)業(yè)積累,國(guó)產(chǎn)PD-1、ADC紛紛登場(chǎng)。
回想世紀(jì)初,伊馬替尼上市,國(guó)內(nèi)仿制藥時(shí)隔6年多方才立項(xiàng)研發(fā);到2014年底,O藥剛在美國(guó)獲批,國(guó)內(nèi)多家PD-1的臨床研究已經(jīng)熱火朝天;時(shí)至今日,國(guó)內(nèi)外新藥研究的時(shí)間差更是進(jìn)一步收窄。
這是fast follow的勝利。只是今日,國(guó)內(nèi)藥企fast follow的跟進(jìn)時(shí)間點(diǎn),已從上市藥物悄然前移至III期、II期,甚至臨床前階段,競(jìng)爭(zhēng)者的數(shù)量也從過去的幾家擴(kuò)增到十幾家,甚至幾十家。
如果用一個(gè)詞來形容,那必然是內(nèi)卷。
本土創(chuàng)新藥企的fast follow正在遭遇“內(nèi)卷化”,PD-1單抗的今天,極有可能就是其他靶點(diǎn)fast follow的明天,如果以市場(chǎng)潛力判斷,可能日子還不如PD-1。
我們已經(jīng)歷創(chuàng)新藥繁榮的第一波,千帆競(jìng)發(fā),但不是所有的Biotech都如愿成為Biopharma。也許,以信達(dá)生物為代表的Biotech是最后一批靠fast follow策略成功突圍的公司。
產(chǎn)業(yè)周期正進(jìn)入下一階段,嚴(yán)重的同質(zhì)化過?,F(xiàn)象迎來淘汰賽。一個(gè)時(shí)代正在緩緩落幕。
踩中時(shí)代紅利的快速跟隨
Fast follow指的是快速追蹤新藥的模式。在不侵犯專利的情況下,對(duì)first in class藥物進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造或修飾,尋找作用機(jī)制相同或相似的新藥研發(fā)模式。
雖然如今fast follow模式遭受質(zhì)疑,但不能否定的是,若沒有這一模式,國(guó)內(nèi)藥企是很難在短短十年時(shí)間內(nèi)躍遷為Bigpharma。
典型如以仿制藥起家恒瑞醫(yī)藥,通過fast follow模式快速切入創(chuàng)新藥賽道,成為Bigpharma。
不過,以恒瑞為代表的創(chuàng)新藥企們能夠依靠fast follow模式起家,不僅是因?yàn)樽陨淼呐?,更是因?yàn)楸藭r(shí)我國(guó)創(chuàng)新藥正處于從無到有的轉(zhuǎn)型期,時(shí)代紅利疊加自身努力共同造就了恒瑞們的崛起。
正所謂,時(shí)勢(shì)造英雄。
彼時(shí),大家都在醉心于仿制藥研發(fā),僅憑仿制藥,藥企也能賺得盆滿缽滿。至于創(chuàng)新藥,在1949-2008年近60年時(shí)間中,僅5個(gè)I類新藥上市。這也與當(dāng)時(shí)的大環(huán)境密切相關(guān)。
2005年原食藥監(jiān)總局局長(zhǎng)鄭筱萸下臺(tái)后,整個(gè)藥監(jiān)部門被邊緣化,藥品審批人手不足。與此同時(shí),大量仿制藥提交上市申請(qǐng),藥品審批大量積壓,一個(gè)創(chuàng)新藥可能要等五六年才能審評(píng)。
國(guó)外創(chuàng)新藥要想進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)更加困難。彼時(shí)國(guó)內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)并不互認(rèn),新藥進(jìn)入國(guó)內(nèi)需要重新進(jìn)行臨床試驗(yàn),加上進(jìn)口藥物臨床上市審批時(shí)間長(zhǎng),導(dǎo)致進(jìn)口藥物海內(nèi)外上市時(shí)間間隔極長(zhǎng)。
2012年,我國(guó)患者用上進(jìn)口的新藥的時(shí)間要比美國(guó)晚7、8年。以藥王修美樂為例,2002年修美樂在美國(guó)上市,直到2010年才在國(guó)內(nèi)獲批上市。
對(duì)患者來說,中外藥物上市時(shí)間差無疑使患者痛失使用最新的治療藥物的機(jī)會(huì)。但對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來說,這一時(shí)間差則成了發(fā)展的機(jī)會(huì)。
國(guó)內(nèi)藥企可以通過fast follow模式,對(duì)海外創(chuàng)新藥進(jìn)行快速跟隨研究。Fast follow相比于first in class,最大的優(yōu)勢(shì)在于它站在巨人的肩膀上。因?yàn)槭恰耙罉赢嫼J”,因此fast Follow藥物的成藥性大大提高,失敗的風(fēng)險(xiǎn)降低,研究開發(fā)的時(shí)間周期也縮短,同時(shí)對(duì)人才和資金要求相對(duì)降低了。
再加上2015年開始,中國(guó)制藥工業(yè)界進(jìn)入大變革時(shí)代。隨著國(guó)內(nèi)藥審提速,整體自主新藥報(bào)批周期被壓縮到五年左右。而對(duì)于早期安全性數(shù)據(jù)豐富或海外已獲批上市的特殊品種,從臨床到上市申請(qǐng)的周期可以被進(jìn)一步壓縮至3-4年。
政策、人口、成本紅利……Fast follow成了藥企最容易實(shí)現(xiàn)快速價(jià)值變現(xiàn)的途徑,也促進(jìn)了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展,國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新研究的時(shí)間差不斷收窄。在某些領(lǐng)域,國(guó)內(nèi)藥企和海外藥企可達(dá)到只有2年時(shí)間差,甚至可以同期競(jìng)爭(zhēng)。
以PD-1為例。2014年7月,O藥上市成為世界上第一款PD-1;君實(shí)生物、百濟(jì)神州以及恒瑞醫(yī)藥則在2013年先后遞交PD-1專利申請(qǐng)。
2018年6月,O藥獲批國(guó)內(nèi)上市,7月K藥也獲批上市。同年12月,君實(shí)生物的特瑞普利單抗獲批為首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1藥物;次年5月,恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也獲批上市。
醫(yī)藥研發(fā)從分子篩選到臨床試驗(yàn),上市需經(jīng)歷漫長(zhǎng)的階段,最起碼10年以上。如果從基礎(chǔ)研究到最終上市,全球第一個(gè)PD-1用了12年時(shí)間,而國(guó)內(nèi)第一個(gè)PD-1從臨床獲批(2015年)到上市只用了4年時(shí)間。
在PD-1上的fast follow,為恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等跟隨者帶來了可觀的收入。僅2020年一年,四款國(guó)產(chǎn)PD-1的銷售額已超過90億元。
這就是fast follow的優(yōu)勢(shì)。
當(dāng)Fast Follow遇上內(nèi)卷
實(shí)際上,國(guó)產(chǎn)PD-1并不是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥先驅(qū),埃克替尼才是。2011年,當(dāng)國(guó)內(nèi)藥企都沉迷于仿制藥時(shí),??颂婺岜阋呀?jīng)獲批上市。
早早上市的??颂婺?,不僅為貝達(dá)藥業(yè)帶來了無數(shù)榮耀,也帶來了“無盡”財(cái)富。上市10年,??颂婺崂塾?jì)銷售額已超過100億。憑借??颂婺幔愡_(dá)藥業(yè)更是成功登陸資本市場(chǎng),市值一度超過600億。
某種程度上,埃克替尼的勝利,是fast follow策略、me too產(chǎn)品的勝利,PD-1則為fast follow添了一把火,但也將其帶入內(nèi)卷深淵。
2015年藥監(jiān)局做出了一系列大刀闊斧的改革,加上2018年港交所的18A新政出臺(tái),允許未盈利生物制藥公司上市。這讓曾經(jīng)被棄之一隅的創(chuàng)新藥熱度逐漸上升,資本紛紛開始涌入這個(gè)充滿著奶和蜜的地方。
2018-2021年,國(guó)內(nèi)一級(jí)市場(chǎng)生物制藥領(lǐng)域融資額近2000億元,隨之而來的是如雨后春筍一般生長(zhǎng)出來的創(chuàng)新藥企。
但與此同時(shí),新的靶點(diǎn)和新的藥物并沒有迎來同樣的飛速增長(zhǎng)。
根據(jù)《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告(2020年)》顯示,臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的前幾個(gè)靶點(diǎn)依然是PD-1、 VEGFR等耳熟能詳?shù)陌悬c(diǎn),其中PD-1更是有75個(gè)藥物在申請(qǐng)登記臨床試驗(yàn)。
靶點(diǎn)扎推導(dǎo)致的后果便是真正的創(chuàng)新藥稀缺、創(chuàng)新藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)激烈、臨床資源浪費(fèi)。
Fast follow策略本身并沒有問題,但時(shí)移勢(shì)易。如今的fast follow正在遭受三方圍剿,已不再安全。
第一重圍剿,來自海外創(chuàng)新藥物的正面沖擊。
2017年,中國(guó)正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH),國(guó)內(nèi)外的藥物臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)等得以趨向一致,將可以按相同的技術(shù)要求向多個(gè)國(guó)家或地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)申報(bào)。
對(duì)于國(guó)內(nèi)患者來說,這意味著他們將有望比原來更快使用國(guó)際新藥,但對(duì)于藥企來說,則意味著fast follow的窗口期正在逐漸縮短。
具體來看,在2013年時(shí)獲批上市/進(jìn)口的生物藥審評(píng)時(shí)間在1600天左右,而如今則僅需300天。
除了審評(píng)時(shí)長(zhǎng)縮短外,國(guó)內(nèi)與海外藥物獲批時(shí)間差也在縮短。比如羅沙司他膠囊在中國(guó)實(shí)現(xiàn)了全球首發(fā)上市;默沙東九價(jià)HPV疫苗更是在受理8天后就有條件獲批上市。
隨著國(guó)內(nèi)外藥物審批時(shí)間窗口的縮小,fast follow模式下的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥,難以繼續(xù)搶占國(guó)內(nèi)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
第二重圍剿,來自自身跟隨節(jié)點(diǎn)前移的風(fēng)險(xiǎn)。
隨著國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新藥獲批時(shí)間差縮短,不少國(guó)內(nèi)fast follow的藥物,跟進(jìn)的時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)從國(guó)外上市藥物悄然前移至first in class藥物尚處于臨床Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期甚至臨床前研究階段。
跟隨節(jié)點(diǎn)的前移,也意味著藥物研發(fā)所面臨的風(fēng)險(xiǎn)增大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù),藥物從臨床一期到上市成功率19.3%,而從臨床三期到上市成功率則有51.3%。
國(guó)內(nèi)藥企也已經(jīng)開始嘗到fast follow所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
就拿PD-L1/TGF-β這一藥物來說,在ASCO 2018年會(huì)上,默克的M7824展現(xiàn)出優(yōu)秀的臨床一期數(shù)據(jù)后,國(guó)內(nèi)諸多創(chuàng)新藥企立即跟隨布局。
但在隨后的幾年中M7824臨床遭遇四連敗,PD-L1/TGF-β變得生死未卜。隨著first in class藥物失敗,國(guó)內(nèi)選擇跟隨的眾多玩家也處在進(jìn)退兩難的位置,繼續(xù)研發(fā)失敗概率大,放棄研發(fā)前期投入打了水漂。
第三重圍剿,則是來自license in(授權(quán)引進(jìn))的降維打擊。
2013年再鼎生物成立,開啟了一條license in的新路線。具體來說,就是通過資本支持獲得藥物授權(quán),直接引入創(chuàng)新產(chǎn)品管線,從而大大縮短創(chuàng)新藥研發(fā)周期。
和fast follow相比,license in 打的也是時(shí)間差,只不過這種模式更快,幾乎可以和國(guó)外藥物研發(fā)進(jìn)度保持同步,快速跟隨變成了慢速跟隨。
典型如同RC48。RC48是榮昌生物通過跟隨策略布局的第二代ADC,在2021年獲批上市。但尷尬的是,國(guó)外ADC已經(jīng)迭代到了第三代。國(guó)內(nèi)第二代ADC剛剛?cè)雸?chǎng),云頂新耀便已經(jīng)通過license in將第三代ADC藥物Trodelvy引入,不出意外的話2022年這款產(chǎn)品將會(huì)獲批上市。
三重圍剿之下,通過fast follow模式躍升為Biopharma的通道幾乎關(guān)閉,fast follow模式也在爭(zhēng)議聲中走向黃昏。
Fast Follow時(shí)代正在落幕
時(shí)來運(yùn)轉(zhuǎn)皆同力,運(yùn)去英雄不自由。
藥企扎堆fast Follow,意味著同質(zhì)化產(chǎn)品對(duì)存量市場(chǎng)的激烈搶奪。
利潤(rùn)壓縮后,藥企是否具備強(qiáng)有力的銷售渠道,成本是否足夠低能夠支撐企業(yè)繼續(xù)創(chuàng)新與拓展,是所有想靠fast follow逆襲的藥企需要思考的。
尤其是2019年來醫(yī)保局啟動(dòng)的4+7藥品集采,倒逼醫(yī)藥行業(yè)意識(shí)到創(chuàng)新是趨勢(shì),突破性的創(chuàng)新藥才是有價(jià)值的創(chuàng)新。
時(shí)代呼嘯而過,經(jīng)歷創(chuàng)新藥繁榮躍進(jìn)后,不是所有的Biotech都如愿成為Biopharma。某種程度上,以信達(dá)生物為代表的Biotech可能是最后一批靠fast follow策略成功突圍的公司。
眼下,藥物研發(fā)靶點(diǎn)扎堆,真正的創(chuàng)新藥稀缺,fast follow黃金時(shí)代隨之落幕。那么國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥又要走向何方?
復(fù)盤美國(guó)Biotech發(fā)展歷程,我們或許能找到答案。
就以吉利德為例,從1987年成立至今吉利德成立至今只有三十年時(shí)間,卻成功邁入全球制藥top10行列。
實(shí)際上,在成立的前五年時(shí)間,吉利德都沒有收入,前八年時(shí)間一直都沒有盈利。
直到2011年11月,吉利德通過收購Pharmasset公司,獲得了治療3個(gè)慢性丙肝藥物,其中Sovaldi和Harvoni創(chuàng)造了丙肝治愈率升至90%以上的神話,在2014年這兩款藥物為吉利德帶來了179.75億美元銷售額,也將吉利德推向了Bigpharma的行列。
從吉利德的案例中,我們可以發(fā)現(xiàn),爆款產(chǎn)品對(duì)于一家Biotech來說,至關(guān)重要。
當(dāng)然這也不僅限于吉利德一家,復(fù)盤絕大多數(shù)藥企的成功,背后都有一款爆款產(chǎn)品作為支柱,這保證其有足夠的現(xiàn)金流建立自己的銷售隊(duì)伍并支撐后續(xù)研發(fā)管線。而這些產(chǎn)品,幾乎都是First in class或Best in class產(chǎn)品。
回到國(guó)內(nèi)也是如此,恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物能有今日,也離不開fast follow大單品PD-1的助力。而如今的大環(huán)境,已無力使fast follow將更多Biotech送上Biopharma或Big pharma的位置。
對(duì)于一個(gè)靶點(diǎn)而言,Big pharma和Biotech同時(shí)跟隨,Biotech完全不占優(yōu)勢(shì)。即便在進(jìn)度上稍微領(lǐng)先,但在后期的藥物商業(yè)化之路上,由于沒有Big pharma那樣廣泛的資源,Biotech也難以放量。
換句話說,小藥企繼續(xù)做fast follow很難出頭。對(duì)于它們而言,想要翻身農(nóng)奴把歌唱就只有瞄準(zhǔn)first in class藥物或者Best in class,做出真正的臨床有效性,才能有機(jī)會(huì)崛起。
往前看,創(chuàng)新藥的狂歡派對(duì)還將繼續(xù),只不過將不再屬于fast follow者。